陳彥青，曹 炬

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科,重慶 400016

隨著2011年美國食品及藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)Ipilimumab的上市，醫(yī)學(xué)界開啟了ICIs用于臨床抗腫瘤治療的新紀(jì)元，是腫瘤免疫治療的革命性里程碑。免疫檢查點(diǎn)指免疫細(xì)胞在維持免疫耐受過程中為調(diào)節(jié)和控制免疫應(yīng)答的持久性而具有的一系列抑制通路[1]。而腫瘤細(xì)胞又恰好可以通過激活免疫檢查點(diǎn)通路抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答[2]。因此，ICIs主要通過抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的這種抑制性免疫應(yīng)答，促進(jìn)免疫介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞清除。目前，ICIs主要分為兩類：一類是靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)的抗體；另一類是靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配體程序性死亡受體配體-1(PD-L1)的抗體。盡管ICIs療法可以為一部分患者提供持久的治療效果，但一部分患者會(huì)發(fā)生耐藥，還有一部分患者會(huì)出現(xiàn)自身免疫樣毒性，也就是免疫相關(guān)不良事件(irAEs)。耐藥可以分為兩大類：一類是原發(fā)性耐藥，患者對ICIs沒有任何反應(yīng)并且腫瘤進(jìn)展迅速；另一類是獲得性耐藥，患者最初對ICIs治療有反應(yīng)，但最終出現(xiàn)臨床和/或放射學(xué)上的疾病進(jìn)展[3]。而irAEs可以發(fā)生在皮膚、甲狀腺、胃腸道、肝、肺等任何器官，根據(jù)惡性腫瘤的類別、ICIs的種類和易感性而存在個(gè)體差異[4-9]，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)腫瘤暴發(fā)性進(jìn)展甚至死亡。ICIs相關(guān)生物標(biāo)志物的研究可以避免上述耐藥、不良反應(yīng)的發(fā)生，幫助臨床實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療，選擇合適的方法進(jìn)行治療，延緩患者疾病的進(jìn)展，提高患者的療效，減少不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，早期識(shí)別不良反應(yīng)，避免不良反應(yīng)的發(fā)生，延長患者的生存期。因此，尋找能夠判斷ICIs療效、耐藥，預(yù)測和診斷irAEs的生物標(biāo)志物亟不可待。

1 ICIs及其相關(guān)反應(yīng)的機(jī)制

1.1ICIs的作用機(jī)制 CTLA-4通路與PD-1通路有許多相似之處，兩者都在活化的T細(xì)胞中有表達(dá)，均是B7/CD28共刺激受體家族的成員，且均能抑制T細(xì)胞增殖、葡萄糖代謝、細(xì)胞因子表達(dá)和T細(xì)胞存活[10]。但兩者也有許多不同之處，其反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)場所、具體表達(dá)細(xì)胞、配體表達(dá)細(xì)胞及具體作用機(jī)制均有不同，具體如下。

1.1.1CTLA-4類抗體的作用機(jī)制 首個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)上市的ICIs Ipilimumab就是靶向CTLA-4的抗體，主要用于黑色素瘤的治療[11-12]。CTLA-4，又名CD152，僅由T細(xì)胞表達(dá)。在靜止的T細(xì)胞中，CTLA-4是一種胞內(nèi)蛋白，當(dāng)主要組織相容性復(fù)合物(MHCs)與T細(xì)胞受體(TCRs)結(jié)合，共刺激受體CD28與配體CD80(B7.1)和CD86(B7.2)結(jié)合后，CTLA-4轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面，競爭性地與共刺激因子CD80/CD86結(jié)合，介導(dǎo)抑制性信號(hào)進(jìn)入T細(xì)胞，從而阻止T細(xì)胞增殖和活化。與CD28相比，CTLA-4與CD80/86配體的親和力更高[13]。因此，CTLA-4可以在淋巴結(jié)免疫應(yīng)答的早期控制T細(xì)胞的增殖和活化。不同于效應(yīng)T細(xì)胞(Teff)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)構(gòu)成性表達(dá)CLTA-4[14]，在炎性反應(yīng)刺激下，抗原提呈細(xì)胞(APCs)上調(diào)CD80/CD86的表達(dá)，減弱Treg表面CTLA-4對CD28的競爭性抑制，從而激活共刺激信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞增殖，增強(qiáng)炎癥免疫應(yīng)答。而在腫瘤微環(huán)境(TME)中，CD80/CD86受Treg的控制，大量的Treg抑制免疫應(yīng)答。而CTLA-4抗體具有比CD80/CD86更高的CTLA-4親和力，其與CTLA-4結(jié)合可使Treg耗竭或功能性阻斷。CTLA-4抗體還可以防止APCs跨內(nèi)吞作用，增加其表面CD80/CD86的表達(dá)，并通過表達(dá)FcR-Ⅳ腫瘤內(nèi)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的直接Treg毒性和抗體依賴性細(xì)胞毒性，增強(qiáng)T細(xì)胞活化和抗腫瘤免疫應(yīng)答[15-16]。

