方麗納,張 博,平麗英,張 薇,周屹峰,柳志強(qiáng)

(1.杭州中美華東制藥有限公司,浙江 杭州 310011;2.浙江工業(yè)大學(xué) 生物工程學(xué)院,浙江 杭州 310014)

迄今為止,終末期器官功能衰竭基本采用器官移植的方式,移植后預(yù)防急性排斥反應(yīng)的主要策略是使用他克莫司、環(huán)孢素和霉酚酸等免疫抑制劑[1]。由于我國(guó)人口眾多,患者數(shù)量龐大,器官移植供需缺口巨大,供需比例達(dá)到1∶30。器官移植過(guò)程中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)就是在手術(shù)前后使用免疫抑制劑,抑制人體對(duì)外來(lái)器官的排斥反應(yīng),大部分器官移植患者需要終生使用免疫抑制劑藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì),2017年國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院免疫抑制劑銷售額達(dá)到30.6億元(糖皮質(zhì)激素除外),5年復(fù)合增長(zhǎng)率10.21%,市場(chǎng)前景相當(dāng)可觀。免疫抑制劑分為4類:第1類為糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤以及抗淋巴球蛋白等;第2類有環(huán)孢素和他克莫司;第3類以霉酚酸酯(MMF)和雷帕霉素為代表;第4類為最新的免疫抑制劑,如FTY720、抗IL-2受體單克隆抗體和誘導(dǎo)性免疫抑制劑等。新型免疫抑制劑藥物與常規(guī)免疫抑制治療相比,能持續(xù)降低短期(1年)急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率。

酶酚酸酯是免疫移植家族中第三代的重要產(chǎn)品。霉酚酸酯成藥為嗎替麥考酚酯,由羅氏(Roche)開發(fā),于1995年首次FDA批準(zhǔn),之后于1996年獲EMA批準(zhǔn),1999年獲日本PMDA,由羅氏在美國(guó)和歐洲上市銷售,由中外制藥在日本上市銷售,商品名為CellCept?。最初作為抗生素應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域,直到20世紀(jì)80年代,Allsion和Nelson在尋找高選擇性、低毒性免疫抑制劑時(shí)發(fā)現(xiàn)了其免疫抑制作用,開始用于預(yù)防腎移植急性排異反應(yīng),并在后期臨床應(yīng)用中取得較好效果。2017年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明:其在國(guó)內(nèi)同機(jī)制藥物中占比為29.9%,僅次于他克莫司[2-3]。目前,霉酚酸酯中國(guó)專利最早預(yù)估失效期在2013年4月2日,國(guó)內(nèi)NMPA批準(zhǔn)的原料藥和制劑廠家大于40家,2019年的全球銷售達(dá)到6.7億美元,美國(guó)市場(chǎng)占據(jù)銷售額最大,中國(guó)市場(chǎng)占據(jù)第二,市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈。以霉酚酸酯為基礎(chǔ)的免疫抑制療法具有毒性低、急性和慢性排斥反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn),有利于提高患者生存率,它的臨床適應(yīng)癥格局比較廣泛,用于自身免疫性疾病、并發(fā)癥引起的腎炎、皮膚和結(jié)締組織病等多種疾病的治療。因此,筆者綜述霉酚酸酯的藥代動(dòng)力學(xué)和近年來(lái)的臨床應(yīng)用情況,為霉酚酸酯的深入開發(fā)與合理利用提供依據(jù)。

1 霉酚酸酯的藥代動(dòng)力學(xué)研究

霉酚酸酯口服后,經(jīng)胃腸道吸收,在上消化道被水解為活性代謝物霉酚酸MPA,霉酚酸可選擇性抑制T和B淋巴細(xì)胞的合成進(jìn)而抑制增殖,霉酚酸酯抗排異免疫效果與霉酚酸血藥濃度密切相關(guān)。霉酚酸酯服藥1～2 h左右達(dá)到霉酚酸血藥峰值,生物利用度在80.7%～94%,6～12 h出現(xiàn)第2個(gè)血藥峰值。游離的MPA才有藥理活性,MPA主要通過(guò)UTG在肝臟和腎臟代謝為葡萄糖醛酸化物(MPAG)而失去活性。大部分MPAG和MPA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合白蛋白,從而影響MPA的免疫效應(yīng)和不良反應(yīng)[4]。霉酚酸酯結(jié)構(gòu)式為

霉酚酸酯在不同的個(gè)體可能表現(xiàn)出不同的藥代動(dòng)力,相同劑量給藥情況下血藥濃度可能相差10倍[5-7]。種族、性別、年齡、肝腎功能、合用藥物及基因多態(tài)性是影響其藥代動(dòng)力的主要因素[8]。

