李俊瑋 朱一林 王旭 柳德斌

心臟瓣膜鈣化常見于患有慢性腎臟疾病的人群，尤其是長期接受透析的患者[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，腎功能下降是血管和心臟瓣膜鈣化發(fā)生發(fā)展的重要因素[2]。慢性腎臟病患者在開始透析時(shí)，無癥狀性主動(dòng)脈瓣或二尖瓣鈣化患病率就已高達(dá)29%[3]。過去曾認(rèn)為心臟瓣膜鈣化作為一種與年齡相關(guān)的退行性疾病，對(duì)心功能的影響較小，但近年研究證明心臟瓣膜鈣化患者有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]。主動(dòng)脈瓣狹窄是終末期腎臟病患者最常見的瓣膜病變。隨著慢性腎臟病發(fā)展到晚期，心臟瓣膜鈣化的患病率增加，嚴(yán)重程度加重，可進(jìn)一步導(dǎo)致心室不良重構(gòu)和功能障礙[5]。接受血液透析患者的瓣膜鈣化患病率比正常人群高8倍，且大多數(shù)瓣膜病變?yōu)楂@得性，繼發(fā)于瓣環(huán)和瓣葉的營養(yǎng)性鈣化[6]。瓣膜鈣化和左室肥大是全因死亡率的危險(xiǎn)因素[7-8]。2013年美國的一項(xiàng)研究報(bào)道了透析患者的死亡率為193/1 000，其中42%的死亡歸因于瓣膜鈣化[9]。對(duì)于此類患者，尚無明確的指南或?qū)＜夜沧R(shí)指導(dǎo)治療。

1 長期透析對(duì)心臟瓣膜的影響

與腎功能正常的人群相比，腎功能受損的患者發(fā)生心臟瓣膜病的病理生理學(xué)機(jī)制相似，但慢性腎臟病患者鈣磷水平異?？赡軙?huì)加速血管和心臟瓣膜的鈣化。慢性腎臟病還與左室重構(gòu)和功能障礙有關(guān)，這可能會(huì)增加心臟瓣膜病患者心力衰竭和死亡風(fēng)險(xiǎn)。腎功能下降的患者存在系統(tǒng)性鈣/磷酸鹽失衡，瓣膜成纖維細(xì)胞的彈性重構(gòu)和成骨轉(zhuǎn)分化可能在這些患者的血管或瓣膜鈣化中起作用[10]。慢性腎臟病相關(guān)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致鈣/磷酸鹽失衡是瓣膜鈣化加速的重要因素。我國的一項(xiàng)研究表明，在腎功能降低的患者中，高齡、高血膽固醇、低密度脂蛋白水平和室間隔厚度增加與瓣膜鈣化有關(guān)[11]。血清磷、白蛋白和C反應(yīng)蛋白水平升高以及透析持續(xù)時(shí)間是瓣膜鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。

主動(dòng)脈瓣狹窄的早期病變特征是內(nèi)皮功能障礙，與小葉低切應(yīng)力區(qū)域的內(nèi)皮下增厚和上層基底膜破裂有關(guān)。內(nèi)皮屏障功能的受損加速了脂質(zhì)滲透沉積以及炎性細(xì)胞滲透過程。在接受血液透析的終末期腎臟病患者中，反復(fù)通過瓣膜的湍流引起的切應(yīng)力相關(guān)內(nèi)皮損傷進(jìn)一步加重。動(dòng)靜脈瘺管中的液體超負(fù)荷，貧血和分流會(huì)導(dǎo)致高心輸出量，使穿過主動(dòng)脈瓣的血液流速和湍流增加，從而使瓣膜鈣化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高。另外，慢性腎臟病患者更易并發(fā)心血管疾病，特別是高血壓，從而導(dǎo)致血管增厚、僵硬和鈣化。與后負(fù)荷過剩相關(guān)的左室擴(kuò)張和功能障礙可導(dǎo)致二尖瓣反流，進(jìn)一步增加了瓣膜內(nèi)皮損傷和左室重構(gòu)。