1.1.2PD-1/PD-L1類抗體的作用機(jī)制 PD-1在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞上均有表達(dá)，并且是外周組織后期抗腫瘤免疫的重要組成之一[17-18]。PD-1，又名CD274，是B7/CD28共刺激受體家族中的成員，通過與配體PD-L1和PD-L2結(jié)合來抑制T細(xì)胞活化[19]，維持免疫穩(wěn)態(tài)。PD-L1在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)[20]，并且在TME中，宿主樹突狀細(xì)胞(DC)、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及T細(xì)胞中也表達(dá)PD-L1，從而抑制抗腫瘤免疫[21-22]。此外，PD-L1的表達(dá)還受JAK2、STAT等基因轉(zhuǎn)錄信號(hào)通路[23-24]，轉(zhuǎn)錄后和翻譯后修飾[25-26]及外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)[27]等的調(diào)控。用抗體阻斷PD-1受體或其配體PD-L1可重新激活TME中耗竭的免疫細(xì)胞并消除癌細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性，還能降低PD-L1驅(qū)動(dòng)的非免疫檢查點(diǎn)功能，減弱DNA損傷反應(yīng)和修復(fù)[28-29]。并且，通過抗體下調(diào)APC和DC上的PD-L1表達(dá)還可以提高對ICIs聯(lián)合療法的反應(yīng)率[30-31]。

1.2ICIs耐藥的機(jī)制 目前，對ICIs耐藥機(jī)制的研究依賴于臨床前研究和相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)[32]。而由于缺乏對ICIs長期療效和臨床反應(yīng)相關(guān)的臨床、分子、免疫學(xué)因素的認(rèn)識(shí)，ICIs治療相關(guān)的原發(fā)性和獲得性耐藥機(jī)制也尚未完全闡明。但已經(jīng)明確的是，ICIs耐藥往往與抗原加工和呈遞中的體細(xì)胞突變，與細(xì)胞黏附、血管生成[33]和細(xì)胞外基質(zhì)重塑有關(guān)的基因上調(diào)[34]，以及一些信號(hào)通路的改變有關(guān)。其中，原發(fā)性耐藥的機(jī)制包括抗原突變、腫瘤抗原表達(dá)缺失[35]、HLA表達(dá)缺失、抗原加工機(jī)制改變[36]，以及T細(xì)胞功能不全。T細(xì)胞功能不全包括與MAPK、PTEN/PI3K[37]、WNT/β-catenin[38]和BRAF[39]等致癌基因信號(hào)和組成性PD-L1表達(dá)[40]改變有關(guān)的遺傳性T細(xì)胞抵抗,與干擾素-γ(IFN-γ)信號(hào)通路突變有關(guān)的T細(xì)胞不敏感，由Treg/Teff比例失調(diào)引起的T細(xì)胞抑制功能失調(diào)和腫瘤特異性TCRs缺乏的T細(xì)胞缺乏。而目前對繼發(fā)性耐藥機(jī)制的研究還較少，但類似于原發(fā)性耐藥，其機(jī)制同樣也包括靶抗原、HLA喪失，干擾素信號(hào)改變及T細(xì)胞功能喪失。但又不同于原發(fā)性耐藥患者中β2-微球蛋白(β2-MG)缺失引起的MHCⅠ類抗原提呈缺失，大多數(shù)具有β2-MG突變和蛋白表達(dá)缺失的患者仍然對ICIs敏感，不表現(xiàn)為繼發(fā)性耐藥，提示雖然原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥的表型機(jī)制相似，但其根本機(jī)制有本質(zhì)區(qū)別，有待進(jìn)一步探索。

