趙 劍，吳涯昆，田銀生

遂寧市中心醫(yī)院河?xùn)|分院肝膽外科，四川 遂寧629000

原發(fā)性肝癌（HCC）是一種發(fā)病率和死亡率均較高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，具有腫瘤惡性程度高、進(jìn)展迅速和預(yù)后差等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅人類生命健康［1］。根治性手術(shù)是治療HCC有效的治療方式，但由于HCC起病較為隱匿，患者早期一般無特異性表現(xiàn)，臨床確診時(shí)大多已屬中晚期而錯(cuò)過了的手術(shù)最佳治療時(shí)機(jī)，預(yù)后效果較差［2］。因此，大多數(shù)HCC患者常采用肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）、射頻消融術(shù)、分子靶向治療等非手術(shù)治療方式。其中TACE是中晚期HCC患者常用且安全性較高的介入治療手段，可通過注入栓塞劑或化療藥物來阻斷癌組織的供血?jiǎng)用}，達(dá)到抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散的目的［3］。索拉非尼是治療HCC的一種新型的口服靶向治療藥物，具有抑制腫瘤增殖和阻斷腫瘤新生血管形成的雙重抗腫瘤作用［4-5］，其與TACE 聯(lián)合治療HCC 療效的相關(guān)研究較少有見報(bào)道。CT 和MRI 是用于評(píng)估HCC 治療療效和預(yù)后的主要影像學(xué)檢查方法，將二者聯(lián)合檢查在HCC介入治療后療效的評(píng)估中具有較好的應(yīng)用效果，但目前對(duì)于CT及MRI在HCC介入與分子靶向治療療效中評(píng)估價(jià)值的尚不明確，且尚未見有文獻(xiàn)報(bào)道。因此，本研究利用CT聯(lián)合MRI進(jìn)行TACE與索拉非尼治療HCC患者后的療效評(píng)估，探討其在HCC患者介入及分子靶向治療效果評(píng)價(jià)中的應(yīng)用價(jià)值，以期為臨床HCC的治療提供一些理論參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取我院于2017年1月～2019年1月收治的80例中晚期HCC患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2011年《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》HCC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，并經(jīng)病理學(xué)診斷確診為HCC患者；預(yù)測(cè)生存期3月以上；肝功能Child-Pugh 分級(jí)為A 級(jí)或B 級(jí)者；均接受TACE與索拉非尼治療者；均經(jīng)CT、MRI和數(shù)字減影血管造影（DSA）復(fù)查，且臨床資料與影像學(xué)檢查報(bào)告完整者；入院前1月內(nèi)接受放、化療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有CT、MRI檢查禁忌證，且碘過敏者；入院前1月內(nèi)有大手術(shù)和分子靶向藥物治療史者；嚴(yán)重凝血功能障礙、嚴(yán)重感染者；妊娠及哺乳期婦女；存在嚴(yán)重腎功能障礙、心臟疾病、其他惡性腫瘤者。80例HCC患者中男性52例，女性28例，年齡32～68歲（49.72±10.24歲）；肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)34例，B級(jí)46例；單發(fā)55例，多發(fā)25例。本研究在醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過的情況下開始實(shí)施，研究?jī)?nèi)容設(shè)計(jì)符合《世界赫爾辛基宣言》。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均在術(shù)前檢查2周后行TACE治療，具體操作為：患者取仰臥位，在局部麻醉后，采用改良Seldinger穿刺技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈插管，依據(jù)影像學(xué)資料中腫瘤的具體位置、體積與供血情況，采用2.6 F Progeal微導(dǎo)管在供血?jiǎng)用}中進(jìn)行超選擇性插管，并灌注碘化油（5～20 mL）加入（恒瑞醫(yī)療）CalliSpheres可載藥栓塞微球與阿霉素（30～60 mg）等化療藥物混合成乳化劑，在透視下密切監(jiān)視灌注情況，以碘油灌滿癌灶并有返流時(shí)為限。然后再緩慢注入少許明膠海綿顆粒對(duì)腫瘤供血血管進(jìn)行栓塞，動(dòng)脈血流完全阻斷后拔管。在首次治療后2周內(nèi)開始口服索拉非尼（生產(chǎn)廠家：BayerPharmaAG，注冊(cè)證號(hào)H20160201），2 次/d，200 mg/次，持續(xù)口服治療3月以上。

