張香俠 葛義俊 孫似玉 厲雪艷 張萍 陳貴海,

(1 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院，合肥，238000； 2 安徽醫(yī)科大學(xué)睡眠醫(yī)學(xué)研究所，合肥，230032)

日間過(guò)度思睡(Excessive Daytime Sleepiness，EDS)是睡眠障礙常見(jiàn)癥狀，表現(xiàn)為白天不能保持應(yīng)有的清醒和警覺(jué)，出現(xiàn)難以抑制的困倦甚至突然入睡，多在久坐、無(wú)聊或單調(diào)的環(huán)境中發(fā)生[1]。導(dǎo)致EDS的常見(jiàn)疾病有阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive Sleep Apnea，OSA)、發(fā)作性睡病、特發(fā)性睡眠增多、睡眠不足、睡眠時(shí)相延遲、抑郁發(fā)作(思眠型)等[2]。EDS不僅會(huì)降低學(xué)習(xí)和工作效率，還會(huì)導(dǎo)致注意力不集中、記憶力減退和情感障礙，嚴(yán)重影響工作和生活[3]。因此，早期有效地評(píng)估EDS并作出病因?qū)W診斷尤為重要。

目前用于客觀評(píng)估EDS的主要方法有夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)、日間多次睡眠潛伏期試驗(yàn)(Multiple Sleep Latency Test，MSLT)和覺(jué)醒維持試驗(yàn)。其中MSLT是客觀評(píng)估思睡程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4-5]。雖然MSLT的程序在1970年描述，但至1986年才制定其操作指南[6]。由于國(guó)內(nèi)暫無(wú)MSLT操作指南，故容易因操作不規(guī)范而導(dǎo)致誤診和漏診。如何有效地評(píng)估EDS并做出合理的病因?qū)W診斷與鑒別是臨床上面臨的重要問(wèn)題。本研究分析我院EDS患者的臨床資料、多導(dǎo)睡眠圖(Polysomnogram，PSG)和MSLT結(jié)果，探討規(guī)范性睡眠檢測(cè)在EDS病因?qū)W診斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2019年6月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院睡眠障礙科收治的EDS患者115例作為研究對(duì)象。受試者行整夜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)及次日的MSLT檢查。所有受試者符合國(guó)際睡眠障礙分類(lèi)第三版中關(guān)于EDS的定義[7]，幾乎每天發(fā)作，病程≥3個(gè)月[8]，且Epworth嗜睡量表總分≥11分[3,9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：PSG記錄時(shí)間<6 h，夜間導(dǎo)聯(lián)脫落，腦電信號(hào)質(zhì)量差，服用可能影響睡眠藥物，患有影響睡眠的內(nèi)科疾病、神經(jīng)精神疾病，懷孕或哺乳期，無(wú)法堅(jiān)持完成監(jiān)測(cè)等。本研究通過(guò)安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)：201805-kyxm-01)，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

115例EDS患者中男64例，女51例；年齡4～80歲，平均年齡23.5歲；有6例患者因PSG記錄睡眠時(shí)間不足6 h或?qū)?lián)脫落，予以剔除。通過(guò)臨床癥狀、PSG及MSLT結(jié)果和各疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，將109名受試者分為發(fā)作性睡病組34例(31.2%)，其中1型患者10例、思眠抑郁組39例(35.8%)、OSA組25例(22.9%)和特發(fā)性睡眠增多組11例(10.1%)。

1.2 監(jiān)測(cè)設(shè)備及數(shù)據(jù)收集方法 使用康迪Grael v2型(澳大利亞)睡眠監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行整夜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)和MSLT。檢查項(xiàng)目包括腦電、眼電、下頜肌電、口鼻氣流、鼾聲、血氧、胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)、心電、體位、脛前肌電等[4]。

監(jiān)測(cè)前2周，患者禁用咖啡因、乙醇及可能影響睡眠的藥物如鎮(zhèn)靜催眠藥、抗組胺藥、興奮劑、抗抑郁藥物等[10]。監(jiān)測(cè)前1周記錄睡眠日志[5-6,10]。監(jiān)測(cè)當(dāng)天中午避免午睡，監(jiān)測(cè)前卸妝、洗頭、洗澡。監(jiān)測(cè)前30 min禁止吸煙，15 min停止劇烈活動(dòng)，5 min穿上舒適睡衣睡褲[6,10]，去衛(wèi)生間，去除手表、手機(jī)等電子產(chǎn)品。

