劉福樂 王鋼

【摘要】 糖代謝與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，是惡性腫瘤的重要特征。HIF-1α是腫瘤細(xì)胞糖代謝表型轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵性因子，許多關(guān)鍵通路都通過HIF-1α與糖酵解相關(guān)聯(lián)。針對(duì)HIF-1α-糖酵解通路及其調(diào)控因子的靶向治療將成為腫瘤治療新的方向。本文對(duì)近年來以HIF-1α及其上游調(diào)控因子為主要核心的惡性腫瘤糖代謝的分子機(jī)制及靶向治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 HIF-1α 惡性腫瘤 糖代謝

Mechanism and Research Progress of HIF-1α Regulating Glucose Metabolism in Malignant Tumors/LIU Fule， WANG Gang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（27）： -176

[Abstract] Glucose metabolism is closely related to the occurrence， development， invasion and metastasis of tumors， and is an important feature of malignant tumors. HIF-1α is a key factor in the phenotypic transition of carbohydrate metabolism in tumor cells， and many key pathways are related to glycolysis through HIF-1α. Targeted therapy for HIF-1α-glycolysis pathway and its regulatory factors will become a new direction for tumor therapy. This article summarized the research progress of the molecular mechanism and targeted therapy of carbohydrate metabolism in malignant tumors with HIF-1α and its upstream regulatory factors in recent years.

[Key words] HIF-1α Malignant tumor Glucose metabolism

First-author’s address： Liaoning Maternal and Child Health Hospital， Liaoning Women and Children Hospital， Shenyang 110005， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.27.043

糖代謝與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，近年在原有的靶向治療的基礎(chǔ)上，單獨(dú)或輔以糾正糖代謝相關(guān)因子的治療方法的研究取得了進(jìn)展，但迄今為止，針對(duì)糖代謝的腫瘤治療方案仍關(guān)注較少，以細(xì)胞代謝為標(biāo)靶的藥物研究成為新的研究目標(biāo)[1-2]。腫瘤細(xì)胞普遍存在糖酵解的異常激活同線粒體的呼吸抑制，用以滿足其惡性增殖的需要。這種糖代謝的改變和腫瘤細(xì)胞線粒體功能受損，微環(huán)境缺氧狀態(tài)，均與糖酵解途徑上游調(diào)控因子的異常激活密不可分。針對(duì)糖酵解通路及其上游調(diào)控因子，腫瘤細(xì)胞缺氧微環(huán)境的標(biāo)靶治療將會(huì)為腫瘤治療提供新的方法策略[3]。

實(shí)體腫瘤普遍生長(zhǎng)的微環(huán)境--低氧，低氧反應(yīng)主要是通過關(guān)鍵因子-低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factors，HIFs）來介導(dǎo)的。HIFs（尤其HIF-1）對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境起到十分重要的作用，同時(shí)它對(duì)腫瘤細(xì)胞適應(yīng)低氧的微環(huán)境也至關(guān)重要。HIF-1α是腫瘤細(xì)胞糖代謝表型轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵性因子，c-MYC等轉(zhuǎn)錄因子、PI3K-Akt-mTOR等通路均通過HIF-1α與糖酵解相關(guān)聯(lián)。為了更深入地探討以調(diào)控糖代謝異常為標(biāo)靶的腫瘤治療，本綜述歸納了近期的以HIF-1α及其上游調(diào)控因子為主要核心的惡性腫瘤糖代謝的分子機(jī)制及靶向治療的研究進(jìn)展。

1 HIF-1簡(jiǎn)介

1.1 結(jié)構(gòu) HIF-1是由螺旋-環(huán)-螺旋（basic helix-loop-helix，bHLH）結(jié)構(gòu)組成，是由α亞基、β亞基的異源二聚體結(jié)構(gòu)構(gòu)成的轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員。其中β亞基參與組成結(jié)構(gòu)，不受氧含量影響。而α亞單位則在乏氧條件下變化，在缺氧和常氧狀態(tài)下反應(yīng)不同，是HIF-1在腫瘤發(fā)生過程中起作用的主要位點(diǎn)。研究證實(shí)，常氧條件下，轉(zhuǎn)錄后的HIF-1α的ODD區(qū)域，即有氧條件下降解的結(jié)構(gòu)域的多肽序列內(nèi)保守蛋白殘基p402和p564被脯氨酸羥化酶（PHD）羥化，同時(shí)，532位的Lys殘基被乙酰轉(zhuǎn)移酶-1（ARD-1）酰化，進(jìn)而與希佩爾林道病腫瘤抑制蛋白（von hippel Lindau protein，pVHL）相互作用，pVHL識(shí)別羥化的Pro殘基，結(jié)合泛素化結(jié)合酶E3，最終導(dǎo)致蛋白酶體對(duì)HIF-1α的降解。

