劉子歌　宋國瑞　張晨　李燕　陳德勝

【摘要】 白藜蘆醇（Resveratrol）是一種具有多種生物活性的多酚化合物，主要存在于漿果和紅葡萄中，主要來源于葡萄、花生、大豆和漿果中。白藜蘆醇在機體中的生物學特性取決于各類酶的調節(jié)，其作為抗腫瘤藥、抗糖尿病藥、抗腫瘤藥、抗氧化劑、抗炎藥、神經(jīng)保護劑等的有效成分，在醫(yī)藥行業(yè)和化妝品工業(yè)中得到廣泛應用，所以未來白藜蘆醇的應用前景廣闊。本文綜述了國內(nèi)外白藜蘆醇藥用價值最新的研究進展，為白藜蘆醇的進一步開發(fā)與實際利用提供了理論依據(jù)。

【關鍵詞】 白藜蘆醇 生物學活性 藥理作用

Recent Advances in Medicinal Value of Resveratrol/LIU Zige， SONG Guorui， ZHANG Chen， LI Yan， CHEN Desheng. //Medical Innovation of China， 2021， 18（15）： -184

[Abstract] Resveratrol is a polyphenol compound with different biological activities， mainly in berries and red grapes， it is abundant in grapes， peanuts， soybeans and berries. The biological properties of resveratrol depend on the regulation of various enzymes. Due to its wide application in the pharmaceutical industry and cosmetics industry， such as anti-tumour drugs， anti-diabetic drugs， anti-tumour drugs， antioxidants， anti-inflammatory drugs， neuroprotective agents etc， the future application of resveratrol broad prospects. This article summarized the latest research progress on the medicinal value of resveratrol at home and abroad， and provided a theoretical basis for its further development and practical use.

[Key words] Resveratrol Biological activity Pharmacological action

First-author’s address： Ningxia Medical University， Yinchuan 750004， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.15.044

白藜蘆醇是一種從植物中提取的天然的非黃酮類多酚化合物，屬于二苯乙烯類化合物?；瘜W名為3，4，5-三羥基二苯乙烯，分子式為C14H12O3，分子量為228.25 kDa，為無色針狀晶體，難溶于水，易溶于乙醚、氯仿和醇類溶劑等。白藜蘆醇的結構是由兩個酚環(huán)通過雙苯乙烯鍵連接在一起的，有順式和反式兩種異構體，而后者更穩(wěn)定和更具生物活性。白藜蘆醇主要以順式白藜蘆醇、反式白藜蘆醇、順式白藜蘆醇苷和反式白藜蘆醇苷這四種形式存在。白藜蘆醇目前已廣泛應用于醫(yī)藥、化妝品、保健品等行業(yè)。白藜蘆醇已被證明在抗氧化、抗炎、抗癌、雌激素、神經(jīng)保護、心臟保護、抗動脈粥樣硬化、抗衰老、抗糖尿病、抗骨質疏松和減肥中的調節(jié)作用，具有廣泛的生理病理效應[1-2]。因此，本文就白藜蘆醇在各種疾病中的作用及發(fā)生、發(fā)展的關系進行綜述。為進一步研究白藜蘆醇的藥理作用做一參考。

1 抗癌作用

在1997年Jang等[3]首次提出白藜蘆醇具有抗癌特性，并通過體外實驗闡明了其可能的抗癌機制?，F(xiàn)有的研究表明它可以抑制包括結腸癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌及甲狀腺癌在內(nèi)的多種腫瘤細胞的增殖。白藜蘆醇可以分別通過caspase-8介導的死亡受體依賴的胞外途徑和caspase-9介導的線粒體依賴的胞內(nèi)途徑誘導腫瘤細胞凋亡。Shimizu等[4]的研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過p38 MAP激酶信號途徑誘導人惡性B細胞的凋亡。白藜蘆醇能夠調控癌細胞的細胞周期中，通過S期阻滯，大量抑制癌細胞的DNA合成[5]。在結直腸癌發(fā)生過程中，白藜蘆醇在對白細胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、腫瘤蛋白p53、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和絲裂原活化蛋白激酶1的調控中都有積極作用[6]。