1.3irAEs的機(jī)制 irAEs的機(jī)制尚未完全明確，但可以肯定其機(jī)制與其相應(yīng)藥物的治療機(jī)制基本一致。其潛在機(jī)制主要包括針對腫瘤和健康組織中抗原的T細(xì)胞活性增加，之前存在的自身抗體水平增加以及炎癥細(xì)胞因子表達(dá)上升。有研究發(fā)現(xiàn)，在1例患者的心肌和腫瘤組織中有類似的T細(xì)胞克隆[41],提示在正常組織中，針對腫瘤的T細(xì)胞與針對相關(guān)抗原的T細(xì)胞之間存在交叉反應(yīng)[42]，T細(xì)胞抗腫瘤活性增加的同時(shí)可能也會(huì)攻擊正常的組織細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷。同時(shí)，ICIs可能重新激活原本處于休眠狀態(tài)的自身反應(yīng)性T細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞對腫瘤抗原和自身抗原的耐受性下降，自身反應(yīng)性B細(xì)胞活化并最終形成自身抗體，引起irAEs，但目前仍缺乏irAEs患者自身抗體表達(dá)差異的前后對照研究。T細(xì)胞活化必然會(huì)引起炎癥因子表達(dá)增加，炎癥因子的級聯(lián)放大效應(yīng)在irAEs的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮了重要作用。雖然CTLA-4通路與PD-1/PD-L1通路存在一些相似之處，但其本質(zhì)不同。因此，其機(jī)制也因ICIs種類而各有側(cè)重。CTLA-4抗體側(cè)重于破壞穩(wěn)態(tài)外周的陰性選擇，促進(jìn)了新的自我反應(yīng)性T細(xì)胞的發(fā)育，而PD-1主要激活轉(zhuǎn)錄因子，改變耗竭T細(xì)胞的表觀基因，導(dǎo)致其重新激活并增加了攻擊自身組織的可能性。并且，CTLA-4抗體可以直接與垂體等正常組織的CTLA-4結(jié)合，增強(qiáng)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒副作用[43]。特定irAEs可能涉及不同的病理學(xué)、生理學(xué)機(jī)制，需要具體問題具體分析。而遺傳學(xué)、免疫系統(tǒng)狀態(tài)，以及如宿主微生物組學(xué)、腸道菌群等的其他環(huán)境因素在irAEs中的作用仍不清楚，還有待進(jìn)一步了解。

2 ICIs相關(guān)生物標(biāo)志物

2.1評估ICIs療效的生物標(biāo)志物 ICIs療效與腫瘤基因組學(xué)、宿主遺傳學(xué)，及免疫微環(huán)境(IME)有關(guān)的PD-L1表達(dá)、淋巴細(xì)胞表型、炎癥因子表達(dá)等有關(guān)。腫瘤種類不同，免疫檢查點(diǎn)的應(yīng)用不同，ICIs引起的免疫應(yīng)答也不同。并且ICIs藥物史會(huì)影響生物標(biāo)志物的預(yù)測效力，但并不會(huì)影響藥物的療效。