1.2 功能 人類有很多種類的癌細(xì)胞里都可見到HIF-1α與HIF-2α蛋白的表達(dá)增高，而且它們和腫瘤的預(yù)后有明確的關(guān)聯(lián)[4]。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，作為適應(yīng)乏氧狀態(tài)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α可以調(diào)控下游的100多種基因的表達(dá)，包括與蛋白生成物和腫瘤關(guān)系密不可分的4類靶基因：調(diào)控血管生成的因子（VEGF）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)與糖酵解酶（GLUT）、對(duì)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的因子以及與腫瘤增殖和凋亡相關(guān)的蛋白[5]，這些基因受到影響后調(diào)控組織、細(xì)胞在缺氧條件下內(nèi)環(huán)境的相對(duì)平衡，不僅調(diào)控經(jīng)典的包括細(xì)胞存活、凋亡，紅細(xì)胞生成和血管生長(zhǎng)等生物學(xué)行為，還影響腫瘤的微環(huán)境及代謝狀態(tài)，核苷、氨基酸、糖的能量代謝，同時(shí)調(diào)控藥物抵抗等變化反應(yīng)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

2 HIF-1α參與惡性腫瘤糖代謝調(diào)控

2.1 惡性腫瘤糖代謝與其侵襲性特征 巴斯德效應(yīng)總結(jié)了厭氧和需氧間能量代謝的轉(zhuǎn)換，細(xì)胞代謝中無氧酵解的流通量依賴于線粒體供給的能源;而Warburg假說提出缺氧條件下當(dāng)線粒體功能受到抑制，細(xì)胞則更多地依靠增強(qiáng)無氧酵解來提供能源，葡萄糖不通過線粒體的三羧酸循環(huán)進(jìn)行有氧氧化而代謝，而是代謝至丙酮酸之后再依靠乳酸脫氫酶（LDH），生成乳酸，代謝出體外。

癌細(xì)胞糖酵解增強(qiáng)的效應(yīng)與多種信號(hào)因子改變均有關(guān)聯(lián)，包括線粒體功能、腫瘤微環(huán)境、原癌蛋白對(duì)糖酵解限速酶的調(diào)節(jié)、P53功能缺陷造成的蛋白重組、各種代謝產(chǎn)物的堆積使糖酵解的易化作用、細(xì)胞內(nèi)pH值的變化等。（1）腫瘤細(xì)胞線粒體功能異常。癌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)改變常影響其功能改變，因?yàn)榫€粒體DNA為超螺旋環(huán)狀結(jié)構(gòu)，容易斷裂，而且修復(fù)機(jī)制欠缺容易產(chǎn)生突變?cè)斐晒δ茏儺悺Ａ硗?，電子從電子轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體特別是復(fù)合體Ⅰ、Ⅲ中逸出后，與分子氧互相作用又形成超氧化物自由基和其他類型活性氧，更容易造成線粒體DNA對(duì)突變誘導(dǎo)敏感性反應(yīng)加強(qiáng)，使其結(jié)構(gòu)更容易受到破壞[6];線粒體基因缺失還造成腫瘤細(xì)胞對(duì)糖酵解能量產(chǎn)生和代謝的依賴性加強(qiáng)。（2）腫瘤細(xì)胞糖酵解通路的調(diào)控異常。磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-Akt即蛋白激酶B-哺乳動(dòng)物雷帕霉素（mTOR）通路、轉(zhuǎn)錄因子c-MYC、HIF-1等參與了糖酵解的正向調(diào)節(jié)，而P53則對(duì)糖酵解進(jìn)行反向調(diào)節(jié)。癌細(xì)胞中PI3K-Akt-mTOR通路、c-MYC、HIF-1的變態(tài)活化及P53基因缺陷都可造成糖酵解通路相關(guān)蛋白的異?；罨?/p>

糖代謝異常造成了癌細(xì)胞的能源供給同蛋白產(chǎn)生利用的一致性，癌細(xì)胞依靠糖酵解這一方式取得能量是它在缺氧環(huán)境下存活增殖的有利條件?？梢钥焖傺a(bǔ)充生長(zhǎng)繁殖旺盛的癌細(xì)胞的能源供給。有氧酵解一方面使癌細(xì)胞獲得充足的能源，另一方面提高腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移能力，使腫瘤的惡性程度增強(qiáng)。

PET技術(shù)利用惡性腫瘤的Warburg效應(yīng)進(jìn)行診斷?，F(xiàn)在，已經(jīng)制成多種正電子核素顯像劑，臨床上最常用到的是18氟標(biāo)記的脫氧葡萄糖（18F-FDG）。18F-FDG被用來鑒別腫瘤的良、惡性程度。PET對(duì)腫瘤分期、分型、侵襲程度、轉(zhuǎn)移的鑒別，腫瘤生物學(xué)行為的判別和治療預(yù)后評(píng)估等方面的應(yīng)用獲得普遍關(guān)注和認(rèn)同。有學(xué)者研究腫瘤18F-FDG濃聚的具體機(jī)制，發(fā)現(xiàn)糖代謝的關(guān)鍵因子GLUT1及HK-2與18F-FDG的聚集有密切關(guān)聯(lián)[7]。