2 抗炎作用

炎癥是當機體受到外來侵害時所產(chǎn)生的一種生理應激反應，可分為急性炎癥和慢性炎癥。通常情況下，炎癥是有益的，是人體的自動防御反應，但如果隨著病程發(fā)展轉為慢性，就會對機體造成損害。環(huán)氧化酶（cyclooxygenase-2，COX-2）是一種常見的炎癥因子，可以通過產(chǎn)生前列腺素激活機體的炎癥過程。白藜蘆醇可抑制COX-2和其衍生物前列腺素E（prostaglandin E，PGE）及白介素-1、-6、-12、腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor，TNF-α）等促炎性細胞因子[7]。白藜蘆醇還可以通過其他機制起到抗炎作用，在Pan等[8]構建的一個周圍血管缺血的動物模型中，白藜蘆醇可以顯著減弱缺血再灌注后核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和內(nèi)質網(wǎng)應激傳感器相關蛋白的表達。

3 抗菌作用

痤瘡是一種常見的皮膚病，其特征是皮脂腺豐富的區(qū)域出現(xiàn)皮脂溢，形成粉刺、膿皰和丘疹。它是一種由皮脂腺中皮脂的生成、炎癥因子的釋放、角化過度和金葡菌感染等多種因素引起的皮膚病[9]。研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇這一類天然多酚類化合物可以通過抑制引發(fā)痤瘡的關鍵靶點-雷帕霉素靶蛋白C1（mammalian target of rapamycin，mTOR）緩解痤瘡[10]。過氧化苯甲酰是治療痤瘡最有效的一種非處方抗菌藥物。它能深入毛孔殺滅細菌，減少皮膚發(fā)炎，但其具有副作用，且需長期使用才有效。白藜蘆醇與過氧化苯甲酰相比，具有更好的體外抗痤瘡作用，是更常用的痤瘡治療藥物[11]。

4 降糖作用

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，在美國，大約有10%的人口患有糖尿病，每年有超過150萬的新病例被確診[12]。白藜蘆醇可以通過抑制引起糖尿病發(fā)病的關鍵基因的轉錄或導致異常胰島素途徑蛋白失活從而增加葡萄糖的攝取、利用、儲存和增加細胞對胰島素的敏感性來減緩糖尿病的進展[13]。白藜蘆醇不僅可通過神經(jīng)網(wǎng)絡激活小鼠十二指腸SIRT1逆轉胰島素抵抗，還可以激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），增強胰島素敏感性，從而降低肝來源葡萄糖的產(chǎn)生[14]。白藜蘆醇和紫杉醇還具有部分抑制哺乳動物α-葡萄糖苷酶的作用，從而發(fā)揮降低餐后葡萄糖濃度的功效[15]。

5 抗氧化作用

活性氧（reactive oxygen species，ROS）是一類含氧的化學物質，降低ROS水平在抗氧化中具有重要意義。白藜蘆醇這類抗氧化劑可以防止或減緩細胞的氧化損傷，這取決于其自身所具備的氧化還原性質以及它們提供電子的能力，此外，白藜蘆醇具有清除ROS的能力[16]。白藜蘆醇在食物中主要以糖基化形式存在，稱為白藜蘆醇苷，其糖基化形式可以防止酶氧化、提高分子的穩(wěn)定性以及增加生物利用度[17]。

6 骨保護作用

有證據(jù)表明，白藜蘆醇具有成骨和成骨誘導的能力，可以有效促進骨愈合[18]。白藜蘆醇是一種Sirtuin 1（SIRT1）激活劑，增加其與BMI-1的結合，降低其乙?；问?，從而增加成骨標志物，促進成骨分化，提高骨代謝[19]。在動物研究中，白藜蘆醇治療通過上調雌激素受體依賴性骨形成蛋白2（BMP-2）增加成骨細胞的生成，從而減少去卵巢大鼠的骨丟失[20]。在骨中，RANKL由成骨細胞分泌，并與破骨細胞前體細胞和成熟破骨細胞上的RANK受體結合，從而激活破骨細胞的生成。RANKL在骨質疏松癥模型中的顯著上調，是導致骨吸收的主要原因。在骨質疏松模型中，白藜蘆醇通過降低核因子κB配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的表達來抑制骨吸收[21]。