1.1 種 族

研究顯示:黑種人與白種人相比,黑種人對(duì)霉酚酸具有較快的清除率。為了獲得與白種人相同的治療效果,通常需要增加35%～40%的用藥劑量。中國(guó)漢族患者服用霉酚酸酯后的藥時(shí)曲線與白種人群的曲線特點(diǎn)基本相符,但漢族患者僅有42.9%的藥時(shí)曲線呈現(xiàn)雙峰現(xiàn)象,這與文獻(xiàn)報(bào)道的近乎100%的雙峰曲線存在明顯差異[9-11]。

1.2 性別與年齡

在中國(guó)腎移植患者中,霉酚酸酯體內(nèi)代謝存在性別差異,服用同等劑量的霉酚酸酯后,女性體內(nèi)霉酚酸代謝比男性慢,血藥濃度比男性高[12]。另外,女性體內(nèi)藥物代謝與年齡相關(guān),可能是女性體內(nèi)雌激素水平不同所導(dǎo)致,因此,臨床上針對(duì)女性患者的用藥劑量需考慮到雌激素水平對(duì)血藥濃度的影響[13-14]。年齡也是影響霉酚酸酯藥代動(dòng)力學(xué)的因素之一,兒童、成人及老人存在較大的差異,兒童按成人常規(guī)劑量折算后給藥,移植早期約60%患兒表現(xiàn)出較低的生物利用度[15]。老年移植患者的藥代動(dòng)力學(xué)特性與成人也表現(xiàn)出較大差異,相同劑量給藥后,老年組藥物生物利用度明顯低于成人組。另外,有20.8%的老年患者服藥后2～4 h會(huì)出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象[16]。

1.3 肝腎功能

肝功能損傷會(huì)降低霉酚酸的血藥濃度,增加酚化葡萄糖苷酸的清除率。肝移植患者服藥前后霉酚酸血藥濃度變化和T淋巴細(xì)胞增殖率的變化呈顯著負(fù)相關(guān),服藥后隨霉酚酸血藥濃度上升,T淋巴細(xì)胞增殖率顯著下降,一般低于30%[17]。

腎功能損傷會(huì)降低酚化葡萄糖苷酸的清除率,引起酚化葡萄糖苷酸濃度上升[18-19]。

1.4 合用藥物

與其他免疫抑制劑的合用會(huì)對(duì)霉酚酸酯的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。霉酚酸酯與環(huán)孢素或糖皮質(zhì)激素合用可降低它的血藥濃度;而與他克莫司合用則會(huì)升高霉酚酸的血藥濃度[20]。

1.5 基因多態(tài)性

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)的活性及UGT對(duì)應(yīng)基因多態(tài)性在體內(nèi)MMF的代謝中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,其基因多態(tài)性導(dǎo)致MPA在不同個(gè)體內(nèi)的藥物暴露量和代謝存在差異,導(dǎo)致出現(xiàn)不同的免疫抑制療效及不良反應(yīng)。相關(guān)的UGT對(duì)應(yīng)基因主要包括UGT1A8,UGT1A9,UGT1A10,UGT1A7及UGT2B7等。宋國(guó)賀等[21]通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn)突變型UGT2B7轉(zhuǎn)化MPA的酶活性降低,影響霉酚酸酯的代謝能力,是導(dǎo)致個(gè)體間代謝差異的因素。肖超等[22]在研究過(guò)程中提出UGT1A10基因SNPrs10187694位點(diǎn)突變會(huì)影響MPAG的生成,其多態(tài)性是造成不同個(gè)體霉酚酸酯代謝差異的重要原因之一。

2 霉酚酸酯的臨床應(yīng)用

霉酚酸酯臨床應(yīng)用廣泛。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示,不同階段臨床數(shù)量共800多個(gè)(表1)。不同臨床應(yīng)用研發(fā)階段如表2所示。數(shù)據(jù)顯示:霉酚酸酯在器官移植等領(lǐng)域臨床應(yīng)用已經(jīng)非常成熟,并且以IMPDH,POLR1A,POLR2為靶點(diǎn)在不斷拓展適應(yīng)癥。

表1 臨床數(shù)據(jù)匯總

表2 不同臨床應(yīng)用研發(fā)階段

霉酚酸酯在心、肝和腎等多種實(shí)體器官移植中,能有效預(yù)防急性排斥和難治性排斥反應(yīng),有效延長(zhǎng)移植器官和移植者的存活時(shí)間,降低其他藥物引起的毒性。此外,它還逐漸拓展到自身免疫性疾病、腎病、結(jié)節(jié)病和皮膚病等多方面疾病的臨床治療。