1.2.2 檢查方法 兩組患者于首次治療后1月進(jìn)行CT、MRI和DSA復(fù)查，3項(xiàng)檢查時(shí)間不超過1周。

CT檢查：采用美國GE Light Speed 64排螺旋CT機(jī)對(duì)患者全肝部位進(jìn)行掃描?；颊哌M(jìn)人檢查室后取仰臥位躺下，雙臂上舉，從膈頂?shù)侥I下界均進(jìn)行掃描。行CT平掃，掃描參數(shù)為：管電流300 mA；重建間隔0.4 mm；管電壓120 kV；層厚5 mm；螺距0.984；層間距1.25 mm。平掃時(shí)告知患者盡量保持呼吸平穩(wěn)，并下移肩膀。平掃后行增強(qiáng)掃描，通過高壓注射器經(jīng)肘靜脈注入歐乃派克90 mL，速率為3.0 mL/s，分別于30 s、1 min、3 min后行增強(qiáng)早期、門靜脈期和延遲期掃描。

MRI 檢查：術(shù)前采用HDe 3.0 T 磁共振掃描儀（GE）對(duì)所有患者行MRI檢查?；颊呷⊙雠P位躺下，采用16通道相陣控線圈，對(duì)膈頂?shù)侥I下界、以肝門為中心開始掃描。掃描時(shí)告知患者盡量保持呼吸平穩(wěn)，避免咳嗽、吞咽等。掃描參數(shù)為：橫斷位脂肪抑制序列T1WI：TR 3.0 ms、TE 1.44 ms、層厚2 mm，層距1 mm；T2WI：TR 1277 ms，TE 80 ms，層厚7 mm，層距1 mm；冠狀位T2WI：TR 1800 ms，TE 80 ms，層厚7 mm，層距1 mm、視野（FOV）375 mm；屏氣3D雙回波T1WI：TR 180 ms，TE 2.3 ms 和1.15 ms，層厚7 mm，層距1mm，翻轉(zhuǎn)角15°，F(xiàn)OV 375 mm；隨后經(jīng)肘前靜脈注射釓貝葡安注射液（0.1 mmol/kg）進(jìn)行增強(qiáng)掃描，注射速率3.0 mL/s，分別于18～20 s、60～80 s、3～5 min后行增強(qiáng)早期、門靜脈期和延遲期掃描。

DSA檢查：患者取平臥位躺下，常規(guī)術(shù)前消毒和準(zhǔn)備工作，2%利多卡因5 mL 穿刺處局麻，采用改良Seldinger法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺成功后，送入導(dǎo)絲，引入5 F導(dǎo)管鞘，送入導(dǎo)管，將導(dǎo)管置于腹腔動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈或肝固有動(dòng)脈造影，行長(zhǎng)時(shí)間低流率造影分析。

圖像后處理：掃描結(jié)束后將獲取的圖像傳送至圖像工作站處理，通過處理軟件進(jìn)行圖像重建等后處理，分別得到CT和MRI圖像。所有圖像由2位以上專業(yè)且經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)師采用盲法閱片對(duì)圖像進(jìn)行綜合分析，得出分析結(jié)果。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 CT聯(lián)合MRI、單獨(dú)CT檢查對(duì)治療后療效的評(píng)價(jià)效能 所有患者在TACE+索拉非尼治療后3月的療效進(jìn)行評(píng)估，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考2008年美國肝病研宄學(xué)會(huì)修訂的《改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》［7］：完全緩解：病灶消失（瘤體碘油密集或徹底液化壞死），目標(biāo)病灶最大徑線縮小率為100%，且無新病灶出現(xiàn)；部分緩解：仍有少量腫瘤存活，目標(biāo)病灶最大徑線縮小率≥30%，且無新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定：目標(biāo)病灶最大徑線縮小率為20%～30%，存在較多存活腫瘤，但無新目標(biāo)病灶出現(xiàn)；疾病進(jìn)展：目標(biāo)病灶最大徑線縮小率≤20%，或出現(xiàn)新病灶。臨床疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。

