伍芳慧，劉 媛

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究部特殊環(huán)境戰(zhàn)傷防治研究室，創(chuàng)傷、燒傷與復(fù)合傷國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400042

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic stress disorder,PTSD)是指機(jī)體在遭受戰(zhàn)場環(huán)境、自然災(zāi)害、意外事故、嚴(yán)重創(chuàng)傷等突如其來且超乎尋常的威脅性、災(zāi)難性事件后引發(fā)的一組以多種精神行為異常和心理障礙為主，并對個(gè)體產(chǎn)生明顯的影響，致使其職業(yè)能力和社會功能受損的延遲和(或)持久的不良反應(yīng)[1-3]。其臨床的核心表現(xiàn)為創(chuàng)傷事件再體驗(yàn)、持續(xù)的警覺性增高以及情感麻木及回避行為。這些癥狀需要持續(xù)1個(gè)月以上才能夠診斷為PTSD。研究表明：多數(shù)的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者常常合并有一種或多種其他精神疾病，包括重度抑郁癥和物質(zhì)濫用等[1]。如果沒有及時(shí)有效的治療，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙不僅會對患者本人的日常生活、學(xué)習(xí)和工作產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，而且也影響周圍親人，甚至同事的情緒、觀念以及生理活動等。此外,慢性PTSD患者還會增加其他疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)并出現(xiàn)相關(guān)的并發(fā)癥，如失眠、頭痛、心腦血管疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘和老年癡呆等。PTSD通常在個(gè)體遭受創(chuàng)傷后數(shù)天至半年內(nèi)出現(xiàn)。絕大多數(shù)患者可在1年內(nèi)逐漸恢復(fù)，少數(shù)患者如果不接受相應(yīng)的治療干預(yù)，其癥狀將持續(xù)多年而最終導(dǎo)致持久的精神障礙[3-4]。

在當(dāng)今社會中，現(xiàn)代戰(zhàn)爭或局部社會動蕩、恐怖襲擊、暴力事件、重大交通事故和自然災(zāi)害以及個(gè)人所經(jīng)歷的傷害應(yīng)激并引發(fā)極大痛苦的事件都可能成為PTSD的發(fā)病原因及誘因。雖然創(chuàng)傷性事件是PTSD診斷的必要條件，但不是PTSD發(fā)生的充分條件。雖然大多數(shù)人在經(jīng)歷創(chuàng)傷性事件后都會出現(xiàn)嚴(yán)重程度不等的癥狀，但研究表明只有5%～10%的人群最終成為PTSD患者[1,5]。美國通過大量流行病學(xué)研究表明：在普通人群中PTSD的發(fā)生率約為8.3%，其中男性為5%，女性為10.4%。由此可見，PTSD是一個(gè)相對高發(fā)病率的疾病，且女性的發(fā)病率高于男性。導(dǎo)致PTSD發(fā)生的有關(guān)危險(xiǎn)因素包括精神障礙的家族史與既往史、遺傳易感因素、幼年時(shí)期的心理創(chuàng)傷(如遭受性虐待、10歲前父母離異)、性格內(nèi)向及神經(jīng)質(zhì)傾向、創(chuàng)傷事件前后面臨其他負(fù)性生活事件、家境不好、身體健康狀態(tài)欠佳,創(chuàng)傷后無有效的社會、家庭支持和干預(yù)等[2]。

