(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510120)

陶恩祥，男，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院神經(jīng)科教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、神經(jīng)科專(zhuān)科主任、博士學(xué)位，從事神經(jīng)科醫(yī)教研近四十年。主編國(guó)內(nèi)第一部《帕金森病》專(zhuān)著，編寫(xiě)專(zhuān)著9部。發(fā)表帕金森病和其他神經(jīng)病學(xué)研究論文100余篇；曾承擔(dān)國(guó)家、省課題17項(xiàng)，其中主持國(guó)家自然科學(xué)基金4項(xiàng)。獲得教育部科技成果一等獎(jiǎng)和衛(wèi)生部科技成果進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)各一項(xiàng)，廣東省科技進(jìn)步獎(jiǎng)兩項(xiàng)。任中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)帕金森病相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員；中華醫(yī)學(xué)會(huì)帕金森病與運(yùn)動(dòng)障礙專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員；中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)病學(xué)帕金森病與運(yùn)動(dòng)障礙疾病分會(huì)委員；廣東省健康管理協(xié)會(huì)帕金森病與運(yùn)動(dòng)障礙疾病MDT管理委員會(huì)主任委員；廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)常委；廣東省神經(jīng)病學(xué)會(huì)帕金森病與運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組副組長(zhǎng)；廣東省保健協(xié)會(huì)抗衰老與腦變性疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員；廣東省衛(wèi)生系列高級(jí)職稱(chēng)評(píng)審專(zhuān)家。

帕金森病(PD)是最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，我國(guó)65歲以上群體患病率為1 700/10萬(wàn)，且隨著年齡增加而升高，顯著地加重了社會(huì)負(fù)擔(dān)。PD患者既表現(xiàn)有運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀，同時(shí)還表現(xiàn)有抑郁、嗅覺(jué)減退、睡眠障礙、便秘等諸多非運(yùn)動(dòng)癥狀。PD具有顯著的異質(zhì)性，從患者的基因?qū)W特征、運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀特點(diǎn)、生物學(xué)及生化檢測(cè)特性，到對(duì)治療的反應(yīng)和配合程度等具有較大的個(gè)體差異[1-2]。而大多數(shù)治療手段都是為“一般患者”設(shè)計(jì)，“一刀切”的治療模式更是對(duì)部分PD患者無(wú)效。因此，根據(jù)每例患者的個(gè)體特征，制定“一人一策”的個(gè)體化治療方案就顯得十分重要。隨著組學(xué)研究和神經(jīng)影像學(xué)等技術(shù)的快速發(fā)展，以及對(duì)PD臨床表型愈發(fā)深入的研究，極大地推動(dòng)了PD精準(zhǔn)治療的實(shí)施。本文將從組學(xué)研究、臨床表現(xiàn)、起病年齡、共病現(xiàn)象、就業(yè)狀況、患者意愿、經(jīng)濟(jì)承受能力等多方面闡述PD的精準(zhǔn)治療。

1 依據(jù)組學(xué)研究實(shí)施精準(zhǔn)治療

組學(xué)包括基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和微生物學(xué)等，自從1997年發(fā)現(xiàn)SNCA基因突變以來(lái)，PD基因組學(xué)研究取得了顯著突破，研究證實(shí)超過(guò)20個(gè)基因突變位點(diǎn)與PD的發(fā)病相關(guān)[3]，這不僅加深了人們對(duì)PD發(fā)病機(jī)制和異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)，也為疾病基因型、臨床表型分型和某些非典型PD的確定提供了重要依據(jù)，為實(shí)現(xiàn)PD精準(zhǔn)治療奠定了基礎(chǔ)。