7 心血管保護作用

在2019年Mohajeri等[22]的調查中，由心血管疾病導致的死亡率已經(jīng)超過了癌癥?，F(xiàn)在全球大約有4 200萬人受到心血管疾病的困擾。氧化應激和炎癥是相互作用的，并且都與心血管發(fā)病風險增加有關。因為它們會對血管內(nèi)皮細胞造成損傷，導致內(nèi)皮細胞的功能障礙。白藜蘆醇能夠清除過氧化自由基，限制脂質過氧化過程[23]。白藜蘆醇還可以降低高脂血癥[24]，因為它可以通過改變或抑制血小板聚集和凝血或調節(jié)脂蛋白代謝來降低心血管風險。此外，還可顯著降低甘油三酯（TG）、極低密度脂蛋白（VLDL）和低密度蛋白（LDL）[25]，這些都是能夠引起心血管疾病發(fā)生的危險因素。

8 胃腸道保護作用

最近的研究還表明，白藜蘆醇代謝物可能調節(jié)宿主腸道生態(tài)系統(tǒng)、基因表達、新陳代謝和免疫系統(tǒng)。白藜蘆醇可誘導巨噬細胞上皮細胞對細菌的清除，以調節(jié)宿主免疫和腸道清除炎癥反應的侵入性病原體[26]。在應激性胃潰瘍中，白藜蘆醇也可以通過抑制iNOS活性、改善微循環(huán)和清除氧自由基起到保護胃黏膜的作用[27]。在關于白藜蘆醇對結腸炎大鼠抗炎作用的體內(nèi)研究中，觀察到乳桿菌、雙歧桿菌增加，大腸桿菌和腸桿菌的增殖減少。提示白藜蘆醇對結腸炎的保護作用可能與乳酸菌的增多有關，其被腸道微生物通過酶反應轉化為生物活性改變的代謝物。

9 神經(jīng)保護作用

阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病都是由于氧化應激和促炎性蛋白（β-淀粉樣蛋白和tau蛋白）的合成而引起的神經(jīng)炎癥性疾病，會導致癡呆和/或短期記憶喪失。白藜蘆醇可以減輕腦組織損傷并恢復SIRT1激活所致的線粒體功能的喪失，與導致神經(jīng)轉錄譜改變的酶活性有關[28]。帕金森病與黑質紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性和神經(jīng)元胞質蛋白包涵體與ROS損傷引起的線粒體功能障礙有關[29]。利用其抗氧化特性，白藜蘆醇可以減弱ROS的形成，對黑質多巴胺能細胞起到神經(jīng)保護作用，防止其受損，減少魚藤酮誘導的細胞死亡[30]。

10 控制體重

肥胖是由于脂肪細胞肥大和增生引起的脂肪異常堆積和白色脂肪組織的過度生長，這種現(xiàn)象是由能量攝入和消耗之間的長期不平衡引起的，這種不平衡可能導致體脂增加和合并疾病的風險，如代謝綜合征、一系列癌癥、心臟病，和糖尿病[31]。白藜蘆醇通過下調固醇調節(jié)元件結合蛋白1C（SREB-1C）、C/EBP-α、激素敏感脂肪酶（HSL）等一系列脂肪因子的表達，通過上調與線粒體發(fā)生有關的基因，降低脂肪細胞的活力。白藜蘆醇還可以通過調節(jié)營養(yǎng)物質的獲取和吸收代謝的改變改變腸道微生物群的組成來誘導體重下降，抑制肥胖的發(fā)展進程[32]。

11 傷口愈合

白藜蘆醇可以促進傷口愈合、毛囊生成和膠原沉積[33]。白藜蘆醇可誘導AMP依賴的蛋白激酶[Adenosine 5-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK]途徑，促進AMPK這個傷口愈合介質的生成，當使用白藜蘆醇對創(chuàng)面進行局部用藥時，可促進創(chuàng)面血管床的生成，縮小傷口創(chuàng)面，對傷口瘢痕減少有積極作用[34]。

在過去的幾十年中，由于白藜蘆醇獨特的生物活性和重要的治療作用，其應用已經(jīng)受到了國內(nèi)外的廣泛關注。根據(jù)本文的總結，白藜蘆醇具有抗氧化、抗炎癥、抗腫瘤、骨保護、降糖以及改善血脂異常的能力。由于其多功能性，白藜蘆醇應用廣泛，在醫(yī)藥行業(yè)和化妝品工業(yè)中被用作口服和/或局部外用藥物。此外，白藜蘆醇可以根據(jù)其功效不同，可以作為有效成分加入不同的藥物和化妝品中，但由于其溶解度和生物滲透性較差，可以通過藥物傳遞系統(tǒng)來提高其溶解度和穩(wěn)定性，如脂質納米粒、固體分散體等。白藜蘆醇在未來的應用中還有廣泛的前景值得去進一步發(fā)現(xiàn)。

參考文獻

[1]孔祥子，張妙，孫韶龍，等.白藜蘆醇治療胰腺癌機制的研究進展[J].醫(yī)學綜述，2019，25（1）：65-69.

