權力 張艷達 趙健 賀治青 丁茹 梁春

腫瘤心臟病學的快速發(fā)展使醫(yī)務工作者對化療藥物所致心血管不良事件的認識更加深入。各種腫瘤治療方法在改善患者生存率的同時，可能引起一系列心血管不良事件，如心力衰竭、心肌缺血、心肌炎、心包炎、血栓栓塞、心律失常和放射性心血管疾病等[1-2]，其中由化療所致的心血管不良事件顯著增加，惡性腫瘤患者因化療藥物引起心臟損傷的死亡風險已超過了癌癥復發(fā)的風險[3]?；熕幬锊粌H可以促進心肌細胞死亡和纖維化，還會引起心肌病、心力衰竭，誘發(fā)心律失常等。阿霉素(Dox)引起心臟損傷的總體發(fā)生率可達8%～26%，在Dox所致的心臟損傷事件中約3.2%為急性心功能不全，包括室性或室上性心律失常、心臟傳導阻滯、心室功能障礙等，約20%為左室射血分數(shù)(LVEF)下降。曲妥珠單抗引起心臟損傷的總體發(fā)生率為7%～28%，大部分為LVEF下降。紫杉醇引起心臟損傷的總體發(fā)生率為5%～30%，大部分為心臟傳導阻滯[4]。

1 化療藥物的心臟毒性

Calvillo-Argüelles等[5]發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗可引起乳腺癌患者心血管損傷，累積發(fā)生率可達35%。Dolladille等[6]研究了免疫檢查點抑制劑(ICI)治療的腫瘤患者的心臟不良事件情況，發(fā)現(xiàn)治療時長在90 d以上的心臟不良事件多為左室收縮功能不全和心力衰竭。此外，化療還可導致外周血管受累。Visvikis等[7]發(fā)現(xiàn)使用5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑(FOLFOX)或奧沙利鉑和卡培他濱(XELOX)化療方案治療結直腸癌，可導致患者大動脈僵硬，收縮壓明顯升高。

化療藥物不僅可導致心血管系統(tǒng)損傷，還會顯著降低心血管損傷后修復能力。Favreau-Lessard等[8]通過Dox干預免疫缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)低劑量Dox(0.5 mg/kg)即可導致顯著的心臟毒性，且使小鼠心臟冠狀動脈密度降低，直徑較小的冠狀動脈密度降低更為顯著。采用流式細胞儀分析，可見Dox處理也使內皮和心臟祖細胞的數(shù)量顯著降低?；熕幬镆鹦呐K毒性的分子機制尚不完全清楚。

2 化療藥物引起心肌毒性的可能機制

2.1 誘導心肌細胞凋亡

在探究化療藥物所致心臟毒性的研究中，Dox的研究最為深入。Dox是一種典型的蒽環(huán)類抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺滅作用，是治療多種癌癥(乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、淋巴母細胞白血病)最有效的藥物之一。Wang等[9]發(fā)現(xiàn)Dox可通過誘導細胞毒性作用和凋亡作用治療乳腺癌。Dox最基本的藥理作用是插入DNA并抑制拓撲異構酶Ⅰ/Ⅱ活性，導致DNA損傷和活性氧(ROS)的形成，進一步激活半胱氨酸蛋白酶，最終導致細胞凋亡[10]。針對細胞程序性死亡受體-1(PD-1)和程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)軸的藥物，也可通過介導腫瘤細胞程序性死亡達到治療腫瘤的目的，該類藥物可利用人體自身免疫系統(tǒng)，即通過阻止PD-1受體和PD-L1配體的結合，恢復T細胞的正常識別和防御功能，消除腫瘤[11]。

由于化療藥物誘導凋亡的組織特異性較差，在造成腫瘤細胞凋亡的同時也會導致其他組織細胞凋亡，其中以心肌細胞凋亡尤為明顯。Zhang等[10]發(fā)現(xiàn)心肌線粒體中的拓撲異構酶-2b可被Dox抑制，在抑制的過程中有大量ROS產生，進而導致心肌細胞凋亡。Xia等[12]發(fā)現(xiàn)Dox在早期即可導致心臟質量減少，該現(xiàn)象由心臟細胞數(shù)量減少及細胞體積減小共同導致，Dox可通過叉頭轉錄因子O1信號通路促進凋亡靶基因——細胞死亡調解子抗體(Bim)的轉錄，從而誘發(fā)心肌細胞細胞凋亡。Wang等[9]發(fā)現(xiàn)抑制轉化生長因子(TGF)-β激活激酶-1(TAK1)可進一步抑制核因子κB(NF-κB)通路的活化，增強Dox誘導心肌細胞損傷和凋亡的能力。除Dox外，Tay等[11]發(fā)現(xiàn)使用針對PD-1/PD-L1軸的ICI治療腫瘤患者時，ICI可通過阻斷PD-1受體增強T細胞對心肌細胞的反應，造成心肌細胞炎性反應和凋亡，使患者發(fā)生心肌炎。上述研究表明，化療藥物可通過誘導心肌細胞凋亡產生心臟毒性。

