姚雅極，鄒圣強(qiáng)，胡佳民，吉芳，趙群，周建國(guó)，莊濤，張凱，嚴(yán)孝馨，江竹月，陳麗，劉津含

(江蘇大學(xué)附屬鎮(zhèn)江三院肝病科，江蘇 鎮(zhèn)江 212005)

肝衰竭是指多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致肝臟解毒、生物轉(zhuǎn)化和排泄等功能發(fā)生失代償或嚴(yán)重障礙，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、腹腔積液、肝性腦病等為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征[1]，患者病死率高，預(yù)后差。由于老年人臟器功能基礎(chǔ)差，以及我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)加重，老年肝衰竭患者發(fā)病率，病死率以及資源投入不斷升高[2-3]。目前，肝移植是治療肝衰竭的最佳方案，但由于供體肝臟缺乏以及老年肝衰竭患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)性大，致其臨床應(yīng)用受限。傳統(tǒng)的肝衰竭評(píng)估模型，如終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)、MELD-Na等[4-5]，主要針對(duì)全年齡段患者。老年人由于機(jī)體免疫功能紊亂，肝細(xì)胞再生、合成、解毒能力下降等原因，易導(dǎo)致傳統(tǒng)的評(píng)估模型對(duì)老年肝衰竭患者預(yù)后的評(píng)估結(jié)果不準(zhǔn)確，甚至有所偏差。因此，本研究針對(duì)影響老年肝衰竭患者預(yù)后的相關(guān)因素進(jìn)行回顧性分析，探討影響其近期預(yù)后的危險(xiǎn)因素，并建立新的預(yù)后評(píng)估模型。

1 病例與方法

1.1 病例

選取2012年1月至2020年7月江蘇大學(xué)附屬鎮(zhèn)江三院肝病科收治的201例老年(≥60歲)肝衰竭患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均接受綜合治療，必要時(shí)輔以人工肝治療；診斷均以《肝衰竭診療指南(2006年版)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)作為參考[1]，以出院時(shí)間或院內(nèi)死亡為病情轉(zhuǎn)歸判斷時(shí)間點(diǎn)，將患者分為好轉(zhuǎn)組(n=109)和惡化組(n=92)。好轉(zhuǎn)組：患者肝衰竭癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)或基本消失，肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)(總膽紅素降至正常5倍以下，凝血酶原活動(dòng)度>40%，各類(lèi)指標(biāo)無(wú)明顯波動(dòng))；惡化組：患者肝衰竭癥狀、體征較前無(wú)好轉(zhuǎn)，肝功能恢復(fù)較差(總膽紅素不能降至正常5倍以下，凝血酶原活動(dòng)度<40%)或醫(yī)治無(wú)效死亡。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往免疫功能缺陷，如HIV感染者、肝臟惡性腫瘤等；其他嚴(yán)重影響生命的基礎(chǔ)疾病。

1.2 方法

采用回顧性隊(duì)列研究方法，收集所有患者初次住院24 h內(nèi)測(cè)量的相關(guān)臨床指標(biāo)。對(duì)連續(xù)變量采用原測(cè)值，對(duì)分類(lèi)變量采用二分類(lèi)變量賦值。將兩組患者的基礎(chǔ)臨床資料(性別、年齡、感染、肝衰竭類(lèi)型、肝腎綜合征、肝性腦病、上消化道出血)和各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)(總膽紅素、白蛋白、血清鈉、血糖、血氨、血肌酐、尿素氮、白細(xì)胞、三酰甘油、膽固醇、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、凝血酶原時(shí)間、甲胎蛋白)通過(guò)單因素分析和多因素Logistic回歸分析得出影響老年肝衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并根據(jù)獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立預(yù)后預(yù)測(cè)模型。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床病理因素與患者預(yù)后相關(guān)性分析

統(tǒng)計(jì)分析顯示，好轉(zhuǎn)組和惡化組白細(xì)胞、血氨、總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、凝血酶原時(shí)間等檢測(cè)指標(biāo)和感染、肝性腦病、上消化道出血及肝腎綜合征發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，且惡化組的這些檢測(cè)指標(biāo)和并發(fā)癥發(fā)生率均顯著高于好轉(zhuǎn)組。組間其余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 老年肝衰竭患者好轉(zhuǎn)組與惡化組基線指標(biāo)比較

2.2 影響老年肝衰竭患者預(yù)后多因素分析

將兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的9個(gè)因素，采用向前逐步Waldχ2法進(jìn)行二元Logistic回歸分析(α入=0.05，α出=0.10)，變量賦值見(jiàn)表2。確定感染(OR=8.344，P<0.05)、凝血酶原時(shí)間(OR=1.185，P<0.01)、肝性腦病(OR=8.359，P<0.01)和總膽紅素(OR=1.005，P<0.001)為影響老年肝衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。谷丙轉(zhuǎn)氨酶、白細(xì)胞、血氨、上消化道出血以及肝腎綜合征均不是影響預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P均>0.05)。