1 PTSD診治研究進(jìn)展

1.1流行病學(xué)特征 既往研究主要針對經(jīng)歷嚴(yán)重創(chuàng)傷應(yīng)激人群(特別是一戰(zhàn)、二戰(zhàn)及隨后局部戰(zhàn)爭中的退伍軍人、被俘軍人、集中營幸存者、各種人為和自然災(zāi)害受害者等)中PTSD的發(fā)病、分布及流行規(guī)律進(jìn)行了較廣泛研究。在一項(xiàng)對美國越戰(zhàn)老兵的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，男性越戰(zhàn)老兵總體患病率為15.2%。在現(xiàn)代海灣戰(zhàn)爭中，戰(zhàn)后半年至1年內(nèi)，對5 000名美軍第十八空降兵及6 000名第七軍老兵的研究發(fā)現(xiàn)，二者PTSD患病率分別高達(dá)15.5%和12.9%[6]。我國近年來開展了一些有關(guān)地震、交通傷等致PTSD的調(diào)查研究。據(jù)報(bào)道唐山地震所致孤兒的PTSD發(fā)生率為23%；在張北地震震中對一所中學(xué)隨機(jī)抽取205名中學(xué)生,進(jìn)行相關(guān)量表的問卷調(diào)查以及診斷檢查表明：地震后17個(gè)月，受調(diào)查人員中PTSD的發(fā)生率為9.4 % ,且女性明顯高于男性。進(jìn)一步對PTSD癥狀患者的分析顯示：有74.5%出現(xiàn)創(chuàng)傷事件再體驗(yàn)、68.8%出現(xiàn)警覺性過高,66.7%具有強(qiáng)烈的生理反應(yīng)、63.0%出現(xiàn)強(qiáng)烈的心理痛苦和煩惱，反復(fù)闖入的痛苦回憶高達(dá)60.9%。另有報(bào)道，SARS患者、一線醫(yī)務(wù)人員、疫區(qū)公眾PTSD癥狀檢出率分別是 55.1%、25.8%、31.18%；SARS患者3個(gè)月、1年的PTSD陽性率為46.2%、38.8%,1年內(nèi)累積陽性率為55.2%。嚴(yán)重交通事故3個(gè)月及12個(gè)月時(shí)PTSD的發(fā)生率分別為35.23%、33.33%[7-8]。流行病學(xué)調(diào)查已發(fā)現(xiàn)PTSD與受害者家族史及家庭環(huán)境、性別、年齡、個(gè)性特點(diǎn)、遺傳素質(zhì)、既往心理生理創(chuàng)傷史、生活環(huán)境、受教育程度、創(chuàng)傷事件的性質(zhì)及創(chuàng)傷后的干預(yù)措施等有關(guān)。目前，國內(nèi)外缺乏PTSD易感傾向性及各危險(xiǎn)因素間的相互關(guān)系以及對某些特征性心理認(rèn)知行為進(jìn)行篩選的深入研究，因此，加強(qiáng)PTSD預(yù)警診斷與機(jī)制研究就成為當(dāng)前亟待解決的難題。

1.2致病機(jī)制 通過臨床和動物實(shí)驗(yàn)研究，對PTSD發(fā)生的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行了探索，目前的主要觀點(diǎn)有：(1)神經(jīng)-內(nèi)分泌功能改變。臨床以及動物實(shí)驗(yàn)研究均發(fā)現(xiàn)：PTSD患者及實(shí)驗(yàn)動物出現(xiàn)顯著的下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能紊亂。在正常狀態(tài)下，人們面對危險(xiǎn)時(shí)各種壓力激素暫時(shí)升高。當(dāng)危機(jī)結(jié)束后，激素回到正常水平，生理狀態(tài)也回歸正常。而對于創(chuàng)傷后的患者來說，則需要更長的時(shí)間才能讓激素回到基線水平，即使在面臨輕度的外界壓力時(shí)，也會引起激素釋放顯著增加。其中與PTSD發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的腦組織以及血液中兒茶酚胺、5-羥色胺、多巴胺、糖皮質(zhì)、甲狀腺素、皮質(zhì)醇等多種與應(yīng)激相關(guān)的激素、神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)源性活性物質(zhì)及其受體均可能與PTSD的發(fā)生、發(fā)展具有密切的關(guān)系[9-11]。(2)相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)及功能的改變。多項(xiàng)研究表明，在慢性PTSD患者將出現(xiàn)一定程度、包括前額葉、海馬、杏仁核等在內(nèi)的多個(gè)腦區(qū)形態(tài)與功能的改變。通過影像學(xué)研究顯示：慢性PTSD 患者大腦海馬組織體積明顯縮小，并伴有前額葉區(qū)域的大腦白質(zhì)發(fā)生非特異性病變[12-14]。