2.1 器官移植

霉酚酸酯的抗排斥作用主要在于能降低移植器官周圍被激活的淋巴細(xì)胞數(shù)量。目前,器官移植主要用在腎臟、心臟和肝肺等方面。MMF很少單獨(dú)使用,常與其他類型免疫劑或激素聯(lián)用,形成“二聯(lián)療法”或“三聯(lián)療法”等。作為第3類免疫抑制劑,因較好的抗排異效果,較低的毒副作用而備受關(guān)注。

2.1.1 腎臟移植

20世紀(jì)90年代后期,霉酚酸酯獲得FDA批準(zhǔn)用于腎移植的治療。許玉珍[23]在腎移植術(shù)后三聯(lián)免疫抑制療法中,用霉酚酸酯替代硫唑嘌呤預(yù)防移植后急性排斥反應(yīng),可減少術(shù)后急性排斥率和藥物的毒副作用。

2.1.2 心臟移植和肝臟移植

霉酚酸酯在腎移植的成功應(yīng)用,引起了研究者的密切關(guān)注。鄒小明等[24]報(bào)道霉酚酸酯聯(lián)合普樂(lè)可復(fù)及強(qiáng)的松預(yù)防心臟移植后排斥反應(yīng)療效顯著,患者術(shù)后13個(gè)月無(wú)明顯排斥反應(yīng),無(wú)感染及無(wú)肝腎功能損害等不良反應(yīng),但其遠(yuǎn)期抗排異效果有待進(jìn)一步觀察證實(shí)。

目前,肝移植術(shù)后多數(shù)選用他克莫司或環(huán)孢素等預(yù)防移植后的急性排斥反應(yīng),但該類藥物具有較強(qiáng)的腎毒性,可導(dǎo)致腎功能損傷。李俊杰等[25]研究霉酚酸酯在兒童肝移植中應(yīng)用的有效性及安全性,研究表明:霉酚酸酯在兒童肝移植中是有效的免疫抑制劑,對(duì)于預(yù)防及治療急性排斥反應(yīng)均有效果,其腎毒性較小,無(wú)明顯不良反應(yīng)。

2.2 自身免疫性疾病

自身免疫性疾病的治療方案中,霉酚酸酯在臨床上主要應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性肝病,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性血管炎及重癥肌無(wú)力等。目前,自身免疫性疾病多采用激素療法或免疫抑制劑[26]。

2.2.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病情復(fù)雜且會(huì)造成多系統(tǒng)損傷,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。該病多發(fā)病于青年女性,臨床主要采用環(huán)磷酰胺和免疫兩種方式治療。路洪芹[27]在研究中指出:患者使用霉酚酸酯與環(huán)磷酰胺進(jìn)行治療,采用霉酚酸酯治療的患者治療后的各項(xiàng)指標(biāo)均明顯優(yōu)于采用環(huán)磷酰胺治療的患者。臨床效果明確了霉酚酸酯對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡具有較好的療效及較高的安全性,臨床推廣價(jià)值可期。

2.2.2 自身免疫性肝病

自身免疫性肝炎臨床治療的主要目的是緩解癥狀,改善肝功能及減緩病情發(fā)展等。研究表明:部分不能耐受硫唑嘌呤的患者可采用霉酚酸酯聯(lián)合激素治療與長(zhǎng)期維持,其中霉酚酸酯發(fā)揮主要的藥效作用[28]。

2.2.3 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎致殘率較高且病理不明確,尚無(wú)特異治療藥物和手段。齊鐵莉等[29]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)患者服用霉酚酸酯后,關(guān)節(jié)癥狀得到明顯改善,C反應(yīng)蛋白指標(biāo)顯著降低,總體療效較好;聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療,整體療效得到進(jìn)一步提高,且未有腸胃不良反應(yīng),臨床安全性較好。

2.2.4 血 管 炎

原發(fā)性小血管炎患者多為40歲以下青年人,且女性多于男性。霉酚酸酯激活內(nèi)霉酚酸,抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)、細(xì)胞因子產(chǎn)生作用,從而抑制白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附,達(dá)到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的效果,從而減輕血管損傷。研究表明:對(duì)比間斷環(huán)磷酰胺靜脈沖擊治療,采用霉酚酸酯治療用藥安全,癥狀緩解率更高,復(fù)發(fā)率降低,且腎功能恢復(fù)情況更為理想[30-31]。