表2 多因素分析賦值表

表3 老年肝衰竭患者預(yù)后Logistic回歸分析

2.3 預(yù)測(cè)模型的建立

根據(jù)多因素Logistic回歸系數(shù)及常數(shù)項(xiàng)構(gòu)建老年肝衰竭的預(yù)測(cè)模型P=1/(1+e-y)，Y=-6.082+0.005×總膽紅素(μmol/L)+0.170×凝血酶原時(shí)間(s)+2.123×[肝性腦病(無(wú): 0, 有: 1)]+2.122×[感染(無(wú): 0, 有: 1)]。同時(shí)繪制ROC曲線(圖1)，預(yù)測(cè)模型的ROC曲線下面積為0.923(95%CI：0.885～0.961，P<0.01)，表明該預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)效果良好。以約登指數(shù)最大值對(duì)應(yīng)的P作為模型預(yù)測(cè)診斷截?cái)嘀?，約登指數(shù)最大值為0.736，特異度為83.5%，敏感度為90.1%，對(duì)應(yīng)診斷截?cái)嘀礟為0.384。

圖1 老年肝衰竭患者預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

3 討論

本研究對(duì)可能影響老年肝衰竭患者預(yù)后的因素進(jìn)行分析，得出與預(yù)后相關(guān)的因素以及獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這些因素一旦出現(xiàn)異常，往往患者預(yù)后較差。本研究結(jié)果與以往相關(guān)報(bào)道并非完全一致。趙俊梅等[6]研究表明，血清鈉與肝衰竭患者預(yù)后具有相關(guān)性，但趙紫煙等[7]研究結(jié)果則與之不符。眾多研究表明血清鈉與肝硬化的預(yù)后相關(guān)，為肝硬化預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8-9]。但是否與肝衰竭預(yù)后有關(guān)，意見(jiàn)尚不統(tǒng)一。另有文獻(xiàn)指出，膽固醇水平可反映肝臟病變的程度，為肝衰竭預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]；而姜春華等[11]認(rèn)為，肝臟合成膽固醇的能力很強(qiáng)，膽固醇水平明顯降低在肝病的終末期階段才會(huì)出現(xiàn)，因此膽固醇水平對(duì)患者的預(yù)后并無(wú)明顯影響，本研究結(jié)果與其一致。

有報(bào)道指出，感染發(fā)生率與肝衰竭患者預(yù)后相關(guān)，但感染作為影響肝衰竭預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚存在爭(zhēng)議[12-13]。本研究中惡化組感染發(fā)生率明顯高于好轉(zhuǎn)組；感染作為影響老年肝衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與預(yù)后存在顯著正相關(guān)。老年肝衰竭患者由于機(jī)體免疫功能紊亂或低下，易發(fā)生各種感染，如支氣管炎、肺炎、泌尿系感染或自發(fā)性腹膜炎等，一旦發(fā)生往往很難控制，從而影響預(yù)后[3]。

國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道指出，總膽紅素、凝血酶原時(shí)間和肝性腦病為肝衰竭預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3,12,14]。眾多預(yù)測(cè)模型將以上3個(gè)因素納入其中，以預(yù)測(cè)肝衰竭的預(yù)后情況，如：MELD[15]、Child-Turcotte-Push評(píng)分[16]、英國(guó)皇家醫(yī)學(xué)院醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)[17]等。本研究多因素分析結(jié)果顯示，總膽紅素、凝血酶原時(shí)間和肝性腦病與老年肝衰竭患者預(yù)后均存在正相關(guān)，是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即總膽紅素和凝血酶原時(shí)間值越高，預(yù)后越差；合并肝性腦病患者較未合并者預(yù)后不佳。

有效的預(yù)后評(píng)估模型可以指導(dǎo)選擇和修訂臨床治療方案，從而提高患者的生存率[18-19]。根據(jù)本研究結(jié)果并結(jié)合臨床實(shí)際情況，納入凝血酶原時(shí)間、感染、肝性腦病和總膽紅素等4項(xiàng)指標(biāo)，建立新的預(yù)測(cè)模型，ROC結(jié)果顯示，預(yù)測(cè)模型的ROC曲線下面積為0.923(95%CI：0.885～0.961)。由此表明，本研究所得到的預(yù)測(cè)模型對(duì)老年肝衰竭患者具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，凝血酶原時(shí)間、感染、肝性腦病和總膽紅素是影響老年肝衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所建立的新預(yù)測(cè)模型指標(biāo)提取方便且具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，因此具有重要的臨床意義。