黃遲,曹鵬,胡博,竇一博

(海軍軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院 海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院 中國人民解放軍，上海 210000)

骨關節(jié)病變是指發(fā)生在骨與關節(jié)及其周圍組織的一系列病變的總稱。是世界范圍內(nèi)疼痛、殘疾和社會經(jīng)濟成本的主要來源[1]。其成因是多因素的，包括遺傳、生物和生物力學因素。目前對骨關節(jié)病變的治療方法多為對癥治療和手術治療，雖有一定效果，但患者的功能狀態(tài)常受到影響，因此，人們將注意力轉(zhuǎn)移至骨關節(jié)疾病的預防與早期治療。既往研究認為骨關節(jié)病變常伴隨的疼痛癥狀是由游離神經(jīng)末梢長入引起的[2]，但近期研究表明神經(jīng)本身具備調(diào)控器官生理穩(wěn)態(tài)的功能，交感神經(jīng)可能也參與了骨關節(jié)疾病的發(fā)生。結(jié)合既往已有大量證據(jù)提示血壓、心率、兒茶酚胺等與骨關節(jié)病變存在相關性。提示交感神經(jīng)骨關節(jié)病變中起重要作用，本文將針對交感神經(jīng)與骨關節(jié)病變的關系進行綜述，為進一步揭示交感神經(jīng)在骨關節(jié)病變中的角色打下基礎。

1 交感神經(jīng)的生理作用與遞質(zhì)分泌

交感神經(jīng)系統(tǒng)屬于自主神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)多種組織器官的功能。交感神經(jīng)負責“戰(zhàn)斗或逃跑”機制[3]，即面臨外界刺激時，交感神經(jīng)會產(chǎn)生兩種不同的反應，一種是啟動應急系統(tǒng)，即交感腎上腺素系統(tǒng)，增強心肌收縮力，擴張骨骼肌血管等，提高細胞代謝活性，以應對即將到來的急性刺激；同時，交感神經(jīng)系統(tǒng)又被發(fā)現(xiàn)與焦慮癥狀相關聯(lián)[4]，此種情況往往發(fā)生在應對外界慢性刺激中，在這種情況下，人體開始囤積能量，以應對長期的刺激，是交感為了保護人體而實行的一種對傷害的回避機制。最近研究表明，棕色脂肪組織調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，且其中有腎上腺素β受體[5]，受交感神經(jīng)調(diào)控，提示交感可能是通過刺激棕色脂肪組織間接調(diào)節(jié)脂代謝的。交感神經(jīng)是通過其分泌功能來實現(xiàn)對靶器官，組織的調(diào)控的。既往認為，交感神經(jīng)僅能分泌兒茶酚胺類遞質(zhì)，如腎上腺素，去甲腎上腺素，多巴胺。隨著免疫組化技術的進展，人們發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)也可以分泌肽類激素，如神經(jīng)肽Y，血管活性腸肽等。最近的研究認為分泌交感神經(jīng)肽Y的交感神經(jīng)纖維是導致椎間盤源性的疼痛的主要原因[6]。兒茶酚胺類激素有α受體和β受體兩種，各自有多種亞型，臨床實驗常用服用兒茶酚胺受體阻滯劑與否來作為交感神經(jīng)功能受抑制的依據(jù)，而基礎實驗中，則是利用兒茶酚胺受體染色來證明交感神經(jīng)的存在，利用微神經(jīng)造影(交感神經(jīng)活動微電極測量法)來作為觀察交感神經(jīng)活動性的指標。

2 交感神經(jīng)參與骨代謝的作用及機制

1988年Bjurholm 團隊通過免疫組化實驗在成年大鼠骨骼中發(fā)現(xiàn)了去甲腎上腺素和神經(jīng)肽Y以及分泌血管活性腸肽的交感膽堿能神經(jīng)纖維，并發(fā)現(xiàn)去含有神經(jīng)肽Y的甲腎上腺素能神經(jīng)纖維主要分布在血管叢，和成骨活性高的地方，如骨骺生長板、骨膜等[7]。Herskovits 和 Singh團隊分別于1981年和1984年破壞大鼠交感神經(jīng)纖維，其成骨細胞功能下降，這直接證明交感神經(jīng)影響成骨細胞活性，切除交感神經(jīng)會導致骨營養(yǎng)丟失，對骨形成調(diào)控起重要作用[8-9]。Takeda等[10]進行了一系列實驗，他們發(fā)現(xiàn)多巴胺羥化酶基因缺陷小鼠，兒茶酚胺生成障礙，同時表現(xiàn)成骨率增高，成骨細胞數(shù)增多，骨量增加。使用異丙腎上腺素治療這些小鼠，它們的成骨率和成骨細胞數(shù)以及骨量都減少。異丙腎上腺素減少成骨細胞增殖，減少膠原生成;這些對基因表達的影響可以被非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾逆轉(zhuǎn)。接受普萘洛爾治療的小鼠椎體和長骨處骨形成率和成骨細胞數(shù)增加，并繼之有骨量增加。這些實驗都證明交感神經(jīng)通過調(diào)節(jié)β受體來調(diào)節(jié)成骨細胞活性。

