陳沖 劉平 慕永平

肝硬化是各種慢性肝病發(fā)展的晚期階段，據(jù)估計(jì)中國肝硬化患者總?cè)藬?shù)達(dá)700萬(或占總?cè)丝诘?.5%)[1]。全球每年因肝硬化并發(fā)癥死亡人數(shù)超過100萬(1.9%)，中國占全球的11%[2]。肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)是預(yù)測(cè)靜脈曲張的最常用指標(biāo)，當(dāng)HVPG>12 mmHg 可發(fā)生EVB，當(dāng)HVPG>20 mmHg 時(shí)提示預(yù)后不良[3]，易發(fā)生早期再出血(入院第一周復(fù)發(fā)出血)或不可控制的大出血，而且1年內(nèi)病死率較高。未經(jīng)治療的患者約60%會(huì)發(fā)生遲發(fā)性再出血，多在上次出血后1～2年內(nèi)發(fā)生[4]。內(nèi)鏡治療在EVB的預(yù)防及治療中具有重要地位，本文就近年來食管胃底靜脈曲張內(nèi)鏡下治療現(xiàn)狀作一概述。

一、內(nèi)鏡下硬化劑注射治療

內(nèi)鏡下硬化劑注射治療(endoscopic injection sclerotherapy,EIS)是通過內(nèi)鏡下聚桂醇(聚氧乙烯月桂醇醚，以下簡稱硬化劑)注射治療急性靜脈曲張破裂出血及預(yù)防再出血的方法。其機(jī)制是將硬化劑注入曲張靜脈內(nèi)和或者靜脈旁，可使注射局部黏膜和曲張的靜脈發(fā)生無菌性化學(xué)性炎癥，導(dǎo)致血栓形成、機(jī)化和纖維瘢痕形成，阻塞血流，反復(fù)治療可使靜脈曲張逐漸減輕或血管閉塞消失，從而達(dá)到治療食管胃靜脈曲張破裂出血的目的[5]。

日本肝硬化臨床指南[6]建議將EIS作為食管靜脈曲張出血一級(jí)預(yù)防的首選方案，認(rèn)為EIS比食管靜脈套扎術(shù)(endoscopic esophageal varix ligation, EVL)后的出血率更低，且根除后靜脈曲張的復(fù)發(fā)率也更低。但也有研究[7]認(rèn)為EIS與EVL在早期再出血率、遠(yuǎn)期再出血率、靜脈曲張清除率、死亡率及生存率方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但EIS組與EVL組相比術(shù)后發(fā)熱的幾率較高。

另有學(xué)者[8]認(rèn)為腹水量及伴有門靜脈血栓均為導(dǎo)致EIS術(shù)后早期再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。故EIS術(shù)前應(yīng)及時(shí)減少腹水量，降低EIS后早期再出血的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于伴有門靜脈血栓的患者，應(yīng)結(jié)合患者病情，評(píng)估治療風(fēng)險(xiǎn)，選擇更適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/p>

二、內(nèi)鏡下套扎治療

(一) 單純套扎治療 EVL是通過對(duì)食管下段曲張靜脈進(jìn)行結(jié)扎，從而使其靜脈閉塞，并加大靜脈周圍的纖維覆蓋，達(dá)到緩解靜脈曲張和降低再出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的目的。

Abd ElRahim等[9]比較了EVL、普萘洛爾、卡維地洛對(duì)于預(yù)防靜脈曲張破裂出血的療效，隨訪1年后的結(jié)果顯示：三組的Child評(píng)分均未改善，但EVL的成功率最高且并發(fā)癥發(fā)生率最低，故認(rèn)為EVL是預(yù)防靜脈曲張破裂出血的最佳治療選擇。另一項(xiàng)納入了11項(xiàng)研究的meta分析和10項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的研究[10]結(jié)果顯示，在預(yù)防再出血方面EVL比EIS治療更有效，但兩者的不良事件率和生存率無明顯差異。因此，對(duì)于食管靜脈曲張的患者無論是一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防，在適應(yīng)證允許的情況下，采用EVL可能是最佳治療選擇。