不同基因突變所致的PD患者在病情進(jìn)展和臨床表現(xiàn)上存在較大差異，SNCA、LRRK2、VPS35基因突變引起常染色體顯性遺傳型PD，患者多于中年后起病，對(duì)左旋多巴治療反應(yīng)好；而隱形遺傳性PD常與Park2、PINK1、PLA2G6、ATP13A2及DJ-1等基因突變相關(guān)，其中Park2、PINK1、DJ-1是最常見(jiàn)的早發(fā)型常染色體隱性PD的突變基因，患者早期即易發(fā)生異動(dòng)癥，因而對(duì)于此類(lèi)型患者，在治療早期應(yīng)該盡量預(yù)防和延緩異動(dòng)癥的出現(xiàn)；而ATP13A2基因突變引起的PD患者多于少年期起病而且進(jìn)展迅速，伴有認(rèn)知功能下降，肌張力障礙，對(duì)左旋多巴反應(yīng)低[4]。此外，攜帶有SNCA、DJ-1、ATP13A2、LRRK2E46K基因突變的PD患者多存在認(rèn)知能力下降，因此，此類(lèi)患者在治療時(shí)應(yīng)避免使用如苯海索、金剛烷胺等對(duì)認(rèn)知功能有損害的藥物。另外攜帶PINK1基因突變、真核翻譯起始因子eIF4G1的患者其認(rèn)知能力相對(duì)正常。GBA以及LRRK2基因突變常常可以引起散發(fā)性PD，其特定變異型有可能被定義為PD亞型。目前對(duì)這些亞型的研究正在進(jìn)行當(dāng)中，以期望能夠盡早實(shí)現(xiàn)靶向治療[5-6]。

接受PD藥物治療的患者藥物有效性和不良反應(yīng)方面均存在很大個(gè)體差異，因此治療上也需因人而異。目前常見(jiàn)的PD藥物基因主要涉及多巴胺受體(DR)基因(DRD1、DRD2、DRD3)、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因(DAT、SLC22A1/OCT1)及降解多巴胺的酶類(lèi)相關(guān)基因(COMT、MAO-B、DDC)。此外，參與其他神經(jīng)傳遞的基因也會(huì)影響患者對(duì)一些PD藥物的反應(yīng)，包括錨蛋白重復(fù)和激酶域1(ANKK1)基因、膽囊收縮素(CCK)基因、載脂蛋白E(APOE)基因、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)基因以及5-羥色胺受體2A(HTR2A)基因等[7-8]。例如DRD2基因rs2283265和rs1076560多態(tài)性可增加雷沙吉蘭對(duì)早期型PD的療效[9]；而DRD2CA雙核苷酸短串聯(lián)重復(fù)序列(CAn-STR)多態(tài)性可增加女性患者出現(xiàn)異動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于此類(lèi)患者在病程早期建議延緩或者小劑量使用左旋多巴[10]。DRD3基因Ser9Gly多態(tài)性也日益受到關(guān)注，其中攜帶Gly/Gly基因型的患者對(duì)左旋多巴反應(yīng)性低，需更較高劑量才能取得較好療效[8]。SLC6A3基因多態(tài)性可推遲異動(dòng)癥的發(fā)生。ANKK1基因rs1800497多態(tài)性與左旋多巴及DR激動(dòng)劑的療效有關(guān)，T等位基因可能增加治療后癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥和睡眠發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[11]。此外，借助于全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)發(fā)現(xiàn)，APOE、CCK、BDNF等基因多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)多態(tài)位點(diǎn)與PD患者的白天過(guò)度嗜睡(EDS)、沖動(dòng)控制障礙(ICD)等癥狀有關(guān)[12-13]。

2 依據(jù)臨床癥狀實(shí)施精準(zhǔn)治療

PD患者可依據(jù)臨床癥狀不同分為運(yùn)動(dòng)癥狀型和非運(yùn)動(dòng)癥狀型，應(yīng)針對(duì)PD患者不同的臨床癥狀實(shí)施個(gè)體化治療。

2.1 依據(jù)PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀類(lèi)型實(shí)施的治療方案

目前常根據(jù)PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀不同，將其分為震顫為主(TD)型、少動(dòng)-強(qiáng)直(A-R)型和混合型(indeterminate)3種臨床亞型；也可分為T(mén)D型、姿勢(shì)不穩(wěn)/步態(tài)障礙(PIGD)型和混合型。不同的臨床亞型其病理生理機(jī)制各異，因此從病情進(jìn)展到對(duì)治療的反應(yīng)及治療方案的選擇等方面也各不相同。

TD型患者，常以一側(cè)肢體的靜止性震顫為主，強(qiáng)直不明顯，整體運(yùn)動(dòng)遲緩也不嚴(yán)重，發(fā)病年齡偏低，病情進(jìn)展較慢。對(duì)于年齡<60歲的該類(lèi)患者，在排除認(rèn)知障礙、前列腺肥大等禁忌后，可選擇抗膽堿能藥物(如苯海索)或β受體阻滯劑作為起始藥物，并告知患者長(zhǎng)期服用抗膽堿能藥可損傷認(rèn)知功能，若發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能下降應(yīng)立即停用。若療效欠佳，可換用DR激動(dòng)劑或左旋多巴。當(dāng)該類(lèi)患者年齡≥60歲時(shí)，起始治療推薦左旋多巴；當(dāng)左旋多巴治療出現(xiàn)癥狀波動(dòng)時(shí)，可以加用單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑或兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑，當(dāng)上述方案療效不明顯時(shí)，可加用氯氮平[14]。對(duì)于嚴(yán)重的TD型患者，腦深部電刺激術(shù)(DBS)療效優(yōu)于藥物，可以作為藥物抵抗型震顫的首選療法。

