白韜，田文海，唐康歲，彭濤，繆宜成，甘金城

(廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院 1.腫瘤血管外科;2.疼痛科;3.血管外科;4.心臟大血管外科;5.實驗室， 廣西 桂林 541002)

1 主動脈夾層及動脈瘤概述

主動脈夾層及動脈瘤是常見心血管疾病，病死率高達80%。主動脈夾層發(fā)病過程是一個多因素影響過程，主動脈壁內(nèi)膜在各種原因共同作用下出現(xiàn)內(nèi)膜破口，使血液進入主動脈中層并形成血腫，使血管壁分離，剝離的內(nèi)膜被分割成雙腔主動脈，中膜內(nèi)的血液會產(chǎn)生炎癥反應(yīng)使主動脈擴張或破裂[1]。主動脈瘤并不是一種實體腫瘤，而指主動脈壁和主動脈管腔病理性擴張，當(dāng)直徑超過正常動脈直徑的50%時，即可診斷為主動脈瘤[2]。主動脈夾層和動脈瘤均起病急驟，病情兇險，流行病學(xué)調(diào)查顯示，該病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴(yán)重影響患者生命安全[3]。目前，臨床缺乏主動脈夾層及動脈瘤安全有效的治療方法，主要集中在介入治療和人工血管置換術(shù)等外科手術(shù)領(lǐng)域，但手術(shù)治療遠期療效和預(yù)后較差，死亡風(fēng)險高。深入了解主動脈夾層及動脈瘤發(fā)病機制對其早期診斷有重意義，是改善疾病預(yù)后的重要手段，對預(yù)防該病發(fā)生和尋找新的治療途徑有重要意義。

2 主動脈夾層及動脈瘤發(fā)病機制

2.1 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)是主要由巨噬細胞和平滑肌細胞產(chǎn)生，是能夠降解細胞外基質(zhì)組分的鋅、鈣依賴性蛋白酶，在血管壁中發(fā)揮維持血管壁膠原纖維結(jié)構(gòu)作用。目前，多項研究發(fā)現(xiàn)MMPs在許多心血管疾病病理損害中起著極為重要的作用[4-5]。目前，人類體內(nèi)共發(fā)現(xiàn)26種MMPs，其中MMP-2、MM -9、MMP-11等與心血管病關(guān)系最為密切。MMP-2是MMPs家族中的一種明膠酶，能夠溶解細胞外基質(zhì)中明膠類物質(zhì)，裂解多種膠原蛋白和彈力蛋白。MMP-2能夠降解變性蛋白、彈力蛋白等，TIMP-2對MMP-2有特異調(diào)節(jié)作用，防止其活性過高造成組織損傷，當(dāng)兩者平衡被打破時，會對血管壁造成損傷[6-9]。多項研究發(fā)現(xiàn)，MMP-2在急性主動脈夾層中呈高表達，可能通過引起細胞外基質(zhì)代謝失衡，影響血管壁結(jié)構(gòu)重建功能，進而導(dǎo)致該病發(fā)生[10]。MMP-9屬于明膠酶的一種，在其催化區(qū)含有II型纖維連接蛋白樣的重復(fù)片段，故具有較高的明膠及彈力蛋白水解能力。研究顯示， MMP-9在主動脈夾層及主動脈瘤中表達量增高，并主要表達與平滑肌細胞核炎性細胞中[11-12]。還有研究發(fā)現(xiàn)，敲除MMP-9基因能夠減輕胸主動脈瘤的形成，但會增加MMP-2活性[13-14]。MMP-11是MMPs蛋白酶家族中間質(zhì)溶素，最早發(fā)現(xiàn)于乳腺癌。MMP-11與其他MMPs家族成員不同，在細胞內(nèi)便被激活，并且具有自己獨特的作用基底，包括明膠、III～V型膠原等。細胞外基質(zhì)在腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，IV型膠原是細胞外基質(zhì)重要組成成分，因此認(rèn)為MMP-11在腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[15]。而氨基葡聚糖、膠原、蛋白多糖與糖蛋白等構(gòu)成的細胞外基質(zhì)發(fā)生退行性病變是主動脈夾層病理基礎(chǔ)，故猜想MMP-11可能通過其獨特的作用基底降解細胞外基質(zhì)，進而參與動脈夾層及動脈瘤的發(fā)生。