進(jìn)一步通過功能性磁共振掃描發(fā)現(xiàn)：戰(zhàn)爭導(dǎo)致的 PTSD 患者在不良情緒刺激下,其扣帶前回嘴部皮質(zhì)的血流量與正常人相比明顯減少。PTSD患者在創(chuàng)傷性事件再現(xiàn)的同時(shí)接受腦部掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的左側(cè)海馬、右側(cè)豆?fàn)詈?、腦干、雙側(cè)島葉等部位的腦血流與閃回癥狀的強(qiáng)度呈正相關(guān)，雙側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)和顳葉中部皮質(zhì)區(qū)域的腦血流則與閃回癥狀的出現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)，但丘腦、扣帶回前部和中央前回的活動明顯減弱,表明這些腦結(jié)構(gòu)參與了PTSD的神經(jīng)元環(huán)形成路。正電子發(fā)射斷層掃描腦血流研究顯示: 杏仁核、旁海馬結(jié)構(gòu)前部的活動增強(qiáng),而Broca’s區(qū)和其他非邊緣皮質(zhì)區(qū)發(fā)生明顯的去活動狀態(tài),且扣帶前部不能被激活,提示：強(qiáng)烈的情緒讓邊緣系統(tǒng)，特別是杏仁核變得非?；钴S。而杏仁核是負(fù)責(zé)向人體警告潛在的危險(xiǎn)，激活身體在壓力下的反應(yīng)。Broca’s區(qū)以及海馬區(qū)域的活性下降，則說明在閃回猝發(fā)時(shí)會影響語言和學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的身體機(jī)能活動。進(jìn)一步證實(shí)了當(dāng)語言無法描述經(jīng)受的創(chuàng)傷事件時(shí)，圖像就會以噩夢或閃回的方式在大腦中反復(fù)出現(xiàn)。

動物實(shí)驗(yàn)研究表明,應(yīng)激可對嚙齒類、靈長類動物的海馬產(chǎn)生重要影響[15-17]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)應(yīng)激患者海馬容積變小。當(dāng)大鼠經(jīng)歷多次應(yīng)激刺激后,可使海馬CA3區(qū)錐體細(xì)胞胞質(zhì)溶解,線粒體腫脹,線粒體膜及嵴結(jié)構(gòu)消失,粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)池樣擴(kuò)張。細(xì)胞樹突萎縮或脫失,樹突棘明顯縮小，突觸前膜突觸小泡蛋白的合成及釋放也減少。應(yīng)激作用下海馬齒狀回顆粒細(xì)胞的增殖能力減弱。與CA3區(qū)不同，海馬CA1區(qū)、杏仁核及額葉皮層神經(jīng)元細(xì)胞的樹突分支也發(fā)生相應(yīng)的改變,主要表現(xiàn)為樹突分支增加。同時(shí)多項(xiàng)研究觀察到：在應(yīng)激發(fā)生時(shí)大鼠額葉皮層、藍(lán)斑核的去甲腎上腺素能神經(jīng)元細(xì)胞的胞體、軸突末端均出現(xiàn)變性改變,如胞漿內(nèi)細(xì)胞器集聚、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫顆粒改變,小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)溶酶體數(shù)量增加等。研究者認(rèn)為上述系列的改變可能與去甲腎上腺素的代謝異常有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激障礙的大鼠海馬神經(jīng)元內(nèi)鈉、鉀、鈣泵功能異常，并且有嚴(yán)重的神經(jīng)遞質(zhì)失衡現(xiàn)象[17-20]。

綜合國內(nèi)外研究可以得出，PTSD患者存在海馬、杏仁核和部分皮質(zhì)區(qū)存在結(jié)構(gòu)損傷，而這些腦區(qū)直接影響腦認(rèn)知功能，這些重要腦區(qū)的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能變化，有可能作為早期診斷PTSD的重要指標(biāo)，為PTSD醫(yī)學(xué)影像學(xué)診斷提供依據(jù)。

1.3早期預(yù)警診斷 盡管PTSD在經(jīng)歷過一次或多次嚴(yán)重創(chuàng)傷的人群中發(fā)病率較高，但并非所有經(jīng)歷過創(chuàng)傷的個(gè)體均成為PTSD患者。就普通人群而言，從理論上推測，經(jīng)歷創(chuàng)傷后其終身患病的概率為40%～90%，而實(shí)際上PTSD終生患者患病率為7%～12%，提示PTSD的發(fā)生率具有顯著的個(gè)體差異。其中，不同種族人群中的發(fā)病率不同，即使考慮了經(jīng)歷創(chuàng)傷性應(yīng)激事件的數(shù)量和強(qiáng)度差異，白色人種的發(fā)病率仍然相對較低；其次，遺傳因素對PTSD的發(fā)生也具有重要的影響,其中同卵雙生子經(jīng)歷創(chuàng)傷事件后PTSD的發(fā)生率顯著高于異卵雙生子[1]。