兒茶酚胺受體激動劑使成年大鼠破骨細胞特征性標記物表達增加，增加破骨細胞骨吸收活性[11]。FREDIANIU團隊發(fā)現(xiàn)兒茶酚胺可以通過結(jié)合β2受體，刺激體外培養(yǎng)破骨細胞分化成熟[12]。這提示兒茶酚胺β受體系統(tǒng)可以直接或通過調(diào)節(jié)破骨細胞分化來間接調(diào)節(jié)破骨細胞功能。Cherruau團隊發(fā)現(xiàn)破壞成年大鼠交感神經(jīng)，會導致骨溶解減弱[13]。刺激破骨細胞的β受體系統(tǒng)可以刺激培養(yǎng)組織中骨溶解，破骨細胞前體分化活性上升，破骨樣細胞形成刺激因子合成增加，證明交感神經(jīng)通過β受體增強骨吸收。2014年Elefteriou團隊[14]認為交感神經(jīng)系統(tǒng)與副交感神經(jīng)系統(tǒng)都對骨代謝有調(diào)節(jié)作用。2020年Nevin團隊[15]在Science Immunology上認為交感神經(jīng)興奮可以抑制骨髓來源的細胞發(fā)育。

3 交感神經(jīng)參與脊柱退變性疾病的作用與機制

早在1997年，Brown就認為椎間盤中不僅有含PGP5.5、P物質(zhì)以及CGRP的感覺神經(jīng)，還有含PGP5.5和NPY的交感神經(jīng)長入。之后認為在椎間盤退變過程中，交感神經(jīng)纖維數(shù)目增多，且長入纖維環(huán)內(nèi)部，這可能是導致下腰痛的原因[6]。2017年，Barczewska團隊[16]發(fā)表了一篇以豬為實驗動物的關于腰椎間盤中交感神經(jīng)起源的文章。這篇文章認為大部分腰4到腰5的椎間盤交感神經(jīng)都來源于雙側(cè)交感神經(jīng)鏈神經(jīng)節(jié)，少部分來源于Fast Blue(+)染色劑陽性的交感神經(jīng)。Kupka團隊[17]在2020年報道了退變椎間盤中，有兒茶酚胺受體的增多的現(xiàn)象。由于臨床中難以獲得未退變與輕度退變的椎間盤，這項研究引用了脊柱自然退變SM-J大鼠模型，采集到了人類退變椎間盤，體外培養(yǎng)的大鼠椎間盤細胞與尚未退變的大鼠椎間盤標本，并進行染色，最后發(fā)現(xiàn)α2a受體與β2受體最為相關，在椎間盤退變過程中數(shù)量有顯著變化。這項研究有力的提示了交感神經(jīng)可能參與了椎間盤的退變過程，但研究尚存在一定缺陷，如SM-J大鼠脊柱自然退變模型的科學性和可靠性在國際社會中尚未達成共識，其次，該研究只能證明椎間盤退變過程中有交感神經(jīng)長入，未能證明交感神經(jīng)對椎間盤退變的加速效應。

4 交感神經(jīng)在其他骨關節(jié)疾病中的作用與機制

早在1975年，Lawrence團隊[18]就發(fā)現(xiàn)高血壓的患者且有骨性關節(jié)炎的患者，骨贅增生程度更重，而有高血壓且服用倍他樂克的患者，其骨贅增生程度相較于有高血壓且未使用倍他樂克的患者，骨贅增生程度明顯更低。但遺憾的是，1975年時MRI技術尚未普及，未能利用MRI直接觀察到關節(jié)軟骨退變情況，且當時還沒有微神經(jīng)造影技術，所以只能利用血壓來作為觀測交感活性的指標，但血壓作為觀測交感神經(jīng)活性的指標，尚存在一定缺陷，如影響因素較多，缺乏特異性等，因此本調(diào)查得出的實驗結(jié)果缺乏說服力。2008年Capellino團隊[19]在關節(jié)炎患者的滑膜中找到了分泌兒茶酚胺的細胞，并認為交感神經(jīng)樣細胞長入滑膜是導致骨關節(jié)炎的重要原因，并提出通過抑制交感神經(jīng)來預防治療骨關節(jié)炎。之后Capellino團隊[20]在2012年發(fā)布了一篇關于在關節(jié)炎試驗中兒茶酚胺能細胞的首次出現(xiàn)和定位及化學消融交感神經(jīng)術的研究，明確了交感神經(jīng)與骨關節(jié)炎的相關性。

5 展 望

5.1 目前研究的盲點

既往研究大多執(zhí)著于在骨關節(jié)疾病中定位交感神經(jīng)的存在，而對交感神經(jīng)在骨關節(jié)疾病發(fā)生中的作用卻關注甚少，只將交感神經(jīng)的長入當作現(xiàn)象描述，而未試圖將交感神經(jīng)參與當作骨關節(jié)病變發(fā)生的獨立危險因素，對交感神經(jīng)在骨關節(jié)病變中的意義更是研究甚少。

5.2 交感神經(jīng)參與骨關節(jié)疾病的研究意義

研究交感神經(jīng)參與骨關節(jié)病變能推動對骨關節(jié)病變的病理生理過程認知，提供了通過靶向交感神經(jīng)以調(diào)控骨關節(jié)穩(wěn)態(tài)的潛在生物治療手段的可能，提供了預防及治療骨關節(jié)病變的新思路。此外，交感神經(jīng)若被證明參與骨關節(jié)病變，則意味著外周乃至中樞神經(jīng)可能參與了骨關節(jié)病變過程，提示可以通過中樞外周神經(jīng)電信號檢測來篩查，確診乃至輔助康復骨關節(jié)病變。