多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)：19:30打開(kāi)空調(diào)，保持監(jiān)測(cè)室內(nèi)適宜的溫度和濕度。20:00開(kāi)始用75%乙醇清除安裝電極部位的皮膚表面油脂、磨砂膏去除角質(zhì)，電極片填入2/3導(dǎo)電膏。根據(jù)國(guó)際10～20系統(tǒng)準(zhǔn)確測(cè)量及定位，正確安裝各電極(F3、F4、C3、C4、O1、O2、E1、E2、M1、M2、REF、GND)。將電極連接線分別固定在兩邊耳廓，并用膠布將鼻導(dǎo)管固定于面部，胸腹帶松緊適度。監(jiān)測(cè)和記錄電極阻抗，獲得穩(wěn)定的圖形后定標(biāo)，然后關(guān)燈，開(kāi)始記錄，囑患者安靜休息。次日早晨6:00再次監(jiān)測(cè)和記錄電極阻抗并定標(biāo)，然后停止記錄，監(jiān)測(cè)結(jié)束[11]。分析指標(biāo)包括總睡眠時(shí)間(TST)、睡眠效率(SE)、睡眠潛伏期(SL)、快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠潛伏期(REMRL)、非快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠各期(N1、N2、N3)時(shí)間及占總睡眠時(shí)間的百分比(N1%、N2%、N3%)、快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠(REM)時(shí)間及占總睡眠時(shí)間的百分比(REM%)、覺(jué)醒次數(shù)和覺(jué)醒時(shí)間(Wake Time After Sleep Onset，WASO)。

MSLT：在次日多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)束后3 h進(jìn)行，并保持環(huán)境安靜、避光、溫度可控。自上午9:00至下午5:00，每間隔2 h 1次，每次持續(xù)約30 min，共進(jìn)行5次[5,10]。第1次監(jiān)測(cè)前1 h進(jìn)食早餐，第2次監(jiān)測(cè)結(jié)束后進(jìn)食中餐，飲食清淡[10]。每次監(jiān)測(cè)前準(zhǔn)備同多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，并在監(jiān)測(cè)前5 min給出一系列指令，完成生物校準(zhǔn)[6,10]。熄燈表示監(jiān)測(cè)開(kāi)始，觀察20 min，患者若未入睡，結(jié)束監(jiān)測(cè)；若入睡，持續(xù)記錄15 min后結(jié)束監(jiān)測(cè)，1次測(cè)試觀察時(shí)間最短15 min，最長(zhǎng)35 min[5-6]。在測(cè)試間歇期，患者必須離開(kāi)床，保持清醒，不能飲用含乙醇和咖啡因飲料，避免強(qiáng)光照射。整個(gè)過(guò)程由患者家屬和監(jiān)測(cè)人員監(jiān)督[5-6,10]。分析指標(biāo)包括平均睡眠潛伏期(Mean Sleep Latency，MSL)、平均快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠潛伏期(Mean REM Sleep Latency，MRL)和睡眠始發(fā)快速眼動(dòng)睡眠(Sleep Onset REM Period，SOREMP)次數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 4組中發(fā)作性睡病組和OSA組以男性多發(fā)，思眠抑郁組和特發(fā)性睡眠增多組以女性多發(fā)。思眠抑郁組發(fā)病年齡最小，其次是發(fā)作性睡病組和特發(fā)性睡眠增多組，OSA組發(fā)病年齡最大(Z=13.835，P=0.003)。兩兩比較顯示OSA組的年齡顯著大于發(fā)作性睡病組和思眠抑郁組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 4組一般資料及多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果

2.2 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果

2.2.1 睡眠結(jié)構(gòu) 與健康成人的睡眠結(jié)構(gòu)比較[12]，4組患者均有不同程度的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，主要表現(xiàn)為N1期比例增加、N3期和REM期比例減少。其中OSA組的N1期比例增加更明顯，N3期和REM期比例減少更嚴(yán)重。單獨(dú)考察疾病時(shí)，4組間可能具有鑒別價(jià)值指標(biāo)是SL、RL、N3和REM%。兩兩比較顯示發(fā)作性睡病組的RL顯著短于思眠抑郁組(P<0.05)。雖然4組的REM%均低于常模，但OSA組顯著低于思眠抑郁組(P<0.05)。OSA組的N3期時(shí)間也顯著低于思眠抑郁組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2.2 OSA參數(shù) 4組間AHI比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中OSA組的AHI最高，達(dá)中重度OSA標(biāo)準(zhǔn)[13]。其余3組均達(dá)不到OSA診斷標(biāo)準(zhǔn)(均數(shù)均<5次/h)。見(jiàn)表1。