2.2.5 重癥肌無(wú)力

重癥肌無(wú)力的發(fā)病機(jī)制尚不明確,其常規(guī)治療方法包括免疫治療、腺體切除和膽堿酯酶抑制劑等。自1998年開始,霉酚酸酯應(yīng)用于重癥肌無(wú)力的常規(guī)免疫治療,其主要作用機(jī)制為保護(hù)神經(jīng)傳導(dǎo)途徑,改善肌無(wú)力癥狀。研究顯示:患者服藥6個(gè)月后,肌無(wú)力癥狀雖然得到明顯改善,但其臨床療效并未達(dá)到共識(shí),有待進(jìn)一步試驗(yàn)證實(shí)[32-33]。

2.3 腎 病

2.3.1 原發(fā)性腎病綜合征

原發(fā)性腎病綜合征是由腎小球疾病引起的多種并發(fā)癥,臨床表現(xiàn)為低血漿白蛋白低于30 g/L,尿蛋白高于3.5 g/d,高脂蛋白血癥及水腫等癥狀。研究表明:將原發(fā)性腎病綜合征患者隨機(jī)分為采用強(qiáng)的松治療的對(duì)照組,采用霉酚酸酯治療的試驗(yàn)組,試驗(yàn)組患者癥狀緩解率高達(dá)95.7%,能更為有效地改善患者的臨床癥狀,整體治療有效率更高,臨床應(yīng)用價(jià)值突出[34]。

2.3.2 難治性腎病綜合佂

難治性腎病綜合佂與腎病綜合征之間對(duì)比,具有易復(fù)發(fā)、激素依賴和激素抵抗等特點(diǎn),治療難度較大。環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A或霉酚酸酯被用于治療類固醇依賴型腎病綜合征,對(duì)比發(fā)現(xiàn)近50%治療耐受性的患者在使用霉酚酸酯治療后有很好的效果,結(jié)合環(huán)孢素可減少尿蛋白腎血流量的效果,兩者聯(lián)合治療難治性腎病綜合佂,可減輕腎損傷、改善及促進(jìn)腎功能快速恢復(fù),對(duì)疾病控制及促進(jìn)患者恢復(fù)有重要意義[35-36]。

2.3.3 糖尿病腎病

糖尿病腎病是代謝紊亂導(dǎo)致的腎臟疾病,是糖尿病最為嚴(yán)重的并發(fā)癥,其發(fā)病率逐年升高,治療難度較其他腎病大?；颊哐撬介L(zhǎng)期升高,腎功能下降,脂代謝紊亂,嚴(yán)重威脅患者的生命安全。苯那普利可以達(dá)到減少尿蛋白的效果,霉酚酸酯發(fā)揮抗炎作用,兩者聯(lián)合治療早期糖尿病腎病療效顯著,對(duì)降低血糖及保護(hù)腎功能具有重要意義,有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值[37]。

2.3.4 狼瘡性腎炎

狼瘡性腎炎發(fā)病機(jī)制與T細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)、局部補(bǔ)體激活和循環(huán)免疫復(fù)合物在腎臟沉積等因素相關(guān)。后期可導(dǎo)致患者出現(xiàn)腎病綜合征樣表現(xiàn),臨床上多采用激素沖擊或免疫干預(yù)療法。研究表明:霉酚酸酯改善患者腎功能運(yùn)轉(zhuǎn),同時(shí)輔助甲基強(qiáng)的松龍的消炎作用,降低不良反應(yīng)發(fā)生率,疾病緩解率達(dá)到90%以上。采用MMP與激素治療狼瘡性腎炎,提高了總緩解率,腎功能恢復(fù)更顯著,安全性更高[38-39]。

2.3.5 小兒過(guò)敏性紫癜腎炎

小兒過(guò)敏紫癜性腎炎占小兒紫癜性腎炎發(fā)病率的60%,嚴(yán)重影響患兒的生長(zhǎng)和發(fā)育。環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是治療小兒紫癜性腎炎的傳統(tǒng)方案,但其副作用強(qiáng),效果也比較差。最新臨床實(shí)踐證實(shí):小劑量糖皮質(zhì)激素中加入霉酚酸酯,雖然降低了不良反應(yīng)率低,用藥安全可靠,但由于霉酚酸酯價(jià)格較高,推廣受到限制[40]。

