姚亞敏 胡薏慧 常昕楠 劉力

摘 要 目的：了解真實世界中注射用血栓通（凍干）的臨床用藥特征，為規(guī)范其臨床應(yīng)用提供參考。方法：基于醫(yī)院信息系統(tǒng)，選取醫(yī)院2015年8月—2016年2月使用注射用血栓通（凍干）治療的501例住院患者，對他們的一般資料及其診斷、臨床用藥、合并用藥和藥物不良反應(yīng)情況進行統(tǒng)計分析，并利用Apriori算法進行合并用藥關(guān)聯(lián)分析。結(jié)果：501例患者中有男性289例（57.68%）、女性212例（42.32%），平均年齡為70.82歲，其中≥60歲的患者有398例（79.44%）。對所有患者，注射用血栓通（凍干）均以經(jīng)靜脈滴注方式給藥，單次劑量以450 mg為主（359例，71.66%），連續(xù)給藥時間多為1 ～ 14 d（473例，94.41%），平均為8.5 d。最常與注射用血栓通（凍干）合并使用的藥品依次為阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣片和硫酸氫氯吡格雷片。結(jié)論：注射用血栓通（凍干）的臨床用途和用法用量基本符合其藥品說明書要求，但仍存在超說明書用藥問題；合并用藥情況較為合理，但也存在藥物相互作用問題，臨床上應(yīng)予重視。

關(guān)鍵詞 注射用血栓通（凍干） 真實世界研究 用藥特征

中圖分類號：R286 文獻標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）03-0010-05

*基金項目：國家臨床重點?？疲ㄖ嗅t(yī)專業(yè)）臨床藥學(xué)建設(shè)項目（項目編號：財社〔2013〕239號）

Study on clinical characteristics of intravenous Xueshuantong（lyophilized） based on real-world*

YAO Yamin**， HU Yihui， CHANG Xinnan， LIU Li***

（Department of Clinical Pharmacy， Shuguang Hospital affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200120， China）

ABSTRACT Objective： To study the characteristics of clinical application of intravenous Xueshuantong （lyophilized） in real-world， and to provide reference for standardizing its clinical medication. Methods： Based on the hospital information system， 501 cases of inpatients who received intravenous Xueshuantong （lyophilized） from Aug. 2015 to Feb. 2016 were selected and their general information， diagnostic information， clinical drug use， drug combination information and adverse drug reaction were analyzed by statistical software and the association analysis of combined medication was performed by Apriori algorithm. Results： Two hundred and eighty-nine cases were male （57.68%）， 212 cases were female （42.32%）， the average age was 70.82 years old and most of patients were over 60 years old （398 cases， 79.44%）. All patients were administered by intravenous drip with a single dose 450 mg （359 cases， 71.66%）. Course of treatment was mainly 1-14 days （473 cases， 94.41%） with an average of 8.5 days. The drugs most commonly used in combination with intravenous Xueshuantong （lyophilized） were aspirin entericcoated tablets， atorvastatin calcium tablets and clopidogrel bisulphate tablets. Conclusion： The clinical use， usage and dosage of intravenous Xueshuantong （lyophilized） were basically meet the requirements of its drug instructions， but there is still a problem of off-label medication. The combination of drugs is more reasonable， but there are also drug interaction problems， to which attention should be paid in clinic.

KEY WORDS intravenous Xueshuantong （lyophilized）； real-world study； medication characteristics

注射用血栓通（凍干）（以下簡稱為“注射用血栓通”）的主要成分為三七總皂苷，其具有活血祛瘀、通脈活絡(luò)的功效，適用于瘀血阻絡(luò)、中風(fēng)偏癱、胸痹心痛和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞癥的治療。該藥已連續(xù)多年進入《國家基本藥物目錄》，臨床上作為化瘀通脈劑主要用于治療心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、眼科、內(nèi)分泌系統(tǒng)和骨科等疾病[1]。本研究基于醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System， HIS）中注射用血栓通的真實使用數(shù)據(jù)，探討注射用血栓通在真實世界中的臨床用藥特征，為規(guī)范其臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于HIS，即2015年8月—2016年2月間入住我院并使用注射用血栓通[廣西梧州制藥（集團）股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：150 mg/支]治療的501例患者的電子病歷。