對(duì)于A-R型患者，輕癥者可選擇金剛烷胺或以雷沙吉蘭為代表的MAO-B抑制劑作為起始藥物，中度的A-R型PD患者，可以同時(shí)添加左旋多巴治療[15-16]。若是中至重度A-R型PD患者，即使大劑量左旋多巴仍不能獲得滿(mǎn)意療效時(shí)，則可選擇藥物聯(lián)合DBS的治療方式。此型患者可能會(huì)出現(xiàn)抑郁、認(rèn)知能力減退等癥狀[1]，所以需密切監(jiān)測(cè)隨訪，及時(shí)治療。

PIGD型可進(jìn)一步分為姿勢(shì)不穩(wěn)致跌倒(PIF)型和凍結(jié)步態(tài)(FOG)型。此類(lèi)患者病情進(jìn)展較快且預(yù)后較差，臨床常表現(xiàn)為較早期姿勢(shì)反射喪失、FOG、延髓功能紊亂、易并發(fā)非運(yùn)動(dòng)癥狀等[17]。針對(duì)此類(lèi)患者，治療方面應(yīng)主要致力于藥物劑量最小化，以延遲及緩解運(yùn)動(dòng)受損癥狀。對(duì)姿勢(shì)不穩(wěn)、步態(tài)障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩為主要癥狀的輕度PIGD型患者，推薦首選MAO-B抑制劑或者金剛烷胺治療；對(duì)重度PIGD型且年齡<60歲的患者，選擇DR激動(dòng)劑作為起始治療，年齡≥60歲的患者首選左旋多巴，對(duì)存在癥狀波動(dòng)的患者，建議給予左旋多巴聯(lián)合DR激動(dòng)劑或MAO-B抑制劑治療[18]。康復(fù)訓(xùn)練對(duì)此型患者有良好療效，是此型PD治療的基礎(chǔ)方法。

2.2 依據(jù)PD患者的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥類(lèi)型實(shí)施的治療方案

隨著病情進(jìn)展，PD患者常會(huì)出現(xiàn)癥狀波動(dòng)或異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。其中癥狀波動(dòng)主要包括療效減退、開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象，異動(dòng)癥主要包括劑峰異動(dòng)、劑末異動(dòng)及雙向異動(dòng)等。

應(yīng)根據(jù)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的不同類(lèi)型，制定切實(shí)有效的個(gè)體化方案。如療效減退的患者，可在不增加左旋多巴總劑量的前提下“少量多次”服用或適當(dāng)增加每日劑量(原有服用劑量不大，每次服藥劑量不變，而增加服藥次數(shù))，換用控釋劑型左旋多巴，加用長(zhǎng)半衰期DR激動(dòng)劑，加用MAO-B抑制劑或?qū)y狀體產(chǎn)生持續(xù)性多巴胺能刺激的COMT抑制劑。而對(duì)于劑峰異動(dòng)，則需減少每次左旋多巴劑量或?qū)⒆笮喟涂蒯寗┬蛽Q為常釋劑。若部分患者雖然異動(dòng)癥狀改善，但出現(xiàn)其他運(yùn)動(dòng)癥狀，或者難以延長(zhǎng)“開(kāi)”期，則可加用長(zhǎng)半衰期DR激動(dòng)劑；另外，加用金剛烷胺或氯氮平也有一定療效[19]。對(duì)于雙相異動(dòng)，若患者正在接受控釋劑型左旋多巴治療，則應(yīng)換用常釋劑，可有效改善患者劑初異動(dòng)癥狀；加用COMT抑制劑或者長(zhǎng)半衰期DR激動(dòng)劑，可以改善劑末異動(dòng)癥狀。