2.2 HIF-1α調(diào)控糖代謝從而影響惡性腫瘤的特

性 糖酵解通路的許多關(guān)鍵酶都是HIF-1α的目標(biāo)因子。HIF-1α被認(rèn)為是癌細(xì)胞糖酵解活化的介導(dǎo)條件。HIF-1α激活葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受體、糖酵解關(guān)鍵酶升高，并使葡萄糖的攝取和糖酵解方式對(duì)葡萄糖的利用率上調(diào)。此外，HIF-1α通過激活PDK1蛋白，阻礙線粒體ROS升高，避免ROS大量增加致使細(xì)胞凋亡，這種代謝變化考慮與腫瘤細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境有關(guān)[8]。

在乳腺癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，HIF-1α在非轉(zhuǎn)移性的細(xì)胞系中下調(diào)且糖攝取減低，而轉(zhuǎn)移性細(xì)胞系中則恰恰相反，揭示HIF-1α的改變?cè)斐蓋arburg效應(yīng)。而使HIF-1α調(diào)整至常量會(huì)使腎腫瘤細(xì)胞的無氧糖酵解受到阻礙。在胰腺腫瘤細(xì)胞中上調(diào)HIF-1α?xí)褪芊ρ鹾偷吞窃斐傻牡蛲龊驮鲋匙璧K，而抑制HIF-1α表達(dá)則胰腺癌細(xì)胞對(duì)缺氧和低糖引起的凋亡和增殖阻礙更敏感，降低了胰腺癌組織中Glut-1和醛縮酶A的mRNA和糖攝取相關(guān)蛋白增加，會(huì)使在體腫瘤細(xì)胞的成瘤性下降。同時(shí)，在此過程中微血管密度未發(fā)生任何變化。這些實(shí)驗(yàn)說明HIF-1α對(duì)癌細(xì)胞生物學(xué)的行為是依靠對(duì)糖代謝的改變達(dá)成的，是潛在的治療腫瘤的有效途徑[9-10]。

3 HIF-1α的功能調(diào)控

3.1 PHD對(duì)HIF-1α的調(diào)控 PHD是屬于鐵（Ⅱ）/

2-酮戊二酸依賴性酶超家族的一種新型的二氧化酶。其生物活性性質(zhì)依賴于氧的存在，起到了細(xì)胞中分子氧傳感器的作用。HIF-1α的羥化反應(yīng)由氧分子、2-酮戊二酸和鐵共同作用而進(jìn)行。PHD催化HIF-1α結(jié)構(gòu)域ODDD區(qū)的羥化反應(yīng)，在PHD的調(diào)控下，HIF-1α羥化反應(yīng)加速，進(jìn)而更多地與VHL結(jié)合，使HIF-1α最終通過泛素化系統(tǒng)被解離[11]。

3.2 MAPK和PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 在乏氧狀態(tài)下，PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，上游的目標(biāo)基因與酪氨酸激酶受體相連接，誘導(dǎo)PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化，可刺激HIF-1α蛋白量增加，增強(qiáng)其作為轉(zhuǎn)錄因子與靶基因DNA的特定區(qū)域結(jié)合增加，從而激活轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步增加HIF-1α目標(biāo)基因的表達(dá)水平。實(shí)驗(yàn)證明，PI3K抑制劑既能顯著下調(diào)HIF-1α蛋白的表達(dá)，又可以減低HIF-1α的活性。

細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）/MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是將細(xì)胞外信號(hào)傳至細(xì)胞內(nèi)而發(fā)揮作用的重要激酶級(jí)聯(lián)通路，是調(diào)節(jié)HIF-1α轉(zhuǎn)錄活性的重要通路，它是細(xì)胞外因子如生長(zhǎng)因子等依靠PI3K或MAPK信號(hào)途徑傳導(dǎo)入細(xì)胞從而調(diào)控核內(nèi)HIF-1α的表達(dá)量，激活HIF-1α下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而提高其表達(dá)水平。

3.3 VHL 被羥化的HIF-1α同VHL（von Hippel-Lindau）腫瘤抑制蛋白連接，連接后的HIF-1α可被認(rèn)定成泛素化的作用區(qū)域，泛素化后被導(dǎo)向蛋白酶體作用并解離。而細(xì)胞在乏氧環(huán)境中，HIF-1α不能羥化，所以VHL無法對(duì)其進(jìn)行識(shí)別，所以不被泛素化和蛋白酶體作用的HIF-1α更穩(wěn)定，不易解離，只是其生成產(chǎn)物在細(xì)胞中呈指數(shù)狀態(tài)急劇增多。

