王晶,汪曉敏,王曉平,趙麗,岳仁宋▲

(1.成都市龍泉驛區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，四川 成都 610100；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075)

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見病。近年來發(fā)病率逐年上升，目前全世界約有4.2億DM患者,預(yù)計(jì)2040年DM患者人數(shù)將增加到6.42億,其中2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者占絕大多數(shù)，有研究顯示在發(fā)展中國(guó)家，85%～95%的DM患者為T2DM[1]。2013年的一項(xiàng)研究[2]顯示中國(guó)18歲及以上人群糖尿病患病率高達(dá)10.4%，近期國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)發(fā)布第9版《IDF全球糖尿病概覽》中指出目前中國(guó)是糖尿病患者人數(shù)最多的國(guó)家，達(dá)到1.164億人[3]，隨著社會(huì)的發(fā)展，我國(guó)DM的防治任務(wù)愈發(fā)緊迫。欣慰的是中醫(yī)藥在防治DM及其并發(fā)癥方面顯示出其積極作用。本團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期研究半夏瀉心湯在T2DM中的作用與機(jī)制，前期的動(dòng)物研究[4]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可以降低T2DM大鼠的血糖水平，改善胰島素抵抗。另有研究[5]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可能是通過調(diào)節(jié)脂肪組織分泌的腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)，白介素-6(Interleukin- 6,IL-6)等多種激素以及細(xì)胞因素的方式來提高胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗。本課題組在動(dòng)物試驗(yàn)的基礎(chǔ)之上，進(jìn)一步觀察半夏瀉心湯對(duì)T2DM患者的血糖水平、胰島β細(xì)胞功能的影響，為下一步搭建中藥復(fù)方調(diào)節(jié)血糖水平、改善胰島β細(xì)胞功能制劑的研發(fā)提供初步的臨床基礎(chǔ)，以便后期更好地指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

所有病例均來源于2018年01月至2019年01月成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院部符合脾弱胃強(qiáng)證型的2型糖尿病患者66例，按照隨機(jī)分組(電腦生成隨機(jī)數(shù)字表)原則將66例患者分成治療組和對(duì)照組，其中治療組33例(男性19例，女性14例)，對(duì)照組33例(男性16例，女性17例)；治療組患者平均年齡在(55.25±9.67)歲，對(duì)照組患者平均年齡在(53.70±10.68)歲；治療組平均病程為(6.13±2.47)年，對(duì)照組平均病程為(5.73±3.06)年。兩組患者治療前通過對(duì)性別、年齡、病程、空腹血糖(Fasting Plasma Glucose/Fasting Blood Glucose,FPG)及餐后2小時(shí)血糖(2 Hours Postprandial Blood Glucose,2 hPG)、糖化血紅蛋白(Glcosylated Hemoglobin HbA1c)、胰島素抵抗指數(shù)(Homeostasis Model Assessment for Insulin resistance,HOMA-IR)、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(Homeostasis Model Assessment β,HOMA-β)等基線數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)《中國(guó)2型糖尿病防治指南》(2013年版)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

(1)有糖尿病癥狀(多食、多飲、多尿、體重下降)，并且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。

(2)空腹血糖≥7.0 mmol/L，空腹?fàn)顟B(tài)指至少8 h內(nèi)無熱量攝入。

(3)糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L。

符合上述(1)、(2)、(3)中任意一項(xiàng)的患者，次日復(fù)查仍符合其中任意一項(xiàng)者，即診斷為2型糖尿病。

1.3 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)2002年《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導(dǎo)原則》[6]和2016版《糖尿病中醫(yī)藥臨床循證實(shí)踐指南》[7]制定如下。

癥狀分為主癥和次癥。主癥：①口干；②消谷善饑；③饑不欲食；次癥：①胸脘腹脹或心下痞滿；②精神疲乏；③四肢酸軟；④食后胃脘飽脹不適；⑤水谷不消；⑥便秘或腹瀉；⑦干嘔呃逆舌脈：舌淡或邊有齒痕，舌中部苔厚膩；脈弦滑或浮滑，重按無力。

具備主癥①+②，或①+③，且次癥3項(xiàng)或以上者結(jié)合舌脈可診斷。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和T2DM(脾弱胃強(qiáng)證)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②單純使用胰島素治療；③長(zhǎng)期定居于四川省的患者；④性別不限，18歲≤年齡≤70歲，近半年沒有生育要求；⑤了解本項(xiàng)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，自愿參加并且親自簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥或存在嚴(yán)重肝腎功能不全或心腦血管疾病者；②患有免疫系統(tǒng)疾病，或合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；③近3月內(nèi)使用過影響糖代謝的藥物；④患有胰腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、庫(kù)欣綜合癥、急性感染等其他引起血糖升高疾病者；⑤孕婦或在哺乳期的婦女以及其他不能服用中藥的患者；⑥過敏體質(zhì)及對(duì)本研究中所服用中藥過敏者；⑦近1個(gè)月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒或感染者；⑧近3月內(nèi)參加過其他藥物試驗(yàn)者。