關(guān)于EVL治療的間隔時(shí)間尚存爭議。有研究[11]顯示，間隔1月與間隔2周在預(yù)防二次出血率、靜脈曲張復(fù)發(fā)率和死亡率方面相似。但是，間隔1月的治療組與后續(xù)內(nèi)鏡檢查中發(fā)現(xiàn)的EVL后潰瘍較少有關(guān)。另有研究[12]表明，間隔1周比間隔2周可以更快地根除食管靜脈曲張，且未增加并發(fā)癥或內(nèi)窺鏡檢查次數(shù)，也未減少再出血或其他臨床結(jié)果；但另外一項(xiàng)研究[13]認(rèn)為盡管1周間隔似乎可以更快地根除靜脈曲張，但實(shí)際上并沒有優(yōu)于2周間隔，因?yàn)樗陔S訪4、8和12周時(shí)并未降低再出血發(fā)生率，且導(dǎo)致更多的條狀潰瘍，更多的患者反映胸痛和吞咽困難。因此，EVL后多久行再次治療仍存爭議，我國指南[3]建議首次套扎間隔2～4 周可行第2次套扎或硬化劑注射治療，直至靜脈曲張消失或基本消失。

關(guān)于EVL時(shí)套扎環(huán)的密集度，崔美蘭等[3]比較了密集套扎(環(huán)數(shù)≥8)與非密集(≤6環(huán))的治療效果，結(jié)果顯示內(nèi)鏡下密集套扎法較安全，靜脈曲張消失率及套扎次數(shù)優(yōu)于非密集套扎法，靜脈曲張復(fù)發(fā)的時(shí)間較晚。原因可能是密集套扎能夠迅速有效阻斷套扎部位以上曲張靜脈血流，延緩淺層靜脈與交通靜脈或側(cè)支的血流再通，故而復(fù)發(fā)時(shí)間晚。

(二) EVL聯(lián)合藥物治療 雖然EVL可以減少對(duì)肝功能的影響，但EVL不徹底且容易引起門靜脈壓力升高，而EVL聯(lián)合非選擇性β受體阻滯劑(NSBBs)可提高治療效果，且與TIPS相比，二者生存率無差異，但可降低肝性腦病的發(fā)生率[10]。

有研究[15]顯示，EVL聯(lián)合卡維地洛優(yōu)于EVL聯(lián)合普萘洛爾，卡維地洛可更有效地降低肝硬化食管出血患者的門脈壓力。且在使用普萘洛爾無應(yīng)答者中，仍有56%的患者實(shí)現(xiàn)了對(duì)卡維地洛的應(yīng)答[16]。因此，EVL聯(lián)合卡維地洛已經(jīng)成為食管靜脈曲張出血二級(jí)預(yù)防的首選方案。

Abraldes等[17]認(rèn)為降脂藥物辛伐他汀可降低門靜脈壓力，改善肝細(xì)胞功能，并可能減少肝纖維化。故在預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅臉?biāo)準(zhǔn)方法(NSBBs聯(lián)合EVL)中加入降脂藥物辛伐他汀，但結(jié)果顯示該方法并不能減少再出血，但可以通過減少出血和感染引起的死亡來提高Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)肝硬化患者的生存率。因此，辛伐他汀是否可進(jìn)一步提高NSBBs聯(lián)合EVL的臨床療效尚需更多的臨床證據(jù)。

三、組織膠注射治療

組織膠注射治療(gastric variceal obliteration,GVO)是通過胃鏡將其注射于肝硬化患者胃底靜脈出血灶局部，組織膠與血液發(fā)生瞬間聚合反應(yīng)，聚合固化，促使出血曲張靜脈閉塞，形成良好的止血效果。目前應(yīng)用的組織膠均屬α氰基丙烯酸酯類膠，在微量陰離子存在的情況下，能產(chǎn)生瞬間聚合反應(yīng)而固化，且在生物組織上固化的速度最快。

有研究[18]表明組織膠的初始止血率明顯高于硬化療法，但在再出血、并發(fā)癥、住院時(shí)間、死亡率方面沒有顯著差異。組織膠雖然可以快速止血，但該方法仍然存在異位栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，有研究[19]顯示組織黏合劑與聚桂醇聯(lián)合應(yīng)用是治療胃靜脈曲張的安全選擇，使用的氰基丙烯酸酯量相對(duì)較少。但由于觀察的患者人數(shù)很少，因此尚不能證明聯(lián)合用藥比單用氰基丙烯酸酯的療效更好，需要具有更多患者的多中心研究來進(jìn)一步研究。