[2] Szkudelska K，Deniziak M，Hertig I，et al.Effects of resveratrol in Goto-Kakizaki rat，a model of type 2 diabetes[J].Nutrients，2019，11（10）：2488.

[3] Jang M，Cai L，Udeani G O，et al.Cancer chemopreventive activity of resveratrol，a natural product derived from grapes[J].Science，1997，275（5297）：218-220.

[4] Shimizu T，Nakazato T，Xian M J，et al.Resveratrol induces apoptosis of human malignant B cells by activation of caspase-3 and p38 MAP kinase pathways[J].Biochem Pharmacol，2006，71（6）：742-750.

[5] Heo J R，Kim S M，Hwang K A，et al.Resveratrol induced reactive oxygen species and endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis，and cell cycle arrest in the A375SM malignant melanoma cell line[J].Int J Mol Med，2018，42（3）：1427-1435.

[6] Li R，Ma X，Song Y，et al.Anti-colorectal cancer targets of resveratrol and biological molecular mechanism：Analyses of network pharmacology，human and experimental data[J].J Cell Biochem，2019，120（7）：11265-11273.

[7] Fiod R B，F(xiàn)onseca-Santos B，Colerato F P，et al.

Characteristics，Biological Properties and Analytical Methods of Trans-Resveratrol：A Review[J].Crit Rev Anal Chem，2019，11（3）：1-20.

[8] Pan P T，Lin H Y，Chuang C W，et al.Resveratrol alleviates nuclear factor-κB-mediated neuroinflammation in vasculitic peripheral neuropathy induced by ischaemia-reperfusion via suppressing endoplasmic reticulum stress[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2019，46（8）：770-779.

[9] Kucharska A，Szmur?o A，Sińska B，et al.Significance of diet in treated and untreated acne vulgaris[J].Postepy Dermatol Alergol，2016，33（2）：81-86.

[10] Melnik B C.Acne vulgaris：The metabolic syndrome of the pilosebaceous follicle[J].Clin Dermatol，2018，36（1）：29-40.

[11] Taylor E J，Yu Y，Champer J，et al.Resveratrol Demonstrates Antimicrobial Effects Against Propionibacterium acnes In Vitro[J].Dermatol Ther（Heidelb），2014，4（2）：249-257.

[12] Ashrafizadeh M，Yaribeygi H，Atkin S L，et al.Effects of newly introduced antidiabetic drugs on autophagy[J].Diabetes Metab Syndr，2019，13（4）：2445-2449.

[13] Oyenihi O R，Oyenihi A B，Adeyanju A A，et al.Antidiabetic Effects of Resveratrol：The Way Forward in Its Clinical Utility[J].J Diabetes Res，2016，2016：9737483.

[14] C?té C D，Rasmussen B A，Duca F A，et al.Resveratrol activates duodenal Sirt1 to reverse insulin resistance in rats through a neuronal network[J].Nat Med，2015，21（5）：498-505.

[15] Joycharat N，Issarachote P，Sontimuang C，et al.Alpha-glucosidase inhibitory activity of ethanol extract， fractions and purified compounds from the wood of Albizia myriophylla[J].Nat Prod Res，2017，32（11）：1291-1294.

[16] Corrêa M G，Absy S，Tenenbaum H，et al.Resveratrol attenuates oxidative stress during experimental periodontitis in rats exposed to cigarette smoke inhalation[J].J Periodont Res，2019，54（3）：225-232.

[17] Pino D S，Casarin R C，Pimentel S P，et al.Effect of resveratrol on critical-sized calvarial defects of diabetic rats：histometric and gene expression analysis[J].Journal of Oral and Maxillofacial Surgery，2017，75（12）：2561.