1.2 方法

對501例使用注射用血栓通治療的患者的一般資料（年齡、性別等）、疾病信息（中、西醫(yī)診斷）和醫(yī)囑情況（用法用量、療程和合并用藥情況）進行統(tǒng)計分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

收集患者資料，建立Excel數(shù)據(jù)庫。計數(shù)資料以百分率或構(gòu)成比表示。對于合并用藥數(shù)據(jù)，利用Apriori算法建立模型，再使用Clementine 12.0軟件進行關(guān)聯(lián)分析[2]。

2 結(jié)果

2.1 患者的性別、年齡分布

501例使用注射用血栓通治療的患者中有男性289例（57.68%）、女性212例（42.32%），年齡30 ～ 99歲，平均年齡為70.82歲，中位年齡為73.00歲。以各年齡段計，男性患者均略多于女性患者（表1）?！?0歲的老年患者有398例，占比（79.44%）較大。

2.2 患者的病證分布

2.2.1 西醫(yī)診斷

臨床上，注射用血栓通可用于短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓、腦梗死、腦出血后恢復(fù)期、冠心病、心絞痛、心肌缺血、急性室壁心肌梗死、缺血性心肌病和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞癥的治療[1， 3]。統(tǒng)計501例患者的西醫(yī)診斷分布情況，結(jié)果顯示符合注射用血栓通適應(yīng)證的患者有309例（61.68%），主要西醫(yī)診斷依次為腦梗死、冠心病、短暫性腦缺血發(fā)作和腦出血后恢復(fù)期等（表2），其中符合1種適應(yīng)證的有286例（57.09%），符合2種適應(yīng)證的有23例（4.59%）。不符合適應(yīng)證用藥的患者有192例（38.32%），超說明書用藥前3位的西醫(yī)診斷依次為高血壓、心律失常和眩暈綜合征。

2.2.2 中醫(yī)診斷及證型

按中醫(yī)學(xué)，注射用血栓通主要用于中風(fēng)偏癱、胸痹心痛的治療，對應(yīng)的證型多為風(fēng)痰阻絡(luò)證和瘀血阻絡(luò)證。統(tǒng)計501例患者的中醫(yī)診斷分布情況，結(jié)果顯示符合中風(fēng)偏癱診斷的患者有176例（35.13%），符合胸痹心痛（含卒心痛）診斷的患者有62例（12.38%）；在中醫(yī)證型分布方面，風(fēng)痰阻絡(luò)證患者最多（157例，31.34%），其次分別為氣虛血瘀證和痰瘀互結(jié)證患者（表3）。501例患者中，無中醫(yī)辨證者12例（2.40%），明確給出中醫(yī)辨證者489例（97.60%），其中與痰相關(guān)證型患者有188例，與瘀相關(guān)證型患者有147例，與虛相關(guān)證型患者有127例，其他證型患者有27例。

2.3 注射用血栓通的劑量與療程分析

注射用血栓通說明書中明確，其經(jīng)靜脈滴注的用法用量為單次250 ～ 500 mg，用5%（或10%）葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250 ～ 500 ml稀釋，連續(xù)給藥時間應(yīng)≤14 d，停藥1 ～ 3 d后可進行第2個療程的治療。對本研究501例患者，注射用血栓通的給藥途徑均為經(jīng)靜脈滴注，溶劑為5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液100 ～ 500 ml。單次給藥劑量以450 mg為主（359例，71.66%），單次給藥劑量為600 mg（已超說明書規(guī)定的劑量范圍）的有96例（19.16%。表4）。連續(xù)給藥時間范圍為1 ～ 39 d，平均連續(xù)給藥時間是8.50 d。對患者的給藥療程絕大多數(shù)≤14 d（473例，94.41%），超療程給藥的僅有28例（5.59%）。