目前對PTSD的診斷主要是以患者的病史、精神狀態(tài)判定、癥狀持續(xù)時(shí)間、臨床精神量表檢測以及患者的自我敘述為依據(jù)進(jìn)行，缺少對PTSD客觀有效的生物學(xué)標(biāo)記物檢測。應(yīng)激損傷的本質(zhì)是包括神經(jīng)內(nèi)分泌免疫反應(yīng)在內(nèi)的機(jī)體整體調(diào)控發(fā)生病理性改變。近十年來，圍繞神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)的應(yīng)激損傷及評估研究取得以下進(jìn)展：(1)神經(jīng)內(nèi)分泌激素分泌變化；(2)免疫和炎癥反應(yīng)：應(yīng)激損傷時(shí)，外周血免疫細(xì)胞(CD4+-T細(xì)胞、CD8+-T細(xì)胞)發(fā)生數(shù)量改變，血清炎性細(xì)胞因子(IL-2、IL-6、IL-8、TNF)水平異常;(3)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)；(4)血清酶譜改變；(5)CRH調(diào)控反應(yīng)失常。(6)部分神經(jīng)遞質(zhì)(如GABA和谷氨酸)失衡。目前血液中生物標(biāo)志物檢測被認(rèn)為是有助于PTSD診斷的最有潛力、最方便的工具。如應(yīng)激條件下血液中ACTH、GC、腎上腺素以及兒茶酚氨水平的高低等都被認(rèn)為是與PTSD相關(guān)的標(biāo)志物，我們前期研究也提示p75NTR基因多態(tài)性標(biāo)簽(SNP)對PTSD預(yù)警有作用，但這些標(biāo)記物的特異性和敏感性還未被很好的驗(yàn)證[21-24]。

1.4防治研究 治療PTSD從本質(zhì)上講均是利用患者大腦自身的神經(jīng)可塑性，通過以下三個(gè)途徑進(jìn)行：(1)面對面談話：重新建立與他人之間的聯(lián)系，進(jìn)而了解自我以處理與創(chuàng)傷相關(guān)的記憶；(2)服用藥物:抑制或關(guān)閉腦神經(jīng)細(xì)胞不適當(dāng)?shù)木瘓?bào)，或者使用其他方式來改變大腦組織對信息的提取和處理方式；(3)通過各種物理、心理的干預(yù)方式讓身體深刻體會與創(chuàng)傷帶來的完全相反的體驗(yàn)方式。目前針對PTSD治療主要包括應(yīng)用抗焦慮、抗抑郁類藥物對癥治療，與催眠療法、心理動力學(xué)療法、認(rèn)知行為療法、行為矯正療法及生物反饋療法等多種心理社會治療相結(jié)合的綜合性治療措施[25]。但療效存在爭議，有很多問題需要深入研究。研究表明：某些心理治療方法和精神藥物治療被證實(shí)是PTSD有效的治療方法。認(rèn)知行為治療(CBT)和眼動脫敏和再加工技術(shù)(EMDR)是PTSD當(dāng)前一線的治療選擇?，F(xiàn)有研究顯示：與經(jīng)典的心理療法相比，暴露療法在PTSD的治療中具有積極的效果,其遠(yuǎn)期療效顯著好于其他的相關(guān)心理治療。通過對單一放松療法、暴露療法、認(rèn)知重構(gòu)療法以及綜合療法對PTSD的療效發(fā)現(xiàn):雖然各種治療方式均對PTSD患者有效，但是治療結(jié)束時(shí),其他三種療法比單一放松療法對緩解PTSD患者的核心癥狀更加有效。通過對治療后患者長達(dá)6個(gè)月的跟蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)：暴露療法效果最好、持續(xù)時(shí)間最長。盡管暴露療法具有長時(shí)、穩(wěn)定的治療效果，但是在采用該方法進(jìn)行PTSD的治療時(shí)，也應(yīng)該嚴(yán)格遵循治療的適應(yīng)證。目前公認(rèn)的治療時(shí)機(jī)是安全感得以重建,有了良好的治療同盟,客觀危險(xiǎn)已結(jié)束以及被干預(yù)者主觀認(rèn)識到圍創(chuàng)傷期的恐懼基本平息后才進(jìn)行暴露治療。因?yàn)檫^早或過遲實(shí)施暴露療法都不利于患者的癥狀康復(fù)，同時(shí)在實(shí)施過程中必須要有所選擇地進(jìn)行,關(guān)注禁忌證(如嚴(yán)重自殺傾向、共病精神病、攻擊傷人等),還要關(guān)注治療后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥(如過度喚醒、創(chuàng)傷再體驗(yàn)、分離等“二次創(chuàng)傷”),從而安全實(shí)施暴露治療[26-28]。虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)(VR)是近年來出現(xiàn)的高新技術(shù)，美軍已嘗試將該技術(shù)運(yùn)用到對參與了伊拉克和阿富汗戰(zhàn)爭的PTSD軍人進(jìn)行治療。由于VR可以創(chuàng)設(shè)出各種與創(chuàng)傷事件相關(guān)的虛擬場景，可以讓參與者產(chǎn)生身臨其境的感覺，通過分級暴露可以明顯減弱PTSD患者的諸多癥狀，具有較為廣闊的應(yīng)用前景。但其缺點(diǎn)在于開發(fā)成本較高，需要適時(shí)更新[29-30]。