2.2 引起心肌細胞線粒體功能障礙

化療藥物可通過誘導線粒體自噬影響線粒體功能。Abdullah等[13]發(fā)現(xiàn)Dox可誘導線粒體自噬標記物——微管相關蛋白1輕鏈3的積累，從而降低心臟三磷酸腺苷(ATP)水平并顯著抑制心肌線粒體氧耗率。Li等[14]進一步研究發(fā)現(xiàn)Dox可通過抑制液泡ATP酶(V-ATPase)活性，介導自噬標志物的大量積累。V-ATPase是一種質子泵，可在細胞器中產生并維持pH梯度，抑制該質子泵可進一步誘導線粒體自噬。Li等[15]還發(fā)現(xiàn)Dox還可激活磷脂酰肌醇3-激酶γ/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白級聯(lián)反應，該通路最終也會誘導線粒體自噬。

NF-κB信號通路和Bcl-2/Bnip3在Dox引起的線粒體功能紊亂和細胞死亡中也起到關鍵作用。Dhingra等[16]發(fā)現(xiàn)NF-κB信號在基礎狀態(tài)下轉錄時可抑制心肌細胞Bnip3激活。經Dox治療后NF-κB信號顯著降低，導致Bnip3基因的激活及線粒體損傷，具體表現(xiàn)為鈣內流、通透性轉換孔開放、核HMGB1丟失、ROS產生和細胞死亡。因此，維持NF-κB信號通路并抑制Bnip3激活，有助于減少使用Dox化療患者的線粒體功能障礙和心力衰竭。

2.3 化療藥物導致心臟損傷的其他機制

除了上述主要機制外，Chan等[17]發(fā)現(xiàn)Dox可增強心肌細胞氧化應激和基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)的活性。MMP-2在心肌肌節(jié)蛋白水解和細胞外基質重構中起重要作用，其激活可導致心肌細胞減少或脫落增加，伴隨間質水腫和肌原纖維紊亂增加以及肌節(jié)退行性變(肌節(jié)長度縮短、Z盤更彌漫和不明顯、M線解體和肌絲明顯紊亂)。當該通路被抑制后，以上損傷可改善，表明Dox可通過上調MMP-2活性增加間質膠原沉積，導致心肌損傷。Hu等[18]發(fā)現(xiàn)Dox可抑制心肌細胞Wnt/β-連環(huán)蛋信號通路，激活Wnt/平面細胞極性-c-Jun氨基末端激酶(Wnt/PCP-JNK)信號通路，使用該通路的抑制劑——分泌卷曲相關蛋白1(sFRP1)可以抑制Wnt/PCP-JNK途徑，減少Dox的影響，提示sFRP1可能是干預Dox所致心臟損傷的新靶點。

還有研究證實了腫瘤患者基因多態(tài)性與化療所致心臟毒性的相關性。Tan等[19]通過分析人表皮生長因子受體2基因(HER2)陽性乳腺癌患者心臟損傷的危險因素，發(fā)現(xiàn)HER2密碼子655 A>G可作為心臟損傷風險增加的獨立預測因子，即HER2密碼子第655位為AG/GG的患者，其化療所致心臟毒性的風險較密碼子為AA的患者更高。Garcia-Pavia等[20]通過分析多種伴有癌癥治療誘發(fā)的心肌病患者基因特征，發(fā)現(xiàn)具有肌聯(lián)蛋白截短變異體(TTNtvs)的患者，更易出現(xiàn)心力衰竭、心房顫動和心肌修復能力下降，表明TTNtvs可增加心臟事件的風險。

3 化療藥物導致心臟毒性的監(jiān)測和評估

一些經典的用于診斷心肌損害的指標，如心肌肌鈣蛋白(cTn)、腦鈉肽(BNP)等，可用于化療患者心血管不良事件的監(jiān)測。肌鈣蛋白復合物是骨骼肌和心肌細胞細絲的組成部分，cTnI和cTnT亞基已被廣泛用于化療藥物所致心肌細胞死亡(心肌梗死、心肌創(chuàng)傷等)相關的診斷；BNP可用于化療所致心臟疾病的輔助診斷和預后評估，指導制定充血性心力衰竭治療方案。