1.6 治療方案

治療組與對(duì)照組的受試者均接受基礎(chǔ)治療(糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)調(diào)整)及胰島素皮下注射(包括動(dòng)物胰島素、人胰島素、胰島素類似物)，并且對(duì)所有入組患者進(jìn)行規(guī)范胰島素皮下注射方式宣教。對(duì)照組在上述治療基礎(chǔ)上加用半夏瀉心顆粒模擬劑(安慰劑)，由四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司統(tǒng)一加工制作，按照常規(guī)中藥安慰劑制作的方法，10 g/袋，1袋/次，3次/d，100 mL水沖服。治療組在上述治療的基礎(chǔ)上加用半夏瀉心顆粒組(半夏12 g，黃芩9 g，黃連3 g，人參9 g，干姜9 g，炙甘草9 g，大棗9 g)，由四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司統(tǒng)一加工制作，10 g/袋，1袋/次，3次/d，100 mL水沖服。觀察周期為12周，治療期間每4周抽取靜脈血檢測(cè)，平時(shí)患者以指尖血糖方式檢測(cè)FPG、三餐后2 hPG，并每日自行填寫患者血糖變化卡，若出現(xiàn)血糖控制不佳(超過平時(shí)基線的80%)，可中止本實(shí)驗(yàn)研究，并進(jìn)行相關(guān)治療。

1.7 觀察內(nèi)容

使用統(tǒng)一病例調(diào)查表，記錄年齡、性別、病程，并記錄用藥前后中醫(yī)證候積分、血糖相關(guān)指標(biāo)(FPG、2 hPG、HbA1c)及胰島β細(xì)胞功能(HOMA-β、HOMA-IR)改變情況。

中醫(yī)癥狀及積分：口渴喜飲；消谷善饑；脘腹痞脹；饑不欲食；體倦乏力；神疲懶言；食后胃脘飽脹不適；水谷不消；便溏或腹瀉；大便不爽；大便干燥；噯氣反酸；惡心嘔吐；口中粘膩，以上癥狀按照無、輕度、中度和重度，分別記0、1、2、3分。舌、脈象只記錄前后變化，不納入計(jì)分。

依據(jù)鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]療效指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)制定如下：

(1)臨床痊愈：受試者臨床癥狀消失或基本消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%；

(2)顯效：受試者臨床癥狀明顯緩解，70≤證候積分減少<95%；

(3)有效：受試者臨床癥狀有所改善，30≤證候積分減少<70%；

(4)無效：受試者臨床癥狀未見好轉(zhuǎn)、甚至逐漸加重，證候積分減少<30%。

注:計(jì)算公式(尼莫地平法)為：

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.9 倫理學(xué)審查

本實(shí)驗(yàn)研究已通過成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，倫理編號(hào)為：第2018-006號(hào)。

2 結(jié)果

本試驗(yàn)實(shí)際完成例數(shù)為62例，治療組32例，對(duì)照組30例。治療組其中1例患者長(zhǎng)期不在四川省失訪故脫落，對(duì)照組3例患者取藥后未服用故脫落。納入的數(shù)據(jù)的基線比較中顯示兩組在性別，年齡、病程、中醫(yī)證候、FPG、2hPG、HbA1c，HOMA-β、HOMA-IR等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.1 兩組中醫(yī)證候療效

兩組中醫(yī)證候療效的卡方比較顯示治療組中醫(yī)治療的有效率優(yōu)于對(duì)照組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(見表1)。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較 例

2.2 兩組中醫(yī)證候積分比較

半夏瀉心湯聯(lián)合胰島素皮下治療可有效改善T2DM患者的中醫(yī)臨床癥狀，但是皮下胰島素治療對(duì)患者的中醫(yī)臨床癥狀改善不明顯。與對(duì)照組相比，治療組改善T2DM患者中醫(yī)臨床癥狀優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較 分

2.3 兩組血糖指標(biāo)比較

與治療前相比，兩組治療后均可改善血糖指標(biāo)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較，治療組改善血糖指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)(見表3)。

2.4 兩組胰島β細(xì)胞功能比較

與治療前相比，治療組治療后可升高HOMA-β水平，降低HOMA-IR水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組相比，治療組升高HOMA-β水平和降低HOMA-IR水平優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)(見表3)。

