王銘杰 張欣欣

乙型肝炎病毒(HBV)及丙型肝炎病毒(HCV)感染是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。慢性病毒感染引發(fā)炎癥及肝臟損傷，并進(jìn)一步促進(jìn)肝纖維化，最終導(dǎo)致HCC。在HCC的疾病進(jìn)程中，宿主、病毒及環(huán)境因素三者相互作用、互為因果。在臨床實(shí)踐中，如何實(shí)現(xiàn)高危人群的早期篩查、及時(shí)抗病毒治療及精準(zhǔn)的抗腫瘤治療？本文將對HBV及HCV感染相關(guān)的HCC發(fā)病機(jī)制及臨床診療進(jìn)行總結(jié)及探討。

一、HBV及HCV相關(guān)肝癌的發(fā)病機(jī)制

慢性乙型肝炎(CHB)和慢性丙型肝炎(CHC)患者在肝癌發(fā)病機(jī)制中存在著諸多相似和不同。兩者在宿主免疫應(yīng)答中存在一定相似性。對于病毒感染而言，宿主免疫是一把“雙刃劍”，其在控制病毒感染的同時(shí)，也發(fā)揮了促進(jìn)腫瘤生長的作用。

HBV和HCV所致的肝細(xì)胞損傷大部分由宿主免疫反應(yīng)介導(dǎo)[1]。例如在早期免疫應(yīng)答中，CD8+T細(xì)胞通過直接損傷病毒感染的肝細(xì)胞并分泌干擾素和腫瘤壞死因子來抑制病毒。然而有研究證實(shí)，肝臟微環(huán)境中的免疫細(xì)胞也能夠降低機(jī)體的抗腫瘤活性。例如，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞都能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[2]。天然免疫在通過干擾素和炎性細(xì)胞因子的分泌抑制病毒的同時(shí)，也會引發(fā)胞嘧啶脫氨酶家族基因表達(dá)[3]。該家族基因APOBEC3A和APOBEC3B能夠降解HBV cccDNA[4]。然而，胞嘧啶脫氨酶的表達(dá)也能夠促進(jìn)HBV的免疫逃逸和促進(jìn)腫瘤體細(xì)胞突變的產(chǎn)生[3]。此外，慢性炎癥所導(dǎo)致的細(xì)胞損傷能夠加速肝細(xì)胞再生[5]，而肝細(xì)胞再生和氧化應(yīng)激則會進(jìn)一步加重細(xì)胞DNA損傷和突變累積[6]。隨著宿主免疫系統(tǒng)的逐步激活，免疫激活期的CHB患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)要高于免疫耐受期患者[7]。HBV和HCV的組裝和成熟都發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。研究表明，大量的表面抗原(HBsAg)可在感染肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積聚，激活肝細(xì)胞的未折疊蛋白反應(yīng)通路(UPR)，導(dǎo)致DNA損傷和基因組的穩(wěn)態(tài)失衡[8]。HCV RNA在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的復(fù)制及病毒在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的錨定，同樣可以激活肝細(xì)胞UPR，進(jìn)而導(dǎo)致肝纖維化和HCC[9]。

在慢性病毒性肝炎相關(guān)肝癌的發(fā)生過程中，HBV和HCV存在諸多共同的機(jī)制和途徑，但因病毒本身屬性和宿主免疫反應(yīng)不同又存在致癌機(jī)制的不同。HBV是一種嗜肝、部分雙鏈的DNA病毒。HBV DNA序列可以整合到肝細(xì)胞基因組中，成為肝細(xì)胞及其祖細(xì)胞的永久組成部分，整合后可誘導(dǎo)基因組的不穩(wěn)定性并破壞抑癌基因，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。另外，一些證據(jù)表明，HBV具有直接致癌潛力。例如，HBV感染原代細(xì)胞后，可上調(diào)參與細(xì)胞周期的宿主因子表達(dá)，包括PPARA、RXRA和CEBPB等[10]。其次，一些HBV蛋白被認(rèn)為是潛在的“病毒癌蛋白/ viral oncoproteins”，可以直接驅(qū)動HCC，包括HBsAg、核心抗原(HBcAg)和X蛋白(HBx)等。HCV是一種嗜肝、正鏈RNA病毒，具有高度的序列異質(zhì)性。作為一種RNA病毒，HCV不能整合到基因組中。然而，慢性丙型肝炎可以通過激活炎癥和毒素反應(yīng)途徑促進(jìn)肝癌的發(fā)生。HCV的基因產(chǎn)物(包括HCV核心蛋白、核心E1-E2、NS3和NS5蛋白等)，已被證明可產(chǎn)生活性氧(ROS)或改變肝細(xì)胞miRNA表達(dá)，導(dǎo)致肝臟炎癥和損傷[11]。此外，丙型肝炎還與肝臟鐵沉積有關(guān)，鐵沉積的增加也可促進(jìn)ROS的升高和HCC的發(fā)生[12]。

二、HBV及HCV相關(guān)肝癌的臨床治療特點(diǎn)