腫瘤基因組學(xué)的生物標(biāo)志物主要通過基因突變影響T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識(shí)別來評估ICIs的療效。與ICIs療效呈正相關(guān)的潛在腫瘤基因組學(xué)相關(guān)的生物標(biāo)志物包括腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、MHCs特異的親和力指數(shù)(DAI)、錯(cuò)配修復(fù)缺陷(MMRd)和插入缺失突變。與ICIs療效呈負(fù)相關(guān)的潛在腫瘤基因組學(xué)相關(guān)的生物標(biāo)志物包括CTLA-4抗體耐藥相關(guān)的黑色素瘤相關(guān)抗原(CRMA)、腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性(ITH)和體細(xì)胞拷貝數(shù)(SCNAs)。另外，有研究表明BRAF[44]、PBRM1[45]缺失突變與PD-1抗體療效呈正相關(guān)關(guān)系，KRAS突變合并LKB1缺陷與PD-1療效呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[46]； SERPINB3和SERPINB4突變與CTLA-4抗體療效呈正相關(guān)關(guān)系[47-48]。

宿主遺傳學(xué)相關(guān)的生物標(biāo)志物主要與宿主免疫基因多態(tài)性有關(guān)，包括HLA-Ⅰ多樣性和FcγR單核苷酸多態(tài)性，均與ICIs療效呈正相關(guān)關(guān)系。HLA-Ⅰ多樣性主要表現(xiàn)在HLAB和HLAC位點(diǎn)：HLAB編碼的MHCs能夠與更多樣化的TCRs結(jié)合，HLAC在APCs中的表達(dá)高于其他細(xì)胞。并且，從TMB和TCRs的角度考慮，HLA-Ⅰ 多樣性也能促進(jìn)ICIs療效提高。研究表明，在黑色素瘤中，等位基因CD16AV158F編碼的FcγR與IgG免疫球蛋白的親和力增加，與CTLA抗體療效呈正相關(guān)關(guān)系[49]。

與IME有關(guān)的生物標(biāo)志物包括免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子及PD-L1。免疫細(xì)胞包括腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)、CD8+T細(xì)胞、CD4+記憶T細(xì)胞和骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)。細(xì)胞因子主要是TGF-β，其可以促進(jìn)CD8+T細(xì)胞排斥。而PD-L1作為PD-1/PD-L1抗體的作用靶點(diǎn)，和TMB都是ICIs治療的獨(dú)立預(yù)測因子。其中，與ICIs療效呈正相關(guān)的是TILs、CD8+T細(xì)胞、CD4+記憶T細(xì)胞和PD-L1。其余與ICIs療效呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

此外，還有一些全身性的生物標(biāo)志物也與ICIs療效有關(guān)，如淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、Treg水平、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、IL-10表達(dá)及乳酸脫氫酶活性等。值得注意的是，MMRd實(shí)際上會(huì)表現(xiàn)出微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)，MSI陽性腫瘤實(shí)質(zhì)是一種特殊的高TMB腫瘤，其會(huì)高表達(dá)PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG3及IDO1。因此，除PD-L1之外，PD-1、CTLA-4、LAG3及IDO1也可能成為與ICIs治療的潛在生物標(biāo)志物。

2.2ICIs耐藥的生物標(biāo)志物 由于缺乏MHC Ⅰ類分子，抗原加工和提呈受干擾，上文提到的CRMA，也是CTLA-4抗體治療耐藥的生物標(biāo)志物。而SCNAs會(huì)干擾腫瘤抗原與MHCs的裝配，也是耐藥的生物標(biāo)志物之一。另外，PTEN失活[37]、IFN-γ信號(hào)通路相關(guān)的基因突變，以及WNT/β-catenin信號(hào)通路也是ICIs耐藥的生物標(biāo)志物[38]。

2.3預(yù)測和診斷irAEs的生物標(biāo)志物 目前，普遍認(rèn)為女性、身體機(jī)能狀態(tài)較差及少肌性肥胖均是irAEs的危險(xiǎn)因素。而irAEs診斷主要通過排除其他感染、藥物等原因，依賴常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)表征及病理學(xué)分析確定的終末器官功能障礙。若診斷不足可能會(huì)導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)亩拘灾委煹某掷m(xù)及不良反應(yīng)的加??；相反，若過度診斷則可能導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)腎CIs使用的永久保留或終止，以及不適當(dāng)?shù)奶瞧べ|(zhì)激素或其他免疫抑制劑的使用。因此，急需一些生物標(biāo)志物來早預(yù)測、早預(yù)防、早診斷、早治療irAEs。