還有很多研究嘗試尋找新的生物標志物來診斷化療藥物引起的心臟不良事件，如髓過氧化物酶(MPO)[21]和一些微小RNA(miRNA)[22]等。血液中的MPO大多來源于巨噬細胞，它是促發(fā)炎性反應和氧化應激反應的關鍵酶。MPO也可作為一氧化氮(NO)的催化劑，在MPO作用下，NO可被清除導致其生物利用度降低。Ky等[21]分析了接受Dox、曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者與心臟毒性相關的多個血漿標志物的水平，發(fā)現(xiàn)MPO水平與心臟毒性相關性最強；miRNA是基因表達的重要調節(jié)因子，其在各種疾病診斷、治療中的研究也在不斷擴大。Hawkins等[22]分析了放化療患者血漿中miRNA水平變化，發(fā)現(xiàn)應用14種miRNA可對癌癥患者的心臟危險程度進行分層，也可評估治療結束后患者心臟損傷的程度。

然而，當以上指標出現(xiàn)顯著變化時患者常已表現(xiàn)出明顯的心臟毒性，尋找在心臟毒性事件早期即可發(fā)生變化的指標很重要。Finkelman等[23]研究了精氨酸-NO代謝產物與癌癥治療相關心功能不全(CTRCD)的關系，發(fā)現(xiàn)血漿精氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸、不對稱二甲基精氨酸、對稱二甲基精氨酸和N-單甲基精氨酸水平與CTRCD相關。Awadalla等[24]對比了使用ICI后發(fā)生心肌炎和不發(fā)生心肌炎患者的超聲心動圖中整體縱向應變(GLS)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)在射血分數(shù)下降之前，GLS值即已下降，GLS值與ICI心肌炎的主要不良心臟事件(即心源性休克、心臟驟停、完全性心臟傳導阻滯和心源性死亡等)的嚴重程度呈負相關。Pereira等[25]分析了經Dox處理的Wistar大鼠心臟、肝臟和腎臟中的線粒體，發(fā)現(xiàn)肝和腎中存在線粒體復合物Ⅱ改變，心臟中則存在線粒體復合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ改變，這些改變在Dox處理后24 h即可出現(xiàn)，表明上述線粒體復合物可用于臨床早期監(jiān)測。

4 化療藥物致心臟毒性的保護性干預研究

一些指南和專家共識推薦使用右丙亞胺(DZR)防治蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性[26]。DZR是螯合劑乙二胺四乙酸的類似物，具有清除自由基和抗氧化的作用，是目前唯一被批準的可有效預防蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的藥物[27]。

Lam等[28]發(fā)現(xiàn)一種細胞色素P450家族1(CYP1)抑制劑齒阿米素可以防止Dox引起的心臟損傷，表明CYP1是Dox誘導的心臟損傷的重要分子，抑制CYP1途徑可作為臨床心臟保護的新型治療策略。Shi等[29]制備了一種口服生物利用度高的甘草苷元亞微乳(Lq-SE)，可降低Dox處理的小鼠模型的心肌酶釋放，抑制心臟組織病理改變，并通過調節(jié)ROS水平，提高抗氧化酶活性，抑制還原性煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)——NOX4和NOX2蛋白表達，顯著降低氧化應激。此外，Lq-SE通過有絲分裂原激活蛋白激酶/NF-κB信號途徑顯著改善炎性反應及心肌細胞凋亡。Jain等[30]使用HqC2心肌細胞探究姜黃素對Dox心肌損傷作用的影響，發(fā)現(xiàn)姜黃素對Dox誘導的心肌損傷具有時間依賴性，即使用姜黃素平行治療可增強Dox誘導的心肌細胞毒性，而使用姜黃素預處理則可抑制Dox誘導的心肌細胞損傷。然而，以上藥物尚未大規(guī)模應用于臨床治療，其臨床療效仍需進一步探究。

5 展望

化療藥物所致心臟毒性機制主要有誘導心肌細胞凋亡[9,11-12]、產生活性氧[10]、改變線粒體功能[13-16]、誘導基質重構[17]等。未來可進一步研究如何更早、更快地篩選化療所致心臟毒性的患者，增加化療藥物對腫瘤組織的特異性，減少對心肌細胞的損害，篩選易感個體并在此基礎上實施精準醫(yī)療。