臨床上，適時(shí)給予病毒性肝炎患者合理的抗病毒治療，可以有效抑制病毒復(fù)制，增強(qiáng)病毒特異性T細(xì)胞功能，改善肝臟炎癥水平，進(jìn)而降低HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[13- 14]。研究表明，CHB的抗病毒治療可使相關(guān)肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低50%以上[15]。近年來，直接抗病毒藥物(DAAs)的廣泛應(yīng)用使得CHC的有效治療成為可能。有專家提出假說，抗HCV過程中激發(fā)的免疫炎癥反應(yīng)可能會攻擊腫瘤，溶解腫瘤的過程反而促進(jìn)了肝癌的發(fā)展進(jìn)程。但后期已有研究顯示，HCV清除后的全因死亡率和偶發(fā)肝癌的風(fēng)險(xiǎn)都是下降的[16]。

對于治療前已經(jīng)是進(jìn)展期肝纖維化的患者，HCC風(fēng)險(xiǎn)會隨時(shí)間而繼續(xù)增加，因此需要進(jìn)行密切監(jiān)測，規(guī)范的隨訪有助于HCC的早期診斷。美國肝病學(xué)會指南建議有肝癌高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的患者，每6個(gè)月需進(jìn)行一次肝臟超聲檢查和(或)甲胎蛋白水平檢測[7,17]。是否發(fā)生肝硬化，是判斷肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的主要決定因素。在肝硬化患者中，肝癌風(fēng)險(xiǎn)每年增加3%～8%。AASLD指南建議，對于亞裔和黑人男性的HBV感染者，應(yīng)從40歲開始進(jìn)行肝癌篩查，女性患者篩查從50歲開始[17]。

除外抗病毒治療，其他臨床藥物包括靶向治療、免疫治療，對于病毒性肝炎相關(guān)肝癌也具有明確的預(yù)防和(或)治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林可顯著降低CHB或CHC患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)[18]。可能的機(jī)制是阿司匹林抑制肝臟中的致病性血小板聚集[19]，具體機(jī)制需要更多的研究證實(shí)。阻斷免疫調(diào)節(jié)途徑或免疫檢查點(diǎn)可以安全、有效地重新激活免疫系統(tǒng)對特定類型腫瘤的殺傷作用[20]。程序性細(xì)胞死亡受體1(PD-1)作為一種抑制受體，在多種免疫細(xì)胞表面均有表達(dá)。研究顯示，無論是病毒源性(HBV、HCV)還是非病毒源性的肝細(xì)胞癌，阻斷PD-1藥物的治療有效率為15%～20%[21]。這些藥物在阻斷PD-1途徑的過程中可激活抗病毒相關(guān)的免疫反應(yīng)并誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷。例如，在一些HBeAg陰性的CHB和CHC患者中，PD-1阻斷后會出現(xiàn)ALT升高[22]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑可以抑制腫瘤血管生成，是常用的抗腫瘤藥物之一。最新的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)顯示，與索拉非尼相比，聯(lián)合使用VEGF抑制劑和PD-1阻斷方案，可使病毒性肝炎相關(guān)HCC患者的總生存期和無進(jìn)展生存率顯著提高[23]。但需要注意的是，兩個(gè)治療組中有超過50%的患者出現(xiàn)3級或4級的不良反應(yīng)，這表明在進(jìn)行肝細(xì)胞癌的治療前，需要充分評估患者的肝功能儲備，并通過抗病毒治療減少病毒因素誘發(fā)的肝臟負(fù)擔(dān)。

綜上所述，病毒、宿主和外界因素都是影響病毒性肝炎相關(guān)肝癌發(fā)生、發(fā)展的重要因素，其中仍有很多問題值得我們注意。首先，臨床上肝硬化患者診斷不難，但具體要采取哪些措施來預(yù)防肝硬化患者發(fā)展為肝癌，仍是臨床醫(yī)生不得不面對的難題。其次，肝癌的發(fā)生雖然是由多種基因突變共同促成，但目前還不清楚具體是哪個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)的突變不可逆轉(zhuǎn)地導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。

對于病毒性肝炎相關(guān)肝癌診療的研究，除了抗病毒藥物治療外，未來的治療方案可以考慮針對早期癌癥的驅(qū)動基因或逆轉(zhuǎn)肝纖維化等方面。腫瘤細(xì)胞的基因篩選可以將基因改變與腫瘤發(fā)生、藥物敏感性等重要表型關(guān)聯(lián)起來，更好地促進(jìn)治療方案的選擇和優(yōu)化。因此，通過肝癌動物模型及人類癌癥數(shù)據(jù)庫結(jié)合的方式篩選肝癌驅(qū)動基因，可實(shí)現(xiàn)靶向基因篩選和治療的目的。此外，臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型將成為未來腫瘤研究的重要領(lǐng)域，大規(guī)模的GWAS和多組學(xué)研究，將有助于發(fā)現(xiàn)病毒性肝炎相關(guān)肝癌高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的基因位點(diǎn)及生物標(biāo)記物，極大提高早期肝癌的診斷效能，使更多的患者獲益。