四、聯(lián)合治療

為了提高治愈率，降低復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)的發(fā)生率，臨床上多使用兩種方法聯(lián)合治療。朱慶曦等[20]比較了硬化劑聯(lián)合組織膠、保守治療及組織膠注射聯(lián)合套扎術(shù)治療的效果，結(jié)果顯示組織膠注射聯(lián)合套扎術(shù)的治療效果較好，而且并發(fā)癥和死亡率均較低，總有效率較高，是食管胃底靜脈曲張破裂出血的首選止血方式。

有研究者[21]先使用聚桂醇進(jìn)行靜脈內(nèi)注射，直到曲張靜脈消失或減小到無法再進(jìn)行注射治療，再使用黏膜硬化療法，直至消除曲張靜脈，提示靜脈內(nèi)注射聚桂醇聯(lián)合小劑量的硬化劑進(jìn)行曲張靜脈黏膜硬化治療在降低肝硬化患者食管曲張靜脈復(fù)發(fā)的發(fā)生率方面比EVL更有效。但也有研究認(rèn)為與連續(xù)EVL和氰基丙烯酸酯注射相比，聯(lián)合EVL和硬化療法在預(yù)防靜脈曲張破裂出血方面沒有優(yōu)勢(shì)。故而，有效的聯(lián)合治療還需要更進(jìn)一步的研究。

五、內(nèi)鏡下精準(zhǔn)食管胃靜脈曲張斷流術(shù)

內(nèi)鏡下食管胃底靜脈曲張精準(zhǔn)斷流術(shù)(Endoscopic Selective Varices Devascularization,ESVD)是通過準(zhǔn)確的選擇胃食道靜脈曲張的交通支、來源支，進(jìn)行精確的封堵。李坪等[23]探索了應(yīng)用ESVD一次性治療食管胃連通型靜脈曲張的療效，方法為：先用透明穿刺針尋找出曲張靜脈，見到明確出血或者回血時(shí)，向血管內(nèi)注射聚桂醇+組織膠+空氣+生理鹽水。并強(qiáng)調(diào)了注射空氣的重要性：空氣可保證組織膠第一時(shí)間進(jìn)入血管，防止組織膠堵針，使空氣滯留在組織膠內(nèi)，無法進(jìn)入體循環(huán)，在臨床使用中無空氣栓塞的出現(xiàn)。且2 mL的聚桂醇組安全性略優(yōu)越于3 mL組， 一次性治療后血管消失率分別為29%和36%，但術(shù)后會(huì)有一些并發(fā)癥：如普遍的胸痛、發(fā)熱，胸痛一般次日減輕，也有持續(xù)1周以上的，發(fā)熱需要相應(yīng)的抗生素3 d，還伴有惡心、嘔吐等其他消化道癥狀，排膠潰瘍、黏膜糜爛一般于2個(gè)月后愈合。另一項(xiàng)研究[24]結(jié)果表明：與套扎相比，ESVD的有效率明顯提高，術(shù)后3、6個(gè)月ESVD組再出血率5.00%、10.00%,明顯低于套扎組的30.00%、40.00%(P<0.05)；且在并發(fā)癥發(fā)生率方面無顯著差異。

六、超聲內(nèi)鏡的應(yīng)用

由于胃鏡無法對(duì)黏膜下細(xì)小血管、較深來源靜脈及胃底增厚皺襞進(jìn)行觀察和鑒別，在尋找來源支過程中具有一定的盲目性，容易漏診和誤診，導(dǎo)致患者的治療次數(shù)、并發(fā)癥發(fā)生率增高，故而EUS在食管靜脈曲張治療中的應(yīng)用顯得更具有優(yōu)勢(shì)。

李爽等[25]研究表明：EVL術(shù)前行超聲內(nèi)鏡檢查有助于預(yù)測(cè)EVL術(shù)后食管靜脈曲張的復(fù)發(fā)。因?yàn)槌晝?nèi)鏡可清晰描述食管側(cè)枝靜脈，而重度食管周圍側(cè)枝靜脈和多發(fā)食管周圍側(cè)枝靜脈是EVL術(shù)后出現(xiàn)食管靜脈曲張復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其敏感度和特異度分別為89.2%和90.5%，總預(yù)測(cè)價(jià)值較高。故而對(duì)套扎后復(fù)查的時(shí)間間隔有一定的指導(dǎo)意義。

另有研究[26]使用EUS引導(dǎo)的線圈和氰基丙烯酸酯膠水聯(lián)合注入高危胃底靜脈曲張的止血效果明顯，且血管一旦閉塞，長期隨訪期間，僅3%的患者發(fā)生再出血，并可以降低氰基丙烯酸酯栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。但這一治療手段由于操作難度較大，尚未在臨床廣泛應(yīng)用，且其有用性也缺乏大樣本臨床證據(jù)支持。