目前，藥物治療PTSD尚處于初期階段。美國FDA批準(zhǔn)用于PTSD的治療藥物只有SSRIs類的帕羅西汀和舍曲林兩種。由于很少僅有一種藥物就可以緩解PTSD的所有癥狀,因此在治療時(shí)經(jīng)常會使用聯(lián)合用藥,但是這種用法會增加不良反應(yīng)[31-32]。心理干預(yù)仍舊是防治PTSD的關(guān)鍵技術(shù)，目前急需尋求并建立科學(xué)有效，特別是容易操作的心理干預(yù)方法。因此，有必要進(jìn)一步探尋與建立有效的心理治療技術(shù)與方法并進(jìn)行技術(shù)規(guī)范，從治療時(shí)間窗、治療技術(shù)與流程著手，形成對PTSD進(jìn)行早期預(yù)防與心理治療的技術(shù)方案。

2 存在的問題

雖然國內(nèi)外不少學(xué)者近20年對PTSD的發(fā)病機(jī)制和診治進(jìn)行了廣泛研究，但仍然存在不少問題亟待深入探討：(1)在流行病學(xué)方面，缺少在PTSD預(yù)測、診斷中有重要意義的心理生理學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)等方面敏感監(jiān)測指標(biāo)的篩選與評估研究；(2)PTSD發(fā)生機(jī)制方面，有關(guān)PTSD認(rèn)知障礙及其防診治相關(guān)基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道相對較少；(3)PTSD客觀、有效的、特異性的生物學(xué)標(biāo)記物的篩選研究較少，目前缺乏作為對PTSD預(yù)警診斷和治療療效評估的客觀指標(biāo)。當(dāng)前對PTSD治療主要單純依靠心理和藥物治療，但療效不顯著也不穩(wěn)定，需要選擇合理心理治療技術(shù)方法，并優(yōu)化具體治療方案。

PTSD是因嚴(yán)重的創(chuàng)傷性事件導(dǎo)致機(jī)體延遲出現(xiàn)和長期持續(xù)的一種反應(yīng)性精神障礙。無論是汶川地震、911恐怖襲擊等突發(fā)創(chuàng)傷事件，還是長期被忽略的其他嚴(yán)重創(chuàng)傷，都可能造成創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的發(fā)生。大多數(shù)創(chuàng)傷事件的發(fā)生是不能避免的，因而創(chuàng)傷發(fā)生后預(yù)測PTSD發(fā)生的危險(xiǎn)因素則變得尤為重要。對PTSD的預(yù)測，既能幫助盡快發(fā)現(xiàn)疾病，還能從中找到治療疾病的方法。越來越多的證據(jù)表明，許多獨(dú)立的創(chuàng)傷暴露因素并不會發(fā)展成為PTSD。當(dāng)前認(rèn)為六大因素影響預(yù)測PTSD的發(fā)生：(1)突發(fā)事件的應(yīng)對方式；(2)心理生理因素；(3)個(gè)性因素；(4)心理病理；(5)認(rèn)知能力；(6)社會生態(tài)因素。在目前所普遍公認(rèn)的六大因素中，仍有許多未知的發(fā)病機(jī)制需要探索，如六大因素之間的相互聯(lián)系、相關(guān)作用等，其中有些因素的主觀能動性非常強(qiáng)，并且當(dāng)前沒有統(tǒng)一的衡量標(biāo)準(zhǔn)，所以客觀、普遍、科學(xué)、適用的預(yù)測PTSD的方法，仍是未來探索的方向。