表3 兩組血糖指標(biāo)比較

表4 兩組胰島β細(xì)胞功能比較分

3 討論

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)一般將“消渴”歸屬于西醫(yī)學(xué)的DM，但是消渴的中醫(yī)內(nèi)涵范圍不僅僅局限在DM，尚有甲狀腺功能亢進(jìn)癥、庫(kù)欣綜合癥、腎病綜合癥、尿崩癥、醛固酮增多癥等。現(xiàn)代中醫(yī)教材[8]一般將消渴的中心病機(jī)歸為“陰虛燥熱”，但是隨著中醫(yī)臨床實(shí)踐的不斷進(jìn)行，有學(xué)者認(rèn)為將“陰虛燥熱”作為消渴的主要病機(jī)，僅僅體現(xiàn)了糖尿病的某個(gè)方面或某一階段，不能概括當(dāng)今消渴病(DM)的全貌。現(xiàn)代人們生活方式改變及醫(yī)療技術(shù)提高，醫(yī)家對(duì)消渴病發(fā)病機(jī)理有了新的認(rèn)識(shí)。針對(duì)當(dāng)下大多數(shù)消渴病患者的臨床表現(xiàn)主要為神疲乏力、饑不欲食、食后脹滿、形體肥胖、大便溏結(jié)不調(diào)等癥狀，而并非之前所謂的“三多一少”，我們認(rèn)為消渴病可以“脾不散精、脾胃內(nèi)熱”立論，剖析其實(shí)質(zhì)病機(jī)乃“脾弱胃強(qiáng)”[9]。脾弱散精無力，血糖等精微之物不能正化為人體所用，反壅滯體內(nèi)而生濁邪之變成為人體之害，同時(shí)脾弱不能為胃行其津液，郁滯之精微在陽明氣盛之地易從熱化而致胃火亢盛(即胃強(qiáng))，胃火偏盛受納亢進(jìn)灼耗脾氣進(jìn)一步加重脾弱，如此反復(fù)形成惡性循環(huán)，致使病情纏綿。由此可見消渴病患者的高血糖狀態(tài)、胰島β功能受損只是精微物質(zhì)壅滯體內(nèi)的表象，而根本病機(jī)在于脾虛不運(yùn)，胃火偏亢，故健運(yùn)脾功，助脾散精，寒熱并用，化濕泄熱[10]才是治療關(guān)鍵所在。

半夏瀉心湯是《傷寒雜病論》中仲景治療寒熱錯(cuò)雜之痞證的名方。首先《素問·金匱真言論》曰 ：“言人身藏府中陰陽，則藏者為陰，府者為陽?！逼榕K故為陰，胃為腑故為陽，脾陰以升為和，胃陽以降為安。若脾胃升降調(diào)節(jié)失常，陽升陰降，則會(huì)導(dǎo)致陰陽背離，氣機(jī)壅滯，從而出現(xiàn)痞證。對(duì)于消渴病患者而言，貪食肥美甘甜之品導(dǎo)致痰濕過盛脾陽受損，陰位陽氣不足，缺乏動(dòng)力，無以上升；脾弱間接導(dǎo)致胃強(qiáng)，胃熱之氣耗傷胃陰，陽位缺乏陰氣，難以下降。故脾弱胃強(qiáng)兩種病機(jī)皆可見與半夏瀉心湯寒熱錯(cuò)雜之痞的病機(jī)相契合。方中人參、大棗、甘草、干姜溫陽健脾，用于脾臟陽不足所導(dǎo)致的陰位乏陽之證；而黃連、黃芩清除胃熱，用于胃腑陽亢所致的陽位缺陰之候；至于半夏，善開郁結(jié)，可挫其銳，解其紛，恢復(fù)中焦之運(yùn)轉(zhuǎn)，使陰陽相接，上下交通，由否轉(zhuǎn)泰。故縱觀半夏瀉心湯全方，寒溫并用，補(bǔ)瀉同施，升降相因，是調(diào)和脾胃陰陽的代表方，驗(yàn)之臨床可達(dá)到助脾散精、清熱和胃之效，從而可以解決消渴病的根本矛盾，即“脾弱胃強(qiáng)”。

本研究結(jié)果表明，單純使用胰島素治療具有降低血糖作用，但不具有改善胰島功能及降低胰島素抵抗的作用。而半夏瀉心湯聯(lián)合胰島素治療，不僅降糖效果更佳，還能明顯改善患者胰島β細(xì)胞，緩解胰島素抵抗。在本試驗(yàn)中觀察到加用半夏瀉心湯的試驗(yàn)方案治療該類患者能顯著改善患者的脾弱胃強(qiáng)證候的相關(guān)癥狀(如體倦乏力、饑不欲食等)，促脾升胃降，協(xié)調(diào)氣機(jī)。這是因?yàn)檠窍碉嬍尘⒅?，屬人體之“精”，若脾失健運(yùn)，散精無力，葡萄糖不能被充分利用，堆積體內(nèi)，誘導(dǎo)機(jī)體代償性分泌更多的胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，并進(jìn)一步發(fā)生胰島素抵抗(IR)，發(fā)生糖尿病，即精不歸正化。通過中醫(yī)辨證論治，采用半夏瀉心湯可以恢復(fù)脾胃功能，通過運(yùn)化、升清功能影響著全身肌肉組織對(duì)葡萄糖的吸收、利用，使胰島素分泌正常，降低血糖并改善IR，即所謂的精歸正化，在試驗(yàn)過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了半夏瀉心湯聯(lián)合胰島素治療T2DM(脾弱胃強(qiáng)證)可以改善患者的脾弱胃強(qiáng)證候的相關(guān)癥狀，并降低T2DM(脾弱胃強(qiáng)證)患者的血糖指標(biāo)(FPG、2 hPG、HbA1c)水平，改善患者的胰島功能(HOMA-β)及胰島素抵抗(HOMA-IR),值得臨床推廣，但上述作用的具體機(jī)制還有待深入研究。