2 手術(shù)治療

2.1 手術(shù)指征

與腎功能正常的患者相比，慢性腎臟病患者在圍手術(shù)期和術(shù)后的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高，平均住院費(fèi)用增加，住院時(shí)間延長[13-14]。此類患者如不進(jìn)行進(jìn)行干預(yù)，平均生存時(shí)間僅為2.5年，且60%的患者死于心血管事件。美國主動(dòng)脈瓣狹窄注冊(cè)中心的數(shù)據(jù)表明，與保守的治療策略相比，行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的慢性腎臟病患者長期死亡風(fēng)險(xiǎn)更低[15]。Reuillard等[16]的研究表明，50%的行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的慢性腎臟病3b～5期患者在手術(shù)1年后腎小球?yàn)V過率升高。有研究認(rèn)為可以將瓣膜性心臟病的指南直接應(yīng)用于合并腎臟疾病的患者[17]。美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)/美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC)推薦高風(fēng)險(xiǎn)主動(dòng)脈瓣狹窄為經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入術(shù)(TAVI)的Ⅰ類適應(yīng)證，因此，透析治療不應(yīng)成為包括TAVI在內(nèi)的瓣膜置換術(shù)的絕對(duì)禁忌證[18]，但手術(shù)時(shí)機(jī)與方式的選擇更多依賴于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)判斷。

2.2 瓣膜的選擇

血液透析患者需同時(shí)進(jìn)行抗凝治療，出血的風(fēng)險(xiǎn)較高。有研究表明，接受機(jī)械瓣的患者比接受生物瓣的患者更有可能發(fā)生出血并發(fā)癥，這表明生物瓣可以降低血液透析患者出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)于機(jī)械瓣，低強(qiáng)度抗凝治療也可降低出血并發(fā)癥的發(fā)生率，且不會(huì)增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

血液透析患者選擇人工瓣膜的指導(dǎo)原則一直存在爭議。有研究表明接受機(jī)械瓣手術(shù)的患者早期死亡率高于接受生物瓣的患者(43.3%對(duì)38.8%)，晚期死亡率低于接受生物瓣的患者(51.4%對(duì)60.5%)[20]。根據(jù)AHA/ACC指南，血液透析患者不建議使用生物瓣，因?yàn)橛锌赡芗铀侔昴ぷ冃浴kada等[21]對(duì)405例患者的研究發(fā)現(xiàn)，透析患者術(shù)后5年無瓣膜退化率低于非透析患者(82%對(duì)100%)。生物瓣置換術(shù)在透析患者中一度被視為禁忌，但在2006年被取消。Bianchi等[22]的報(bào)告指出，在植入生物瓣5年后存活患者中發(fā)生瓣膜鈣化的概率低于14.9%，這使其可用于預(yù)期壽命有限的患者。Herzog等[23]對(duì)5 858例使用人工心臟瓣膜的透析患者的研究表明，透析患者心臟瓣膜置換術(shù)后機(jī)械瓣組與生物瓣組的存活率無顯著差異。Ikeno等[24]的研究也指出，對(duì)透析患者行心臟瓣膜置換術(shù)對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后有益，且生物瓣與機(jī)械瓣的選擇與透析患者的遠(yuǎn)期預(yù)后及二次手術(shù)率無關(guān)。生物瓣的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)比機(jī)械瓣高，但出血率較低，血栓栓塞發(fā)生率也更低。這可能與透析患者的血小板及凝血異常有關(guān)。Ju等[25]研究發(fā)現(xiàn)，使用生物瓣與機(jī)械瓣的腎功能衰竭患者存活率雖然無顯著差異，但生物瓣組瓣膜相關(guān)事件發(fā)生率顯著低于機(jī)械瓣組。