2.2 ADAMTS蛋白酶

I型血小板結(jié)合蛋白基序TSP的解聚蛋白樣金屬蛋白，a disintegrin and metalloprotease with thromospondin motifs，ADAMTS)蛋白酶是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型金屬蛋白酶家族，廣泛存在于哺乳動物和無脊椎動物中。ADAMTs是一種非細胞膜性結(jié)合的酶類，具有與MMPs相似的分子結(jié)構(gòu)和蛋白水解酶，參與細胞外基質(zhì)的蛋白水解，可能通過多種機制促進組織破壞[16]。研究發(fā)現(xiàn)，ADAMTs蛋白酶表達水平在主動脈夾層及動脈瘤患者體內(nèi)顯著上升，表達位置主要位于病變血管內(nèi)膜、中膜及外膜層[17]。其中ADAMT-1、ADAMT-4是ADAMTs蛋白酶家族主要成員，研究發(fā)信這兩種蛋白酶主要表達于外膜層的巨噬細胞和中膜層的血管平滑肌細胞[17]。研究認(rèn)為，ADAMTs蛋白酶可能通過組織降解途徑參與血管疾病進展[18]。多功能聚糖蛋白在維持血管壁正常功能中發(fā)揮重要作用，該物質(zhì)與其他連接蛋白一起形成聚集物，從而使保持血管壁水分，并使其擁有良好的彈性，還能調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞增生。而ADAMT-1、4能夠降解多功能聚糖蛋白，導(dǎo)致主動脈血管壁失去其結(jié)構(gòu)及功能完整性[18]。另外，ADAMTs蛋白酶還能降解核心蛋白聚糖、雙糖鏈蛋白聚糖等其他細胞外基質(zhì)。

血管炎癥反應(yīng)在主動脈夾層及動脈瘤等心血管疾病中發(fā)揮重要作用。血管壁炎癥反應(yīng)過程復(fù)雜，主要由局部化學(xué)趨化因子、巨噬細胞激活因子的分泌以及蛋白水解酶的分泌引起，包括ADAMTs蛋白酶、MMPs蛋白酶等[19]。巨噬細胞是主要炎細胞之一，在動脈瘤損傷部位有大量巨噬細胞，能夠釋放大量炎癥因子、蛋白酶水解酶，炎癥因子能夠促進ADAMT-4表達，ADAMT-4可通過參與巨噬細胞遷移，加速血管壁平滑肌細胞死亡，進而參與主動脈夾層及動脈瘤發(fā)病[20]。

2.3 轉(zhuǎn)化生長因子-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor，TGF-β)是一種分泌性多肽，具有調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)代謝及炎癥反應(yīng)功能。具有多種生理及病理作用，主要體現(xiàn)在血管性疾病、腫瘤、組織纖維化和自身免疫疾病等四個方面。近年來，發(fā)現(xiàn)馬凡綜合征、家族性動脈瘤等主動脈相關(guān)疾病中呈異常表達。TGF-β在胸主動脈夾層及胸主動脈瘤患者動脈壁中表達明顯增強，其中在中膜層彈力纖維中表達水平增強與該病的發(fā)生于進展有緊密聯(lián)系[21]。TGF-β 1信號系統(tǒng)在維持血管系統(tǒng)發(fā)育及成熟中起關(guān)鍵作用，主動脈中層彈力結(jié)構(gòu)與該基因有重要關(guān)系，研究表明，主動脈中層內(nèi)彈力膜不完整與TGF-β 1基因缺失有關(guān)，這是主動脈夾層發(fā)生重要病理機制[21]。