2.4 患者的合并用藥情況

對本研究501例患者，在使用注射用血栓通治療期間均還合并使用了其他藥物，累計合并使用的西藥有432種，合并使用的中藥有84種?；颊咦钌俸喜⒂盟?種，最多合并用藥30種，平均合并用藥11.49種。合并使用5 ～ 9種藥物的患者數(shù)最多，其次為合并使用10 ～ 14種藥物的患者（表5）。最常與注射用血栓通合用的西藥是阿司匹林腸溶片，其次為阿托伐他汀鈣片和硫酸氫氯吡格雷片；最常與注射用血栓通合用的中藥是舒血寧注射液，其次為參附注射液和疏血通注射液（表6）。

2.5 合并用藥關(guān)聯(lián)分析

利用Apriori算法建立模型，再使用Clementine 12.0軟件對注射用血栓通治療患者的合并用藥情況進行關(guān)聯(lián)分析。Apriori算法是數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域常用的一種算法，主要用于探究隱藏在大型數(shù)據(jù)集中的數(shù)據(jù)項間的有意義的聯(lián)系。如2個或更多個數(shù)據(jù)項的值反復(fù)出現(xiàn)且概率均很高，則表明這些數(shù)據(jù)間存在一定的關(guān)聯(lián)。數(shù)據(jù)同時出現(xiàn)的概率越大，表明關(guān)聯(lián)程度越強（連線越粗）。2項關(guān)聯(lián)分析結(jié)果表明，注射用血栓通常與阿托伐他汀鈣片和阿司匹林腸溶片或阿托伐他汀鈣片和硫酸氫氯吡格雷片合并用藥，支持度均為26.35%（表7）；3項關(guān)聯(lián)分析結(jié)果表明，注射用血栓通最常與依達拉奉注射液、阿司匹林腸溶片和阿托伐他汀鈣片合并用藥，支持度為15.17%（表8）；多項關(guān)聯(lián)分析結(jié)果表明，注射用血栓通最常與硫酸氫氯吡格雷片、阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣片、依達拉奉注射液、苯磺酸氨氯地平片和疏血通注射液合并用藥（圖1）。

2.6 藥物不良反應(yīng)分析

501例患者中共有19例出現(xiàn)了藥物不良反應(yīng)，分別為皮膚及其附件損害（8例）、胃腸道系統(tǒng)損害（7例）和出血/凝血功能障礙（4例），經(jīng)停藥和對癥治療后均預(yù)后良好。三級評價后發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的19例患者中，11例的藥物不良反應(yīng)肯定與注射用血栓通無關(guān)，其余8例的藥物不良反應(yīng)被最終確定為肯定有關(guān)的0例、很可能有關(guān)的1例、可能有關(guān)的3例和可能無關(guān)的4例。即：注射用血栓通治療的不良反應(yīng)發(fā)生率為1.60%，藥物不良反應(yīng)級別為“偶見”。

3 討論

3.1 用藥群體上的特征

本研究結(jié)果表明，注射用血栓通治療患者主要為≥60歲的老年患者，這可能與老年人是腦梗死、高血壓和冠心病的高發(fā)人群有關(guān)，且老年患者一般基礎(chǔ)疾病較多，合并用藥的概率也較高。501例患者的男、女性比例為1∶0.73，所有年齡段患者中的男性均多于女性，此與腦卒中流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果[4]相符。

3.2 治療病證上的特征

本研究患者的西醫(yī)病種多樣，涉及機體各系統(tǒng)，其中六成以上（61.68%）患者的病種符合注射用血栓通適應(yīng)證要求。超適應(yīng)證用藥患者的病種分布以心腦血管/循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)疾病居多，其余病種分布紛繁復(fù)雜。中醫(yī)辨病辨證結(jié)果表明，符合中風(fēng)偏癱、胸痹心痛診斷的患者接近半數(shù)（47.50%），與瘀相關(guān)證型患者占總患者數(shù)的約1/3（29.34%）。本研究患者的中醫(yī)辨病辨證情況基本符合注射用血栓通說明書中所載“通脈活絡(luò)、活血祛瘀，適用于瘀血阻絡(luò)、中風(fēng)偏癱、胸痹心痛”的功能主治范疇?？傮w而言，注射用血栓通的臨床應(yīng)用較為規(guī)范。