其中目標(biāo)病灶為CT或MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)時(shí)動(dòng)脈期顯示造影劑攝取的病灶。目標(biāo)病灶的最大徑線測(cè)量通過選擇目標(biāo)病灶的最大層面，采用檢查系統(tǒng)自帶的測(cè)量工具測(cè)量治療前目標(biāo)病灶最大徑線S，并在治療后3月復(fù)查的影像學(xué)圖像上選擇目標(biāo)病灶的最大層面，并避開碘油沉積區(qū)及液化壞死區(qū)測(cè)量最大徑線S1，計(jì)算目標(biāo)病灶最大徑線的縮小率=（S-S1）/S×100%。

以DSA檢查結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，分別統(tǒng)計(jì)CT聯(lián)合MRI檢查患者治療后3月的完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展例數(shù)，并與金標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確結(jié)果進(jìn)行比較，評(píng)估CT聯(lián)合MRI與單獨(dú)CT對(duì)TACE+索拉非尼治療后3月的療效評(píng)估的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率、陽性及陰性預(yù)測(cè)值、Kappa值。

1.3.2 對(duì)殘余和復(fù)發(fā)病灶的評(píng)估效能 根據(jù)Nishimine分型［7］將TACE術(shù)后碘油沉積狀態(tài)分為Ⅰ型（碘油均勻一致沉積于瘤內(nèi)）、Ⅱ型（碘油沉積部分缺損、缺損區(qū)多位于邊緣，密度不均勻）、Ⅲ型（碘油呈小簇狀分散分布、累計(jì)碘油沉積≥30%）、Ⅳ型（碘油少量沉積，無碘油或分布稀少），以DSA檢查結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，統(tǒng)計(jì)CT聯(lián)合MRI、單獨(dú)CT檢查患者治療3月后的殘余和復(fù)發(fā)病灶情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22.0軟件統(tǒng)計(jì)和分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)指標(biāo)以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量指標(biāo)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩種檢查方法一致性評(píng)價(jià)采用Kappa一致性檢驗(yàn)，以Kappa系數(shù)＞0.70提示為一致性較高，Kappa系數(shù)＜0.40為一致性較低。

2 結(jié)果

2.1 兩種檢查方法對(duì)TACE+索拉非尼治療后殘余和復(fù)發(fā)病灶的評(píng)估效能比較

以DSA檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，CT聯(lián)合MRI檢出患者治療后Ⅱ型以及總碘油沉積殘留、復(fù)發(fā)病灶個(gè)數(shù)均大于CT檢查（P＜0.05），但兩種檢查方法在檢出Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型碘油沉積殘留、復(fù)發(fā)病灶個(gè)數(shù)方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.2 兩種檢查方法對(duì)TACE+索拉非尼治療3月后的療效評(píng)估

2.2.1 DSA復(fù)查結(jié)果 經(jīng)TACE+索拉非尼治療后3月，DSA顯示，治療前80例患者目標(biāo)病灶最大徑線范圍分為0.86～14.19 cm（9.21±3.15 cm）；治療后病灶明顯縮小，總目標(biāo)病灶數(shù)由98個(gè)減少至86個(gè)，目標(biāo)病灶最大徑線范圍分為0.63～10.59 cm（7.64±2.67 cm），低于治療前（P＜0.05）；目標(biāo)病灶最大徑線平均縮小率為（20.92±10.52）%；疾病控制患者為64例，臨床疾病控制率為80.00%。

2.2.2 CT聯(lián)合MRI、單獨(dú)CT對(duì)TACE+索拉非尼治療后療效的評(píng)估結(jié)果 80例HCC患者經(jīng)TACE+索拉非尼治療后3月，CT聯(lián)合MRI檢查出疾病控制患者56例（其中完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定患者分別為7、16、40例），無效患者24例；單獨(dú)CT檢查出疾病控制患者56例（其中完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定患者分別為5、16、35例），無效患者24例（表2）。