持續(xù)性多巴胺能刺激(CDS)是針對(duì)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的一種新的治療模式，通過(guò)優(yōu)化左旋多巴在體內(nèi)的代謝，借助特殊的給藥方式，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)紋狀體DR的平穩(wěn)刺激。持續(xù)性多巴胺能給藥(CDD)正是這一理念的實(shí)際應(yīng)用，包括左旋多巴-卡比多巴膠囊、左旋多巴吸入型粉劑、阿撲嗎啡皮下注射、羅替戈汀透皮貼片和十二指腸持續(xù)輸注左旋多巴/卡巴多巴凝膠(LCIG)等，均被證實(shí)可有效改善PD患者的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥[20-21]。

2.3 依據(jù)PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀類(lèi)型實(shí)施的治療方案

PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀主要包括神經(jīng)精神障礙、睡眠障礙、感覺(jué)障礙和自主神經(jīng)功能障礙4類(lèi)，涉及了膽堿能、去甲腎上腺素能、5-羥色胺(5-HT)能等多種神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙[22]。這些癥狀可早于運(yùn)動(dòng)癥狀數(shù)年出現(xiàn)，并貫穿于整個(gè)PD病程，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。生物學(xué)標(biāo)志物的檢測(cè)，如11C-MP4A PET、131I-MIBG影像學(xué)檢查或DRD2基因檢測(cè)等手段有助于非運(yùn)動(dòng)癥狀患者的早期診斷和亞型確立，為后續(xù)的精準(zhǔn)治療提供依據(jù)[23-25]。處理PD非運(yùn)動(dòng)癥狀，首先應(yīng)明確該癥狀是否由PD本身進(jìn)展所致，還是由抗PD藥物所致，亦或是其他系統(tǒng)疾病累及導(dǎo)致。如對(duì)于合并抑郁的患者，首先需要甄別可能是由抗PD藥物誘發(fā)，還是由疾病本身導(dǎo)致。若是前者因素則需根據(jù)最易誘發(fā)的概率而依次逐減或停用如下抗PD藥物：抗膽堿能藥物、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、DR激動(dòng)劑，若仍有必要，最后減少?gòu)?fù)方左旋多巴劑量，但要警惕可能加重PD運(yùn)動(dòng)癥狀。如上述調(diào)整仍不理想，則提示可能為后者因素所致，就需考慮對(duì)癥用藥。如對(duì)于合并EDS患者，首先應(yīng)排除其他系統(tǒng)疾病，如阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)等；其次，應(yīng)仔細(xì)了解患者服藥情況，判斷其是否是由DR激動(dòng)劑或左旋多巴所致，通過(guò)減量和調(diào)整服藥時(shí)間來(lái)改善癥狀；然后，考慮是否系PD夜間癥狀所致，應(yīng)提高夜間睡眠質(zhì)量；最后，判斷其是否由疾病本身進(jìn)展導(dǎo)致，可給予精神興奮劑莫達(dá)非尼合并光照療法綜合治療。

3 依據(jù)患者年齡實(shí)施的精準(zhǔn)治療

依據(jù)發(fā)病年齡的不同，可將PD患者分為早發(fā)型(≤50歲)和晚發(fā)型(>50歲)，不同類(lèi)型的患者病情進(jìn)展、臨床表現(xiàn)及對(duì)藥物治療的反應(yīng)均存在差異，應(yīng)依據(jù)患者年齡采取個(gè)體化治療措施。

3.1 早發(fā)型患者的治療

早發(fā)型PD患者易發(fā)生療效減退或異動(dòng)癥，尤其是體重較輕的女性PD患者，更易出現(xiàn)“脆性左旋多巴反應(yīng)”，從而在病程早期或者小劑量服用左旋多巴(1/4片，甚至1/8片)即產(chǎn)生異動(dòng)癥。對(duì)這類(lèi)患者的治療應(yīng)側(cè)重于預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。起始治療應(yīng)在DR激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑、金剛烷胺等藥物中選擇。隨著疾病進(jìn)展，可添加藥物治療，但治療中避免過(guò)度追求療效，避免左旋多巴藥物劑量過(guò)大，同時(shí)也要注意DR激動(dòng)劑有引起年輕患者ICD的風(fēng)險(xiǎn)[26]。

3.2 晚發(fā)型患者的治療

晚發(fā)型PD患者一般年齡偏大，病情進(jìn)展較快，并可出現(xiàn)站立不穩(wěn)、跌倒、癡呆、幻覺(jué)等癥狀。這類(lèi)患者應(yīng)及時(shí)有效治療，以便在相對(duì)較短的有效期充分獲益，延長(zhǎng)獲益時(shí)間。故常選擇左旋多巴作為首選藥物，后續(xù)可依癥狀變化加用DR激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑，并盡量避免使用能引起認(rèn)知受損、前列腺肥大的抗膽堿能藥物。