生物瓣的主要優(yōu)點(diǎn)是無需終生抗凝，而機(jī)械瓣則具有更長的使用壽命。使用生物瓣可能在防止栓塞及瓣膜相關(guān)的二次手術(shù)方面優(yōu)于機(jī)械瓣[24]。盡管接受機(jī)械瓣的患者出血并發(fā)癥較高，但接受機(jī)械瓣與生物假體治療的患者早期和長期死亡率以及主要不良心腦血管事件均無顯著差異。應(yīng)考慮采用更加個(gè)性化的評(píng)估來選擇機(jī)械瓣或生物瓣，評(píng)估并發(fā)癥與出血風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)患者預(yù)期壽命選擇合適的瓣膜[20]。

2.3 TAVI的應(yīng)用

TAVI不僅在腎功能正常的患者中得到普及，也正在成為包括血液透析患者在內(nèi)的慢性腎臟病患者的主要治療選擇[26]。Levi等[27]的研究表明，血液透析并行TAVI的患者術(shù)后1年的心功能較未行TAVI者顯著改善。Aljohani等[14]證實(shí)接受TAVI的透析患者數(shù)量呈上升趨勢(shì)，且術(shù)后死亡率顯著降低，一方面血液透析人群逐年增長，另一方面透析不再被視為TAVI的禁忌證。TAVI因手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低，被認(rèn)為是血液透析患者的首選。然而，由于血液透析患者被排除在大型TAVI臨床試驗(yàn)之外，TAVI治療對(duì)這些患者的療效并沒有被證明優(yōu)于傳統(tǒng)開胸主動(dòng)脈瓣置換術(shù)。Kobrin等[28]對(duì)血液透析患者TAVI與開胸主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，TAVI與開胸主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的30 d和1年死亡率無顯著差異。值得注意的是，該研究是在應(yīng)用TAVI的早期進(jìn)行的。

Doshi等[29]研究發(fā)現(xiàn)，與開胸主動(dòng)脈瓣置換術(shù)相比，TAVI的住院死亡率較低，發(fā)生急性腎衰竭、透析需求、輸血、心房顫動(dòng)、醫(yī)源性心臟并發(fā)癥、心包并發(fā)癥、圍手術(shù)期腦卒中、感染、術(shù)后休克等不良事件更少，平均住院時(shí)間與住院費(fèi)用也更低。晚期腎病可能影響血小板功能，導(dǎo)致出血事件。與傳統(tǒng)開胸手術(shù)相比，TAVI對(duì)患者的侵入性較小，輸血率相對(duì)較低。TAVI術(shù)后患者的永久心臟起搏器植入率更高，可能是因?yàn)門AVI早期發(fā)生房室阻滯的風(fēng)險(xiǎn)更高。

英國TAVI登記中心的報(bào)告指出，球囊擴(kuò)張瓣膜時(shí)組織碎片易引起栓塞，TAVI術(shù)前檢查時(shí)重復(fù)暴露于造影劑可引起腎毒性損傷，瓣膜傳送過程中可能對(duì)腎臟造成損傷，提示我們應(yīng)該更加重視術(shù)中對(duì)主動(dòng)脈和腎動(dòng)脈的保護(hù)[30]。Pulerwitz等[31]提出了低造影劑容量方案(20 mL碘化造影劑),對(duì)具有高風(fēng)險(xiǎn)的慢性腎臟病患者進(jìn)行全面的心臟和血管成像，可能會(huì)降低TAVI的腎損傷風(fēng)險(xiǎn)。Cheng等[32]的meta分析顯示，與傳統(tǒng)開胸手術(shù)相比，TAVI的早期全因死亡率和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)均較低。雖然TAVI增加了植入起搏器的風(fēng)險(xiǎn)，但降低了輸血、感染、急性腎損傷和透析的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 腎功能分級(jí)對(duì)術(shù)后生存率的影響