2.3 兩種檢查方法對(duì)TACE+索拉非尼治療后療效的評(píng)估效能比較

CT聯(lián)合MRI評(píng)估TACE+索拉非尼治療HCC患者療效的靈敏度95.31%高于單獨(dú)CT檢查的84.38%（P＜0.05），兩種檢查方法的特異度、準(zhǔn)確率等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且CT聯(lián)合MRI評(píng)估臨床療效與DSA檢查的Kappa值為0.809，大于0.7，且大于單獨(dú)CT評(píng)估與DSA檢查的Kappa值0.605（表3）。

2.4 典型病例

患者男，57歲，肝右葉低密度團(tuán)塊影，增強(qiáng)后呈“快進(jìn)快出”表現(xiàn)（圖1A）；TACE+索拉非尼治療3月后，復(fù)查增強(qiáng)CT，病灶無明顯強(qiáng)化，無新病灶出現(xiàn)（圖1B）；TACE+索拉非尼治療3月后，復(fù)查MRI，可見肝右葉團(tuán)塊狀混雜信號(hào)影，病灶部分彌散受限，增強(qiáng)后病灶周圍不均勻強(qiáng)化，中央無強(qiáng)化，無新病灶出現(xiàn)（圖1C～D）。

表2 兩種檢查方法對(duì)治療后3月的療效評(píng)估結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)比Tab.2 Comparison of curative effect at 3 months after treatment and golden standard by the two methods(n)

表3 兩種檢查方法對(duì)TACE+索拉非尼治療后療效的評(píng)估效能比較Tab.3 Comparison of the evaluation efficiency on the curative effect of TACE combined with sorafenib by the two methods(%,n=80)

圖1 HCC患者行TACE+索拉非尼治療前后的CT與MRI影像學(xué)檢查Fig.1 CT and MRI examination in HCC patients before and after TACE combined with sorafenib treatment.

3 討論

3.1 TACE+索拉菲尼對(duì)HCC患者的治療療效

TACE作為一種非手術(shù)的介入治療方法，具有微創(chuàng)、安全、有效、經(jīng)濟(jì)、痛苦較輕、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，目前已成為治療中晚期HCC患者的一項(xiàng)重要治療方法［8-9］。但TACE術(shù)能促使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等活化而導(dǎo)致新生血管形成，存在一定的腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。隨著分子靶向藥物在HCC治療中的不斷應(yīng)用，TACE術(shù)與索拉菲尼的聯(lián)合應(yīng)用已取得了一定的治療療效。已有研究表明，TACE+索拉菲尼治療中晚期HCC患者能明顯提高臨床治療有效率，并能通過抑制血管新生降低腫瘤的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)患者的生存期［9］。本研究中結(jié)果顯示，經(jīng)TACE+索拉非尼治療后3月，DSA顯示病灶明顯縮小，臨床疾病控制率為80.00%，與金丹等［10］研究得出TACE+索拉菲尼治療HCC患者的臨床疾病控制率為87.5%的研究結(jié)果較為一致。證實(shí)了TACE+索拉非尼的良好治療療效。