3.3 超說明書用藥存在的風(fēng)險

注射用血栓通說明書中明確，其單次給藥劑量為250 ～ 500 mg，用5%（或10%）葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250 ～ 500 ml稀釋，連續(xù)給藥時間應(yīng)≤14 d。本研究發(fā)現(xiàn)，有19.16%患者的單次用藥劑量>500 mg，5.59%患者的連續(xù)用藥時間≥15 d，另有2例患者的單次用藥劑量為150 mg（低于說明書規(guī)定的劑量范圍）。藥品說明書中規(guī)定的用藥劑量及對應(yīng)的溶劑用量是經(jīng)大量臨床試驗后確定下來的，超劑量用藥會給藥物治療的安全性帶來極大的風(fēng)險，醫(yī)師的用藥意圖有待探討。此外，注射用血栓通多用于老年患者，而老年患者肝、腎功能下降，藥物代謝速率減緩，連續(xù)用藥時間長易發(fā)生藥物不良反應(yīng)，臨床上應(yīng)予重視。

3.4 合并用藥上的特征

本研究患者的合并用藥眾多，故采用了關(guān)聯(lián)分析法來探究注射用血栓通的合并用藥特征，結(jié)果顯示該藥多與抗血小板藥、調(diào)節(jié)血脂藥和腦循環(huán)改善藥合用。注射用血栓通與1種藥物合用時，合用的藥物以抗血小板藥為主，最常合用的西藥是阿司匹林腸溶片，其次為阿托伐他汀鈣片和硫酸氫氯吡格雷片；與≥2種藥物合用時，合用藥物主要是抗血小板藥、調(diào)節(jié)血脂藥、腦循環(huán)改善藥和活血化瘀的中藥。此研究發(fā)現(xiàn)與張雷等[5]對活血化瘀中藥丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的真實世界研究結(jié)果一致。多項臨床研究證實，加用血栓通注射液可顯著提高阿司匹林、阿托伐他汀鈣和硫酸氫氯吡格雷的療效，且不良反應(yīng)少[6-9]。

本研究患者的合并用藥情況較為合理，但個別患者的合并用藥存在藥物相互作用，需予重視。例如，本研究中有28例患者合并使用了注射用血栓通和抗凝藥華法林，而活血化瘀中藥和抗凝藥合用會使患者的出血風(fēng)險增高[10]。本研究中還有5例注射用血栓通治療患者合并使用了硫酸氫氯吡格雷和奧美拉唑。由于奧美拉唑可抑制硫酸氫氯吡格雷的代謝，使其活性代謝物的血藥濃度降低、藥效減弱，所以應(yīng)避免長期合用奧美拉唑和硫酸氫氯吡格雷[11]。

3.5 安全性評價

本研究顯示，注射用血栓通治療的不良反應(yīng)發(fā)生率為1.60%，與其他研究結(jié)果[12]一致。本研究中有4例患者分別出現(xiàn)了鼻出血、牙齦出血、腦出血和血小板計數(shù)降低，提示合并使用中、西藥抗凝藥有導(dǎo)致出血風(fēng)險增高的可能性。特別是對老年、肝/腎功能減退、血管硬化、存在多種基礎(chǔ)疾病和有出血病史的患者，應(yīng)謹慎使用合用多種中、西藥抗凝藥的治療策略，避免出血事件，確?；颊哂盟幇踩?。

4 結(jié)語

綜上所述，本研究通過分析注射用血栓通在真實世界中的臨床應(yīng)用現(xiàn)況，初步了解了該藥用藥群體相關(guān)特征及其合并用藥上的特征，并發(fā)現(xiàn)其治療總體安全。不過，就真實世界研究而言，本研究的樣本量仍相對偏小，增大樣本量可使研究結(jié)果更具說服力。此外，作為數(shù)據(jù)來源的HIS中存在數(shù)據(jù)缺失、重復(fù)和錯誤等問題?；颊叩暮喜⒂盟幏秶^廣，整體療效還有待評價，需結(jié)合臨床實際情況和前瞻性研究分析合并用藥的合理性，以篩選出最優(yōu)治療方案。

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