一項(xiàng)多中心觀察研究的結(jié)果表明，與慢性腎臟病1～3a期的患者相比，慢性腎臟病3b～5期患者在TAVI或傳統(tǒng)開胸手術(shù)后死亡率均增加。腎功能損傷的程度可能是手術(shù)后患者中期死亡率的主要決定因素。腎小球?yàn)V過率<45 mL/(min·1.73m2)是主動(dòng)脈瓣置換術(shù)患者預(yù)后的不良預(yù)測因子。減少TAVI患者造影劑的使用劑量，通過增加灌注壓縮短體外循環(huán)的持續(xù)時(shí)間，避免術(shù)中較低的紅細(xì)胞壓積，避免大量出血和輸血，是降低重度腎功能不全患者急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)的措施。Conrotto等[33]的研究表明，慢性腎功能4期患者[(15～29 mL/(min·1.73 m2)]和5期患者[(15 mL/min·1.73 m2)]的圍手術(shù)期和30 d預(yù)后相似，但5期患者術(shù)后1年死亡率明顯高于4期患者(40.8%對(duì)24.0%)，2年死亡率為56.1%，3年死亡率高達(dá)69.8%；該研究認(rèn)為行TAVI后中遠(yuǎn)期死亡率最顯著和獨(dú)立的預(yù)測因素是左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<30%、男性、慢性腎臟病5期和心房顫動(dòng)。Thourani等[34]針對(duì)TAVI患者的研究也表明腎功能分期是影響患者術(shù)后全因死亡率的最重要影響因素。B?ck等[35]的研究則表明血液透析患者行心臟手術(shù)后死亡率比按照歐洲心臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)估算的數(shù)據(jù)高2倍。且透析時(shí)間越長，患者生存率越低。最主要的問題在于以出血為主的術(shù)后并發(fā)癥增多，這可能是由于隨著腎功能的下降和出血傾向的增加，透析患者的電解質(zhì)異常、代謝性酸中毒、凝血系統(tǒng)受損和貧血等增加了術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。Rattanawong等[36]的一項(xiàng)meta分析也顯示，腎功能分期的進(jìn)展與30 d總死亡率、總出血率和長期總死亡率之間存在顯著相關(guān)性。

2.5 圍手術(shù)期的處理

對(duì)于腎功能不全的患者，術(shù)前準(zhǔn)備與其預(yù)后的關(guān)系密切，術(shù)前對(duì)肌酐、尿素氮的控制直接影響術(shù)后死亡率，術(shù)前還需重點(diǎn)排查患者是否存在心內(nèi)膜炎及冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病。此外，慢性腎臟病患者常存在貧血，術(shù)中體外循環(huán)會(huì)進(jìn)一步稀釋血液。Li等[37]研究指出針對(duì)此類患者術(shù)前應(yīng)將紅細(xì)胞比容控制在28%～30%。術(shù)后透析的時(shí)機(jī)及方式在臨床上尚未達(dá)成共識(shí)，但一般認(rèn)為在除外容量負(fù)荷過高及電解質(zhì)嚴(yán)重失衡的前提下，應(yīng)在術(shù)后24～48 h內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行床旁超濾，并在術(shù)后48 h實(shí)現(xiàn)最低限度肝素化。

3 小結(jié)

慢性腎臟病患者在血液透析治療過程中，由于誘導(dǎo)高磷酸鹽血癥鈣化/抗鈣化因子的失衡，加速了瓣膜鈣化的進(jìn)展，對(duì)此類患者的外科手術(shù)策略尚未達(dá)成共識(shí)。生物瓣與機(jī)械瓣的選擇各有優(yōu)劣，TAVI與傳統(tǒng)外科開胸手術(shù)相比展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，手術(shù)時(shí)期的選擇也對(duì)預(yù)后有重要影響。當(dāng)前尚缺乏慢性腎臟病合并心臟瓣膜患者的治療管理數(shù)據(jù)，今后應(yīng)在該人群中進(jìn)一步開展前瞻性研究，以確定最佳干預(yù)時(shí)機(jī)和措施。