值得注意的是，衰老是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，實(shí)際年齡和生物學(xué)年齡往往并非完全吻合。一些PD策略的制定尚未考慮到兩者之間的差異。如有患者其他條件都符合DBS手術(shù)指征，只因?qū)嶋H年紀(jì)偏大(生物學(xué)年紀(jì)滿(mǎn)足)而無(wú)法進(jìn)行手術(shù)，最終失去了改善病情的機(jī)會(huì)。因此，在精準(zhǔn)醫(yī)療的理念下，借助端粒酶、免疫球蛋白G(IgG)糖基化水平等精準(zhǔn)診斷手段，真實(shí)反應(yīng)患者的生物學(xué)年齡和身體衰老程度，進(jìn)而選擇合適的治療方案[27-29]。

4 重視PD的共病現(xiàn)象

PD患者常同時(shí)罹患有心腦血管疾病、代謝性疾病、肌肉骨骼疾病等多種其他系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，增加多重用藥及不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。因而，注重PD的共病處理是精準(zhǔn)治療的重要前提。在給予患者左旋多巴治療時(shí)，應(yīng)注意該藥物有增加血同型半胱氨酸(hcy)水平的風(fēng)險(xiǎn)[30]，因此對(duì)于此類(lèi)患者的管理，除了改善生活方式、控制其他腦血管疾病危險(xiǎn)因素外，還需定期監(jiān)測(cè)血液中hcy值，定期補(bǔ)充維生素B12和葉酸[11]。PD患者也?；加屑谞钕俟δ苷系K、糖尿病等內(nèi)分泌疾病，對(duì)表現(xiàn)有抑郁、淡漠、焦慮、體重減輕等癥狀患者，應(yīng)完善代謝篩查，必要時(shí)請(qǐng)內(nèi)分泌科專(zhuān)科處理。奎硫平是PD患者出現(xiàn)精神癥狀時(shí)常用的非典型抗精神病藥物，但對(duì)有心臟基礎(chǔ)疾病的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用以防出現(xiàn)致死性的QTc間期延長(zhǎng)。PD患者也多同時(shí)伴有骨質(zhì)疏松癥，與其運(yùn)動(dòng)量減少、營(yíng)養(yǎng)較差、女性患者雌激素降低有關(guān)，且骨質(zhì)疏松和患者自身的姿勢(shì)平衡障礙進(jìn)一步增加了其跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)，因此處理此類(lèi)患者時(shí)，應(yīng)補(bǔ)充維生素D和雙膦酸鹽，同時(shí)鼓勵(lì)患者通過(guò)步態(tài)訓(xùn)練、打太極拳、視覺(jué)或聽(tīng)覺(jué)線索訓(xùn)練等康復(fù)鍛煉降低跌倒的風(fēng)險(xiǎn)[31-32]。

5 加強(qiáng)PD患者的心理疏導(dǎo)

PD患者常伴有茫然、敏感、疑慮、煩躁、焦慮等負(fù)面心理活動(dòng)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，也會(huì)降低抗PD藥物治療性能，是能否成功精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵。醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)、多中心協(xié)作模式的建立及資源的共享有助于醫(yī)生在接診PD患者時(shí)詳盡了解病史及其心理狀態(tài)。如患者存有獵奇行為、尋賞行為，具有酗酒史和藥物濫用史，在給予左旋多巴或多巴胺替代療法時(shí)，則有增加ICD、多巴胺失調(diào)綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[33]。有些PD患者在長(zhǎng)期接受左旋多巴治療后，由于療效減退，繼而增加劑量，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，甚至出現(xiàn)心慌、呼吸急促等不適，從而產(chǎn)生“左旋多巴恐懼癥”，其后果常是私自停藥，諱疾忌醫(yī)，情愿只靠鍛煉或服用中藥治療。針對(duì)此類(lèi)患者，既要通過(guò)心理護(hù)理增加其對(duì)科學(xué)治療的信心，也要根據(jù)實(shí)際病情及時(shí)調(diào)整用藥方案。此外，不同教育背景和文化信仰的PD患者對(duì)治療的依從性也不盡相同[34]，如有些患者就無(wú)法接受非口服的給藥方式(如LCIG、DBS等)。因此，重視患者心理活動(dòng)和性格特征，尊重患者的文化宗教信仰，加強(qiáng)心理疏導(dǎo)和科學(xué)宣教，給予患者足夠的關(guān)心和支持，能夠緩解患者負(fù)面情緒，提高治療依從性，增強(qiáng)自理能力，增加患者對(duì)治療的信心，促進(jìn)和諧的醫(yī)患關(guān)系，利于優(yōu)化治療，改善預(yù)后。