預(yù)測和診斷irAEs的潛在生物標(biāo)志物可分為細(xì)胞、內(nèi)分泌激素、自身免疫抗體、細(xì)胞因子及趨化因子、微生物、遺傳及影像學(xué)指標(biāo)幾大類。細(xì)胞類包括上文提到的Treg，低基礎(chǔ)Treg水平可能增加ICIs引起的結(jié)腸炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而CD4+T細(xì)胞則恰恰相反，高基礎(chǔ)水平反而會(huì)增加ICIs引起的結(jié)腸炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但兩者對于預(yù)測irAEs均缺乏特異度，無法將其與預(yù)測ICIs療效區(qū)分開。還有淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、T細(xì)胞多樣性和CD8+T細(xì)胞均與irAEs的發(fā)生、發(fā)展呈正相關(guān)關(guān)系。前3者雖然便宜、常用，但缺乏靈敏度和特異度；后兩者價(jià)格昂貴，且對于irAEs患者個(gè)體的提示意義尚不明確，可用性有限。內(nèi)分泌激素中唯一能預(yù)測和診斷irAEs的促甲狀腺激素(TSH)和自身免疫抗體中的抗甲狀腺球蛋白是與ICIs引起的甲狀腺炎呈正相關(guān)的生物標(biāo)志物，且具有特異度。其他的自身免疫抗體類生物標(biāo)志物還包括GAD65抗體、胰島素抗原-2抗體、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體8抗體、胰島素抗體和抗核抗體，前4者是診斷ICIs引起的糖尿病的生物標(biāo)志物，價(jià)格昂貴，可用度有限；后者與irAEs發(fā)展有關(guān)，但對irAEs患者個(gè)體缺乏特異度。

能夠預(yù)測和診斷irAEs的細(xì)胞因子和趨化因子類的生物標(biāo)志物有很多，可以獨(dú)立應(yīng)用作為irAEs生物標(biāo)志物的包括IFN-γ、IL-6、IL-17、瘦素、可溶性CD163和CRP。治療后的IFN-γ低水平提示ICIs引起的肺炎，是其特異性指標(biāo)。低基礎(chǔ)水平的IL-6提示ICIs引起的結(jié)腸炎，而出現(xiàn)irAEs后的IL-6升高提示銀屑病加重。高基礎(chǔ)水平的IL-17提示結(jié)腸炎，但其檢測試劑價(jià)格昂貴，且受目前臨床細(xì)胞因子檢測水平的限制。治療后的瘦素低水平、可溶性CD163高水平及CRP表達(dá)上升均提示出現(xiàn)irAEs風(fēng)險(xiǎn)增加。細(xì)胞因子中IL-8和可溶性CD25同時(shí)低基礎(chǔ)水平提示ICIs引起的結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)增加，而TNF-α和IFN-α2同時(shí)表達(dá)升高提示嚴(yán)重的irAEs。當(dāng)趨化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL19聯(lián)用，其低基線水平提示irAEs風(fēng)險(xiǎn)增加；而ICIs治療后趨化因子CXCL9、CXCL10、CCL5和粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)均升高提示irAEs風(fēng)險(xiǎn)增加。將G-CSF、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、分型趨化因子、成纖維細(xì)胞生長因子-2、IFN-α2、IL-12p70、IL-1a、IL-1b、IL-RA、IL-2和IL-13聯(lián)用，進(jìn)行綜合評分，高基礎(chǔ)水平評分和治療后評分均提示出現(xiàn)irAEs風(fēng)險(xiǎn)增加。