2.3 MSLT結(jié)果 4組間平均睡眠潛伏期(MSL)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。兩兩比較發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病組的MSL顯著低于OSA組、思眠抑郁和特發(fā)性睡眠增多組(P<0.05)。4組間的平均快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠潛伏期(MRL)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。4組間SOREMP發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中發(fā)作性睡病組34例(100%)、思眠抑郁組20例(51.3%)、OSA組19例(76%)，但特發(fā)性睡眠增多組僅2例(18.2%)。SOREMP次數(shù)4組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。其中發(fā)作性睡病組的SOREMP次數(shù)顯著多于其他3組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 4組MSLT情況比較

3 討論

日間過(guò)度思睡(EDS)是睡眠疾病的常見(jiàn)癥狀，已成為一種嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。EDS的特征是清醒期不能保持清醒，其嚴(yán)重程度取決于日間功能受損的頻率和程度[2,4]?；颊呖赡芙?jīng)歷早晨模糊的覺(jué)醒。在此期間，患者雖然覺(jué)醒但行為可能不適當(dāng)，存在時(shí)間和空間定向力障礙、精神活動(dòng)遲緩、疲乏懶言等[14]。EDS伴隨著許多不良風(fēng)險(xiǎn)狀況[15]。研究顯示EDS患者并發(fā)腦血管疾病[15]、心臟疾病[16]、糖尿病[17]等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和病死率增加。目前對(duì)于EDS的病因診斷有時(shí)比較困難，亟需一種特異性和敏感性都較高的診斷方法。但在新的診斷方法出現(xiàn)前，睡眠監(jiān)測(cè)技術(shù)仍是EDS的主要診斷和鑒別診斷的方法。

關(guān)于本研究的樣本構(gòu)成，發(fā)作性睡病以青少年為主，特發(fā)性睡眠增多多見(jiàn)于青壯年，而OSA中老年常見(jiàn)。這些符合已知規(guī)律[18-20]。思眠抑郁以青少年為主，與以往研究顯示抑郁發(fā)作以中老年多見(jiàn)的結(jié)果不同[21]?？赡艿脑蚴羌韧芯康难芯繉?duì)象多為失眠型抑郁發(fā)作，而本研究的患者均為思眠型抑郁發(fā)作。

本研究顯示整夜PSG方面，與常模人群比較所有EDS患者都呈現(xiàn)N1期增加、N3和REM期睡眠減少的特點(diǎn)。其中特發(fā)性睡眠增多組患者與前期研究結(jié)果存在不一致[20]，可能的原因是入組患者均為無(wú)長(zhǎng)睡眠時(shí)間特發(fā)性睡眠增多、睡眠片段化[22]，未來(lái)需要開(kāi)展大樣本、更全面的研究。其他3組與以往報(bào)告一致[18,23-24]。EDS患者的這種PSG特征在OSA患者尤為明顯。OSA患者的夜間覺(jué)醒時(shí)間也最長(zhǎng)(平均116.5 min)，而發(fā)作性睡病患者睡眠后覺(jué)醒時(shí)間最短(中位數(shù)47.5 min)，但其覺(jué)醒次數(shù)最多(中位數(shù)19次)。導(dǎo)致OSA患者夜間覺(jué)醒時(shí)間最長(zhǎng)的原因可能主要是夜間反復(fù)的呼吸暫停事件使微覺(jué)醒增多和平均血氧飽和度降低[23]，但睡眠覺(jué)醒時(shí)間隨年齡增長(zhǎng)而明顯增加的因素也可能參與其中[12]。發(fā)作性睡病患者覺(jué)醒次數(shù)最多可能的原因是其不能維持長(zhǎng)時(shí)間睡眠而使睡眠高度片段化[25-26]。發(fā)作性睡病患者最容易進(jìn)入睡眠，其睡眠潛伏期明顯縮短，而其他3組未見(jiàn)明顯縮短。這可以為鑒別診斷提供依據(jù)。發(fā)作性睡病患者的REM潛伏期明顯縮短，思眠抑郁和特發(fā)性睡眠增多患者較常模[27]REM潛伏期延長(zhǎng)，而OSA患者較常模明顯延長(zhǎng)。本研究中12例發(fā)作性睡病患者PSG可見(jiàn)關(guān)燈后15 min內(nèi)出現(xiàn)REM睡眠，而其他3組均未見(jiàn)。值得注意的是，思眠抑郁患者的REM潛伏期延長(zhǎng)與既往失眠抑郁患者研究結(jié)果(REM睡眠前移)不一致[28-29]，可能與單胺能/膽堿能活動(dòng)紊亂不同有關(guān)。