有研究顯示[27]：EUS聯(lián)合ESVD的治療次數(shù)明顯少于ESVD，且術(shù)后3個(gè)月的再出血率低，術(shù)后6個(gè)月靜脈曲張的改善率高，且未增加不良反應(yīng)。但由于研究病例較少(43例)，且隨訪時(shí)間較短(6個(gè)月)，故需要更多的患者的多中心研究來進(jìn)一步證實(shí)EUS在治療中的優(yōu)勢(shì)。

七、透明帽的使用

透明帽安裝在內(nèi)鏡前端，可以幫助確定EIS期間注射的確切位置和深度，且透明帽的使用可以壓迫靜脈曲張以減少從注射部位出血[21]。提供更加清晰的視野并有助于固定目標(biāo)靜脈，從而大大減少了硬化療法注射出血期間挽救止血方法的使用，且可降低內(nèi)鏡治療的費(fèi)用[28]。Wang 等[29]比較了帽式輔助ESI與直接ESI的療效和安全性，結(jié)果顯示，使用透明帽改良的ESI導(dǎo)致食管靜脈曲張復(fù)發(fā)、再出血和并發(fā)癥發(fā)生率降低。值得臨床推廣應(yīng)用。

八、金屬鈦夾的應(yīng)用

弭希峰等[30]認(rèn)為，胃底靜脈曲張采用組織膠治療可取得較好療效，但容易形成較大的排膠潰瘍，并且對(duì)于合并自發(fā)性分流道的病人存在異位栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。而金屬鈦夾的應(yīng)用可以減少術(shù)后并發(fā)癥，有利于患者康復(fù)，提升治療效果。其原因可能由于在金屬夾可以將曲張的靜脈兩端夾閉，阻斷血供，利于術(shù)者提高尋找注射點(diǎn)的準(zhǔn)確度，進(jìn)而減少注射點(diǎn)數(shù)及組織膠的使用劑量， 提升療效的同時(shí)預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，除此之外，術(shù)后金屬夾留置約5周左右，有利于控制排膠出血的發(fā)生率。另有研究[31]也表明：胃鏡下金屬鈦夾聯(lián)合組織膠+聚桂醇“三明治”療法比單獨(dú)使用“三明治”療法效率更顯著，同時(shí)未增加出血、死亡等的風(fēng)險(xiǎn)，減少組織膠用量，未見異位栓塞、深潰瘍等并發(fā)癥的增加，安全有效，值得臨床推廣。

九、結(jié)語

內(nèi)鏡治療技術(shù)的不斷發(fā)展，使得其食管胃靜脈曲張的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，但每一種治療方式各有優(yōu)缺點(diǎn)。

EVL的最危險(xiǎn)的并發(fā)癥是早期套扎環(huán)的脫落，可直接引起大出血，嚴(yán)重的會(huì)危及患者生命，其次隨著套扎的環(huán)數(shù)的增多，可能會(huì)引發(fā)食管狹窄，故而筆者認(rèn)為，為了防止套扎環(huán)早期脫落，條件允許的情況下可以使用EUS精準(zhǔn)的選擇套扎的位置，盡量減少套扎的環(huán)數(shù)從而減少并發(fā)癥的發(fā)生，降低醫(yī)療費(fèi)用。

EIS最常見的并發(fā)癥則是食管潰瘍、穿孔等，透明帽的使用可以使視野更清晰，并能幫助確定食管的深度和位置，可以降低治療期間的出血，術(shù)后再出血和并發(fā)癥發(fā)生率也會(huì)降低；另外EUS也可以幫助術(shù)者辨別曲張靜脈的來源支，減少漏診、誤診，提高治療的效率。

GVO和ESVD的最大風(fēng)險(xiǎn)是排膠潰瘍、再出血及異位栓塞，金屬鈦夾的使用或許可以防止異位栓塞的發(fā)生降低排膠再出血。

臨床上每個(gè)患者的病情不盡相同，故而臨床治療方案的選擇應(yīng)從患者的病情出發(fā)，根據(jù)當(dāng)?shù)氐馁Y源和專業(yè)知識(shí)、患者的意愿和特點(diǎn)、副作用和禁忌證等綜合評(píng)價(jià)，以使患者的獲益最大化。