4 腫瘤糖代謝異常的靶向治療

4.1 抑制HIF-1α的針對(duì)腫瘤糖代謝異常的靶向治療 通過改變腫瘤細(xì)胞能量代謝來治愈癌癥是研究腫瘤能量代謝的目標(biāo)，HIF-1α抑制劑可通過阻礙腫瘤細(xì)胞糖酵解過程達(dá)到抗腫瘤的治療目的。HIF-1小分子抑制劑可在HIF-1 mRNA水平，蛋白合成水平，調(diào)節(jié)穩(wěn)定性水平，干擾亞基聚合等環(huán)節(jié)引起HIF-1的表達(dá)減低、DNA結(jié)合或反式激活來阻礙HIF-1表達(dá)[11]。

PX-478依靠VHL-和p53-獨(dú)立機(jī)制阻礙轉(zhuǎn)錄;RNA拮抗劑EZN-2968可抑制HIF-1α的mRNA產(chǎn)物生成。眾所周知，PX-478和EZN-2968是劑量依賴型藥物使HIF-1α、VEGF分泌減少，使異種移植動(dòng)物模型腫瘤縮小，并且在一期臨床試驗(yàn)中獲得滿意效果[12-13]。其他抑制劑：格爾德霉素利用HSP90同HIF-1α連接降低使蛋白形成中的疊加受到破壞，導(dǎo)致蛋白分子解離[14];mTOR抑制劑雷帕霉素是通過信號(hào)途徑的上、下游區(qū)域進(jìn)行障礙，這兩種藥物都有很多的副作用。

托泊替康，一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，可抑制HIF-1α的聚集，它能阻止HIF-1α的mRNA的核糖體到達(dá)結(jié)合部位來抑制轉(zhuǎn)錄[15-16]。103D5R也有HIF-1α抑制作用，但其抑制HIF-1α的分子及通道機(jī)制尚不清楚，但其與托泊替康的效果大致相同[17-18]?，F(xiàn)在103D5R的研究的體外階段才初步完成。

目前，研究工作者研究各種類型的細(xì)胞HIF-1的siRNA和反轉(zhuǎn)錄RNA，期望從基因治療方面找到HIF-1α抑制劑：應(yīng)用HIF-1α的siRNA轉(zhuǎn)染膠質(zhì)瘤細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞在體和離體環(huán)境中體積明顯縮小，而HIF-1α反義引物的質(zhì)粒遞呈能夠降低鼠類EL-4腫瘤的微血管密度;報(bào)道證實(shí)HIF-1α反義引物轉(zhuǎn)染的BxPc-3細(xì)胞可使胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲轉(zhuǎn)移能力下降[19-20]。最新研究證實(shí)，HIF-1抑制劑Gramicidin A使腎癌細(xì)胞系生長(zhǎng)增殖受到阻礙，芳香化酶抑制劑對(duì)乳腺癌進(jìn)展有阻止效果[21-22]。

盡管前述這些新的科研成果還不能應(yīng)用于人類本身，但它們對(duì)人類治愈腫瘤具有積極重要的意義，同理研發(fā)新的HIF-1抑制劑也是勢(shì)在必行[23]。

4.2 抑制GLUT及HK-2的靶向治療 GLUT1及HK-2均為參與葡萄糖代謝的極為關(guān)鍵的因子，因此以兩者為治療靶點(diǎn)的研究日益增多。已經(jīng)有報(bào)道根皮素等干擾GLUT1活性的藥物輔助常規(guī)化療藥柔紅霉素，可以抑制腫瘤細(xì)胞的無氧糖酵解，增強(qiáng)常規(guī)化療藥的作用[24]。作為糖代謝的關(guān)鍵酶，HK-2的靶向抑制劑3-溴丙酮酸干擾了酶的活性，中斷糖酵解途徑，減少腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)從而引起凋亡，對(duì)于常規(guī)腫瘤化療抵抗的病例大大提高了治療的敏感性。并且對(duì)正常組織無明顯的毒副作用[25]。此外，葡萄糖類似物的靶向治療以底物競(jìng)合的方式與HK-2結(jié)合，引起腫瘤細(xì)胞的凋亡，作為輔助化療藥物能明顯改善治療效果。

綜上所述，糖代謝異常是惡性腫瘤的重要特征，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，HIF-1α對(duì)調(diào)控惡性腫瘤糖代謝發(fā)揮了極其重要的作用，針對(duì)HIF-1α-糖酵解通路及其調(diào)控因子的靶向治療將成為腫瘤治療新的方向。

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（收稿日期：2021-08-09） （本文編輯：程旭然）