在MSLT方面，與健康對(duì)照組比較[10]，發(fā)作性睡病患者平均睡眠潛伏期明顯縮短，特發(fā)性睡眠增多患者縮短，而思眠抑郁和OSA患者均未見(jiàn)縮短。本研究OSA患者平均睡眠潛伏期未見(jiàn)縮短的原因可能是我們未對(duì)OSA患者的嚴(yán)重程度進(jìn)行區(qū)分(重度OSA患者平均睡眠潛伏期縮短)[30]。4組中都有SOREMP發(fā)生，但發(fā)作性睡病組中可見(jiàn)于所有患者，且發(fā)生次數(shù)最多。其他3組僅部分患者可見(jiàn)，且發(fā)生次數(shù)小于2次。所以，SOREMP的出現(xiàn)雖然不是發(fā)作性睡病所特有，但出現(xiàn)頻率可資鑒別。1型發(fā)作性睡病有典型的猝倒發(fā)作和特異的下丘腦分泌素降低，臨床診斷較明確，不易被誤診。但2型發(fā)作性睡病因無(wú)猝倒發(fā)作，下丘腦分泌素僅輕度下降或正常，還可能有抑郁、焦慮等癥狀，與其他伴有EDS的疾病不易鑒別。本研究顯示發(fā)作性睡病與思眠抑郁在PSG和MSLT結(jié)果存在較大的相似性，故借助于整夜PSG和MSLT檢測(cè)有時(shí)還是難以鑒別兩者。主要原因可能是本組39例發(fā)作性睡病患者中2型患者占多數(shù)。

我們根據(jù)本研究的PSG和MSLT結(jié)果，結(jié)合臨床資料提出了一個(gè)EDS患者病因?qū)W鑒別診斷表(見(jiàn)表3)。首先，從發(fā)病年齡上看，發(fā)作性睡病和思眠抑郁多見(jiàn)于青少年，特發(fā)性睡眠增多多見(jiàn)于青壯年，而OSA多見(jiàn)于中老年。其次，從PSG上看，發(fā)作性睡病的SL和REM潛伏期均縮短，而思眠抑郁、OSA和特發(fā)性睡眠增多的SL未見(jiàn)縮短，REM潛伏期均延長(zhǎng)。OSA組的AHI明顯升高(對(duì)OSA診斷具有特異性。AHI≥5次/h即可診斷OSA[13])，而發(fā)作性睡病、思眠抑郁和特發(fā)性睡眠增多未見(jiàn)升高，可能與分組前即排除了各自的OSA共病有關(guān)。SE和睡眠后覺(jué)醒時(shí)間在OSA組變化尤為明顯，也可為鑒別診斷提供線索。最后，從MSLT方面分析，發(fā)作性睡病的平均睡眠潛伏期明顯縮短，且出現(xiàn)兩次或以上的SOREMP(包括前夜PSG檢查15 min內(nèi)出現(xiàn)REM睡眠替代的1次SOREMP[18])。特發(fā)性睡眠增多雖然平均睡眠潛伏期縮短，但SOREMP次數(shù)<2次。而思眠抑郁和OSA的平均睡眠潛伏期未見(jiàn)縮短，且SOREMP次數(shù)<2次。綜上所述，發(fā)作性睡病和OSA在睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果上診斷較明確，而思眠抑郁和特發(fā)性睡眠增多無(wú)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。后兩者的診斷需要綜合考慮，且排除其他EDS病因。對(duì)于復(fù)雜病例需要多次復(fù)查睡眠監(jiān)測(cè)。高度懷疑特發(fā)性睡眠增多診斷，可行24 h多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)協(xié)助診斷。

表3 EDS 4種常見(jiàn)疾病的病因鑒別要點(diǎn)

綜上所述，睡眠監(jiān)測(cè)技術(shù)對(duì)EDS的檢查及其病因?qū)W的診斷和鑒別具有重要的臨床價(jià)值，可較準(zhǔn)確反映EDS的原發(fā)疾病。尤其針對(duì)思眠抑郁和特發(fā)性睡眠增多的診斷雖然有時(shí)較困難，但仍是一種有效的檢查方法。