3.2 CT聯(lián)合MRI、單獨(dú)CT評(píng)估TACE+索拉非尼治療HCC患者的臨床療效

對(duì)于TACE+索拉非尼治療療效的影像學(xué)評(píng)估方法常用的主要為CT和MRI檢查，二者各有自身的優(yōu)劣勢(shì)。本研究結(jié)果顯示，DSA共檢出Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型碘油沉積殘留和復(fù)發(fā)病灶共82個(gè)，CT聯(lián)合MRI檢出患者治療后Ⅱ型以及總碘油沉積殘留、復(fù)發(fā)病灶個(gè)數(shù)均大于CT檢查，可見CT聯(lián)合MRI更有利于治療后Ⅱ型以及總碘油沉積殘留、復(fù)發(fā)病灶的檢出。TACE治療后，患者病灶中碘油沉積與分布情況可反映出TACE治療后腫瘤的壞死和復(fù)發(fā)情況，碘油沉積越多、越均勻則提示患者經(jīng)TACE治療后療效越好。由于病灶的碘油沉積良好區(qū)往往呈高密度，碘油缺損區(qū)一般被碘油包繞，加上碘油原子序數(shù)高，CT在掃描這種高密度影像時(shí)存在一定散射偽影及容積效應(yīng)，導(dǎo)致CT掃描中容易掩蓋Ⅱ型碘油沉積缺損區(qū)的強(qiáng)化，影響Ⅱ型碘油沉積病灶的檢出率［11-13］。而MRI成像的主要信號(hào)來源于體內(nèi)的氫質(zhì)子，使得MRI影像受碘油的影響較小，且MRI掃描可進(jìn)行多平面、多方位的立體成像，能獲得高對(duì)比度的病灶掃描圖像，將CT與MRI聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行治療后復(fù)查更有利于對(duì)碘油沉積殘留和復(fù)發(fā)病灶的清楚鑒別［14］。同時(shí)，CT聯(lián)合MRI評(píng)估TACE+索拉非尼治療HCC患者療效的靈敏度高于單獨(dú)CT 檢查（95.31% vs 84.38%），且CT聯(lián)合MRI評(píng)估臨床療效與DSA檢查的Kappa 值大于單獨(dú)CT 評(píng)估與DSA 檢查（0.809 vs 0.605），表明CT聯(lián)合MRI相比于單獨(dú)CT評(píng)估TACE+索拉非尼治療HCC患者的療效具有更高的敏感度，且其與DSA檢查結(jié)果具有較高的一致性，臨床應(yīng)用價(jià)值更高。有研究在CT聯(lián)合MRI診斷HCC及評(píng)估其介入治療的臨床效果的研究中得出了類似的結(jié)論，并認(rèn)為CT與MRI聯(lián)合評(píng)估能起到良好的互補(bǔ)作用［15］；也有研究發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)CT掃描及MRI診斷肝癌介入治療后陽性病灶的靈敏度分別為76.32%、85.53%，低于超聲造影診斷陽性病灶的靈敏度95.00%［16］。CT由于具有較高的空間分辨率和密度，主要通過病灶與周圍組織的密度差進(jìn)行診斷，有助于醫(yī)師判斷殘留病灶的大小、形態(tài)、位置等特征［17］；但其對(duì)于乏血供及等密度病灶容易導(dǎo)致漏診，當(dāng)肝密度與直徑不超過3 cm的殘留灶和新病灶密度相似時(shí)，CT難以進(jìn)行準(zhǔn)確鑒別和檢出；同時(shí)CT灌注成像具有較高的輻射性，還可能受偽影干擾而導(dǎo)致假陰性或假陽性的出現(xiàn)。因而其在HCC患者TACE+索拉非尼治療后的療效評(píng)估方面存在一定的局限性［18］。而相比于CT，MRI不存在電離輻射的問題，經(jīng)增強(qiáng)掃描后的MRI圖像，不僅能突出顯示病灶，還能體現(xiàn)病變的血流灌注情況，其對(duì)于直徑不超過3 cm的微小病灶診斷的敏感度與特異度相比于CT掃描更高，具有多參數(shù)、多角度觀察病灶和分辨率較高的明顯優(yōu)勢(shì)［19-20］；但CT檢查在小囊腫與血管斷面的方面的診斷效果要比MRI更好，能對(duì)患者TACE治療后的碘油分布和化療藥物沉積情況進(jìn)行簡(jiǎn)單、直觀地顯示［21］。將CT與MRI聯(lián)合應(yīng)用于HCC TACE+索拉非尼治療后的療效評(píng)估，能夠彌補(bǔ)各自存在的劣勢(shì)而起到互補(bǔ)的作用，發(fā)揮兩者的各自優(yōu)勢(shì)而有效促進(jìn)治療后的目標(biāo)病灶的檢出，提升療效評(píng)估效能，并且與DSA檢查具有較高的一致性。因此，在臨床上應(yīng)用CT及MRI評(píng)估HCC患者治療療效時(shí)，可以將二者聯(lián)合應(yīng)用，以保證療效評(píng)估的有效性。

綜上，TACE+索拉非尼治療HCC患者3月后就有較好的臨床療效，且相比單獨(dú)CT檢查，CT聯(lián)合MRI更有利于患者治療后殘留和復(fù)發(fā)灶的檢出，同時(shí)對(duì)于患者治療后3月療效的評(píng)估具有更高的靈敏度和應(yīng)用價(jià)值。