微生物組學(xué)方面的標(biāo)志物包括厚壁菌門糞桿菌屬、擬桿菌和與多胺轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、硫胺素、核黃素、泛酸鹽合成有關(guān)的微生物代謝產(chǎn)物，其相關(guān)指標(biāo)的基線水平上升均會(huì)增加出現(xiàn)irAEs的風(fēng)險(xiǎn)，而擬桿菌和微生物代謝產(chǎn)物相關(guān)指標(biāo)是提示ICIs引起的結(jié)腸炎的特異性指標(biāo)。遺傳學(xué)標(biāo)志物包括HLA-DR4表型、CD177和癌胚抗原細(xì)胞黏附因子1(CEACAM1)，HLA-DR4與ICIs引起的糖尿病有關(guān)，治療后的CD177和CEACAM1升高，提示irAEs風(fēng)險(xiǎn)增加。最后是影像學(xué)指標(biāo)胸部CT，其評分升高與ICIs引起的肺炎有關(guān)，具有良好的靈敏度和特異度。

3 ICIs相關(guān)生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用

目前，經(jīng)過Ⅲ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的生物標(biāo)志物僅有TMB和PD-L1，雖然它們已是臨床應(yīng)用ICIs的常規(guī)監(jiān)測指標(biāo)，但其仍有一些缺陷。在非小細(xì)胞肺癌中，帕博利珠單抗的應(yīng)答率在高水平PD-L1表達(dá)的情況下為45%～50%，但在無PD-L1表達(dá)的情況下其應(yīng)答率仍有10%～15%。并且在兩個(gè)獨(dú)立的CTLA4抗體治療黑色素瘤患者的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SCNAs與TMB聯(lián)用時(shí)，其對ICIs療效的預(yù)測效果優(yōu)于TMB[50]。可見，將潛在的生物標(biāo)志物最終應(yīng)用于臨床還有很長的路要走。

而因功能障礙的終末器官不同，目前用于監(jiān)測和診斷irAE的常規(guī)臨床實(shí)驗(yàn)室檢測方法包括用于腎炎的血清肌酐，用于肝炎的天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素，用于心肌炎或肌炎的肌鈣蛋白和肌酸激酶，用于胰腺炎的脂肪酶及用于垂體炎和甲狀腺炎等內(nèi)分泌疾病的腎上腺皮質(zhì)營養(yǎng)激素、皮質(zhì)醇、促黃體生成激素、促卵泡激素、胰島素樣生長因子1、生長激素、TSH和游離甲狀腺素等。但是，它們都無法為有關(guān)毒性的病理學(xué)、生理學(xué)機(jī)制提供有意義的見解或預(yù)測價(jià)值。且癌癥患者治療中常發(fā)生的肝腎功能障礙并不是ICIs誘導(dǎo)的宿主免疫增強(qiáng)所特有的。目前，雖然將這些常規(guī)的臨床實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)作為一般推薦，但實(shí)際上支持這些參數(shù)的最佳篩查頻率的證據(jù)也是缺乏的，而irAEs的其他生物標(biāo)志物還處于早期探索階段。

4 總結(jié)與展望

目前，ICIs治療已被寫入各種復(fù)發(fā)性惡性腫瘤和中晚期癌癥的臨床應(yīng)用指南中，甚至能夠躋身于Ⅰ級推薦。但由于在我國，一些ICIs尚未獲得腫瘤治療的適應(yīng)證，且相關(guān)診斷試劑獲批較晚，目前仍缺乏基于我國人群的相關(guān)研究及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。雖然已有研究表明[50]ICIs確實(shí)對腫瘤有效且能延長患者的總生存期，但其具體機(jī)制尚未完全闡明，對其相關(guān)生物標(biāo)志物的研究也處于早期探索階段。隨著檢測技術(shù)的快速發(fā)展、相關(guān)醫(yī)學(xué)技術(shù)的突飛猛進(jìn)，相信在不久的將來，ICIs的作用機(jī)制將會(huì)進(jìn)一步明確，其相關(guān)生物標(biāo)志物的研究會(huì)進(jìn)一步發(fā)展，早日應(yīng)用到臨床以指導(dǎo)癌癥患者用藥，延長患者生存期，提高患者生活質(zhì)量。