TGF-β在主動脈夾層及動脈瘤發(fā)病中的途徑主要包括以下兩個途徑：①TGF-β 1能夠調(diào)控MMP/TIMMP系統(tǒng)及其酶代謝活性，促進細胞外基質(zhì)降解進程，使主動脈抗應(yīng)力能力下降[22]。彈力纖維蛋白使主動脈具有延展性，主動脈夾層患者主動脈中彈力蛋白和彈性纖維交聯(lián)明顯減少。主動脈夾層或動脈瘤組織中MMP-2、MMP-9表達水平上升，而TIMP-1、TIMP-2等內(nèi)源性抑制因子表達水平顯著降低，致使基質(zhì)代謝傾向彈力蛋白凈溶解。TGF-β 1可通過多種途徑調(diào)節(jié)MMPs通路，可活化MMP-2，上調(diào)MMP-9表達水平，進而促進細胞外基質(zhì)降解[23]。TGF-β 1在主動脈夾層及動脈瘤組織中的不平衡表達引起彈力纖維降解及膠原纖維修復(fù)間的差異，導(dǎo)致其抗應(yīng)力能力下降。②TGF-β 1表達失調(diào)促進炎癥反應(yīng)和中膜平滑肌細胞凋亡[24]。主動脈壁中膜層平滑肌細胞凋亡是動脈壁機械性能衰減的另一重要機制，TGF-β 1過度表達與平滑肌細胞凋亡增加同時出現(xiàn)，另外，主動脈瘤中浸潤的T淋巴細胞能產(chǎn)生細胞毒性介質(zhì)，造成平滑肌細胞凋亡，故認(rèn)為TGF-β 1可能通過影響動脈壁中炎性浸潤參與平滑肌細胞凋亡。

2.4 血管緊張素Ⅱ

高血壓的發(fā)生與血管緊張素II(Angiotensin II，Ang II)有關(guān)，該物質(zhì)是引起高血壓的重要因素。高血壓也是引發(fā)主動脈夾層的一個重要因素，長期處于高血壓狀態(tài)使主動脈內(nèi)膜增生、纖維化，增加中膜撕裂風(fēng)。Ang II主要通過影響血管膜參與血管性疾病發(fā)生于發(fā)展。內(nèi)皮細胞是血管內(nèi)膜主要成分，Ang II對單核細胞趨化蛋白-1的表達有調(diào)控作用，可通過促進該蛋白在血管內(nèi)皮細胞中的表達量，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞衰老，進而使血管內(nèi)膜變得脆弱，易被破[25]。動脈粥樣硬化是動脈夾層形成的重要原因，Ang II能夠刺激血管內(nèi)皮細胞分泌內(nèi)皮素，內(nèi)皮素參與平滑肌細胞的增殖調(diào)控，誘發(fā)動脈粥樣硬化。平滑肌細胞和彈力纖維是血管中膜重要組成結(jié)構(gòu)，Ang II能激活平滑肌細胞表面受體，通過TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)促使分泌MMP-9，導(dǎo)致彈力纖維被降解，進而引發(fā)主動脈夾層[25]。李園等[26]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)Ang II能通過促進去甲腎上腺素釋放上調(diào) MMP-2表達，進而參與主動脈夾層發(fā)病。MAPK/ERK信號通路是介導(dǎo)細胞增殖分化的重要信號通路，其中 ERK1和 ERK2是將信號從細胞外轉(zhuǎn)導(dǎo)至細胞核的關(guān)鍵，AngⅡ能夠促進磷酸化ERK1和 ERK2表達上調(diào)，進而誘導(dǎo)血管平滑肌細胞增殖、遷移。miR-4306通過調(diào)節(jié)細胞膜 MMP-9表達，參與細胞增殖、遷移和形態(tài)學(xué)改變，miR-4306可通過阻斷MAPK/ERK信號通路，抑制AngⅡ參與主動脈夾層及動脈瘤發(fā)生(趙永波)[27]。另外，Ang II還可誘導(dǎo)血管成纖維細胞分泌炎癥因子，導(dǎo)致動脈夾層的發(fā)生。