2.4 其他應(yīng)用

2.4.1 皮 膚 病

國(guó)內(nèi)外研究均證實(shí)霉酚酸酯對(duì)某些難治性皮膚病具有較好的療效,趙慶利等[41-42]研究表明:霉酚酸酯對(duì)常規(guī)治療效果不佳的壞疽性膿皮病及天皰瘡具有較好的近期療效,而霉酚酸酯治療頑固性膿皰型銀屑病、皰疹樣膿皰病、特異性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、扁平苔蘚和硬皮病均有良效。

2.4.2 結(jié) 節(jié) 病

糖皮質(zhì)激素是結(jié)節(jié)病治療的首選治療藥物,但耐受型或者禁忌證的患者需要考慮替代用藥。霉酚酸酯是二線替代治療藥物之一,研究表明服用霉酚酸酯的患者能夠減少皮質(zhì)類固醇的藥物用量[43]。

2.4.3 眼科疾病

如何預(yù)防角膜移植后的排斥反應(yīng),提高成活率是困擾眼科學(xué)者的重要問(wèn)題,針對(duì)這一問(wèn)題,史偉云等[44-45]采用了霉酚酸酯眼內(nèi)釋藥系統(tǒng),該釋藥系統(tǒng)能延長(zhǎng)藥物作用周期,穩(wěn)定藥物濃度,提高藥物利用度,減少給藥次數(shù),減輕不良反應(yīng)。胡瀟豪等[46]在活動(dòng)性甲狀腺相關(guān)性眼病的臨床治療中發(fā)現(xiàn):霉酚酸酯的治療效果優(yōu)于潑尼松,且不良反應(yīng)較少。

2.5 不良反應(yīng)

使用霉酚酸酯的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)癥狀和一些感染性疾病等。胃腸道反應(yīng)是由于霉酚酸酯代謝產(chǎn)物刺激黏膜組織引起,這些不良反應(yīng)發(fā)生率較低,且不良反應(yīng)程度與劑量呈正相關(guān)[21]。血液系統(tǒng)表現(xiàn)為貧血、白細(xì)胞和血小板下降等癥狀,但經(jīng)減量后回升,一般在術(shù)后2～6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn),以貧血和白細(xì)胞減少癥狀比較常見。另外,接受霉酚酸酯治療的患者可發(fā)生皮膚惡性病變,如非黑素瘤性皮膚腫瘤,且易發(fā)生淋巴瘤和淋巴增殖性疾病[22]。同時(shí),霉酚酸酯可引起機(jī)會(huì)性感染,如巨細(xì)胞病毒感染、皰疹病毒感染及念珠菌感染等。近期也有研究指出:現(xiàn)有的臨床證據(jù)雖然不能表明父親服用霉酚酸酯藥物的懷孕中畸形或流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加,但霉酚酸酯具有遺傳毒性,不能完全排除這種風(fēng)險(xiǎn)。

3 結(jié) 論

霉酚酸酯做為新型三代免疫劑的明星產(chǎn)品,廣泛應(yīng)用于臨床治療。在器官移植、腎病和皮膚和結(jié)締組織病等領(lǐng)域,霉酚酸酯可能是當(dāng)前可供選擇的免疫抑制劑中比較好的方案,特別是與他克莫司、低劑量糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酸胺等藥物的聯(lián)用已成為較成熟的方案,確保了治療效果,同時(shí)降低不良反應(yīng)發(fā)生率,但是霉酚酸酯的藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體間差異較大,種族、性別、年齡、肝腎功能、合用藥物及多態(tài)性是影響藥代動(dòng)力的主要因素。在臨床應(yīng)用中需通過(guò)監(jiān)測(cè)過(guò)程血藥濃度,個(gè)體化給藥治療,以提高藥物療效,減少毒副作用,也成為它臨床限制的因素之一。隨著對(duì)免疫抑制劑的深度研究,尋找靶向性強(qiáng)、作用快和副作用小的免疫抑制劑已經(jīng)成為發(fā)展的趨勢(shì),霉酚酸酯也在不停拓展新的應(yīng)用,延展自身的臨床價(jià)值。2019年羅氏一項(xiàng)Ⅱ期臨床結(jié)果顯示,霉酚酸酯與Gazyva聯(lián)用治療狼瘡性腎炎的突破性療法認(rèn)定。除了在皮膚病、腎病及兒童腎病等臨床治療方向,由于其相對(duì)更為安全、有效,可設(shè)計(jì)更多聯(lián)合治療方案以開拓更好的市場(chǎng)應(yīng)用前景,臨床應(yīng)用也開始拓展獸藥方向,開發(fā)預(yù)防或治療口蹄疫病毒感染藥物的應(yīng)用,市場(chǎng)前景可觀。