[18] Zhou T，Yan Y，Zhao C，et al.Resveratrol improves osteogenic differentiation of senescent bone mesenchymal stem cells through inhibiting endogenous reactive oxygen species production via AMPK activation[J].Redox Rep，2019，24（1）：62-69.

[19] Wang H，Hu Z，Wu J，et al.Sirt1 Promotes Osteogenic Differentiation and Increases Alveolar Bone Mass via Bmi1 Activation in Mice[J].J Bone Miner Res，2019，34（6）：1169-1181.

[20] Su P，Tian Y，Yang C，et al.Mesenchymal stem cell migration during bone formation and bone diseases therapy[J].Int J Mol Sci，2018，19（8）：2343.

[21] Danks L，Komatsu N，Guerrini M M，et al.RANKL expressed on synovial fibroblasts is primarily responsible for bone erosions during joint inflammation[J].Ann Rheum Dis，2016，75（6）：1187-1195.

[22] Mohajeri M，Kovanen P T，Bianconi V，et al.Mast cell tryptase-Marker and maker of cardiovascular diseases[J].Pharmacol Ther，2019，199：91-110.

[23] Choi C I，Koo B H，Hong D，et al.Resveratrol is an arginase inhibitor contributing to vascular smooth muscle cell vasoconstriction via increasing cytosolic calcium[J].Mol Med Rep，2019，19（5）：3767-3774.

[24] Mattio L M，Marengo M，Parravicini C，et al.Inhibition of Pancreatic α-amylase by Resveratrol Derivatives：Biological Activity and Molecular Modelling Evidence for Cooperativity between Viniferin Enantiomers[J].Molecules，2019，24（18）：2983-2985.

[25] Poulsen M K，Nellemann B，Bibby B M，et al.No effect of resveratrol on VLDL-TG kinetics and insulin sensitivity in obese men with nonalcoholic fatty liver disease[J].Diabetes Obes Metab，2018，20（10）：2504-2509.

[26] Al A J，Rieu A，Aires V，et al.Resveratrol-Induced Xenophagy Promotes Intracellular Bacteria Clearance in Intestinal Epithelial Cells and Macrophages[J].Front Immunol，2018，9（1）：3149.

[27] Sim?o A A，Marques T R，Marcussi S，et al.Aqueous extract of Psidium guajava leaves：phenolic compounds and inhibitory potential on digestive enzymes[J].An Acad Bras Cienc，2017，89（3 Suppl）：2155-2165.

[28] He T，Xiong J，Nie L，et al.Resveratrol inhibits renal interstitial fibrosis in diabetic nephropathy by regulating AMPK/NOX4/ROS pathway[J].Mol Med，2016，94（15）：1359-1371.

[29] Hu W H，Chan G K，Duan R，et al.Synergy of Ginkgetin and Resveratrol in Suppressing VEGF-Induced Angiogenesis：A Therapy in Treating Colorectal Cancer[J].Cancers（Basel），2019，11（9）：145-148.

[30] Lin K L，Lin K J，Wang P W，et al.Resveratrol provides neuroprotective effects through modulation of mitochondrial dynamics and ERK1/2 regulated autophagy[J].Free Radic Res，2018，52（11-12）：1371-1386.

[31] Sanne M，Jogchum P，Ronald M.Trans-Resveratrol Supplementation and Endothelial Function during the Fasting and Postprandial Phase：A Randomized Placebo-Controlled Trial in Overweight and Slightly Obese Participants[J].Nutrients，2017，9（6）：596-597.

[32] Wang P，Li D，Ke W，et al.Resveratrol-induced gut microbiota reduces obesity in high-fat diet-fed mice[J].Int J Obes（Lond），2020，44（1）：23-25.

[33] Zhao P，Sui B D，Liu N，et al.Anti-aging pharmacology in cutaneous wound healing：effects of metformin，resveratrol，and rapamycin by local application[J].Aging cell，2017，16（5）：45-47.

[34] Zhang Y，Lu Y，Ong’achwa M J，et al.Resveratrol Inhibits the TGF-β1-Induced Proliferation of Cardiac Fibroblasts and Collagen Secretion by Downregulating miR-17 in Rat[J].Biomed Res Int，2018，17（1）：1-10.

（收稿日期：2020-10-19） （本文編輯：程旭然）