2.5 干擾素刺激蛋白(STING)

干擾素刺激蛋白(Interferon stimulating protein，STING)是一種跨膜蛋白，通常在152-173位區(qū)域交接形成二聚體并處于自我抑制狀態(tài)，普遍表達于哺乳動物體內(nèi)。主動脈結(jié)構(gòu)的完整性依賴于血管中層平滑肌細胞的動態(tài)平衡。在人體主動脈平滑肌細胞中，雙氧水和線粒體損傷能誘導(dǎo)血管平滑肌細胞程序性死亡。研究發(fā)現(xiàn)，雙氧水能誘導(dǎo)平滑肌細胞線粒體損傷，釋放DNA，進而激活STING-TBKl信號通路使其參與該過程。在Ang II誘導(dǎo)的主動脈瘤小鼠模型中，STING-TBKl信號顯著激活，但敲除STING基因后，小鼠血管平滑肌細胞程序性死亡及主動脈夾層及動脈瘤發(fā)病率明顯下降[28]。

2.6 免疫細胞及炎癥因子

主動脈中層發(fā)生病變時，病灶內(nèi)有大量T淋巴細胞浸潤，可通過Fas-FasL通路使平滑肌細胞凋亡，進而使血管壁易于受損，這也是引發(fā)主動脈夾層的主要因素之一。中性粒細胞具有吞噬和趨化作用，能夠分泌MMP-9，急性主動脈夾層組織中趨化因子和粒細胞集落刺激因子的高表達導(dǎo)致中性粒細胞浸潤，釋放大量MMP-9，促進彈性纖維降解，加快動脈夾層進展[29]。

Th17可通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促進單核細胞趨化、粘附和遷移，白細胞介素-6(IL-6)可誘導(dǎo)單核細胞向巨噬細胞分化，并通過IL-6-STAT3途徑介導(dǎo)Th17的產(chǎn)生[30]。IL-1β可能通過磷酸化p38信號途徑，促進平滑肌細胞分泌MMP-9，加快中層細胞凋亡，破壞主動脈壁結(jié)構(gòu)，最終引發(fā)動脈瘤或夾層。主動脈夾層患者主動脈中膜中骨橋蛋白表達下降，研究認(rèn)為，該物質(zhì)可通過抑制IL-1β來調(diào)節(jié)控MMPs表達。

2.7 基因組學(xué)

隨著高通量測序數(shù)據(jù)的生物信息學(xué)不斷發(fā)展，近年來，越來越多的研究開始采用新一代測序技術(shù)檢測主動脈夾層及動脈瘤患者，發(fā)現(xiàn)了一些新的變異位點，甚至可以識別出無綜合征表型的潛在患者，并且臨床表現(xiàn)、結(jié)合家族史，進一步驗證和完善疾病變異情況[31]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)主動脈夾層及動脈瘤直徑≥45 mm時，50歲以下、無高血壓史的老年人群或有家族史的病人均需要進行基因檢測[32]。此外，最新的臨床診療專家共識建議，無綜合征表型的主動脈夾層及動脈瘤患者進行全外顯子檢測，有利于輔助診斷、癥狀前干預(yù)及預(yù)后判斷[33]。雖然目前仍然有很多機制性的問題并不是十分明確，但是隨著基因組學(xué)和測序技術(shù)快速發(fā)展和不斷完善，主動脈夾層及動脈瘤的發(fā)病機制研究將會取得更大的進展和突破。

3 總 結(jié)

有很多因素參與了主動脈夾層及動脈瘤的發(fā)生機制。主動脈脈壁破壞機制和保護機制的失衡是其重要病理特征，大多數(shù)生物分子通過血管平滑肌細胞丟失和細胞外基質(zhì)降解參與該病發(fā)生機制。深入研究該病發(fā)病分子機制，可為該病臨床治療制定個性化治療方案提供可靠依據(jù)，對指導(dǎo)臨床治療有重要意義。