6 綜合考慮PD患者的就業(yè)狀況

對(duì)PD患者的治療，也需重視患者的生活方式和就業(yè)狀況。如確因工作需要，力求顯著改善運(yùn)動(dòng)癥狀，提高工作能力，則可首選左旋多巴制劑，或者小劑量應(yīng)用DR激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑或金剛烷胺合用小劑量左旋多巴；用藥方式上，更傾向于快捷方便、療效持久穩(wěn)定的劑型，如羅替戈汀貼片。對(duì)于從事高警覺(jué)性工作的PD患者，治療時(shí)需要謹(jǐn)慎使用可引起突發(fā)性睡眠和鎮(zhèn)靜作用的藥物(如DR激動(dòng)劑等)。

7 注重PD患者的經(jīng)濟(jì)承受能力

經(jīng)濟(jì)因素也是實(shí)現(xiàn)PD精準(zhǔn)醫(yī)療的重要條件，不僅包括社會(huì)經(jīng)濟(jì)支持也包括患者個(gè)人的經(jīng)濟(jì)狀況。越來(lái)越多的檢測(cè)手段和治療藥物納入醫(yī)療保險(xiǎn)范疇，讓更多的患者受益，為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療提供了基礎(chǔ)。另一方面，也不應(yīng)忽視患者個(gè)人的經(jīng)濟(jì)狀況，也就要求醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)情況，制定合理的治療方案。如對(duì)于經(jīng)濟(jì)原因不能承受高價(jià)格藥物的早發(fā)型PD患者，可首選金剛烷胺治療。

8 PD患者的其他治療方案

DBS因其相對(duì)微創(chuàng)、安全和可調(diào)控性，已成為治療中晚期PD患者的有效手段。研究發(fā)現(xiàn)DBS能夠給予患者提供至少10年的獲益期[35]。在我國(guó)，DBS的適應(yīng)證包括原發(fā)性PD患者病程超過(guò)5年；Hoehn-Yahr分期≥2.5期；既往服用左旋多巴曾有較好療效而目前療效顯著降低，或出現(xiàn)嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。非原發(fā)性PD的帕金森疊加綜合征、影響手術(shù)或生存期的醫(yī)學(xué)共存疾病、明顯的認(rèn)知或精神障礙是DBS的禁忌證[36]。DBS常見(jiàn)的手術(shù)靶點(diǎn)包括丘腦底核(STN)、蒼白球內(nèi)側(cè)部(GPi)、丘腦腹中間核(VIM)和腦橋核(PPN)。目前常通過(guò)詳細(xì)的術(shù)前評(píng)估來(lái)選擇合適的靶點(diǎn)，如STN-DBS可改善患者運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、肌強(qiáng)直等癥狀，PPN-DBS可改善患者步態(tài)障礙。需指出的是，DBS雖能改善PD患者的癥狀，但尚無(wú)法根治疾病，術(shù)后仍需維持藥物治療，但可適當(dāng)減少劑量。對(duì)于非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善，目前尚無(wú)定論，如STN-DBS可能會(huì)加重患者認(rèn)知障礙，而對(duì)疼痛、嗅覺(jué)減退、自主神經(jīng)癥狀等確有—定程度的改善[37]。新一代DBS將能實(shí)現(xiàn)自適應(yīng)刺激，可根據(jù)實(shí)時(shí)的腦-體反應(yīng)自動(dòng)調(diào)整參數(shù)，為每位患者提供精準(zhǔn)治療，并通過(guò)采用自發(fā)刺激參數(shù)來(lái)適應(yīng)個(gè)體需求，提供個(gè)性化的選擇。

此外，隨著多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的開(kāi)展與移植技術(shù)的快速發(fā)展，干細(xì)胞治療PD取得了顯著突破，不同類(lèi)型、不同來(lái)源的干細(xì)胞在神經(jīng)再生與修復(fù)中扮演重要角色，目前在研的臨床試驗(yàn)涵蓋了胚胎干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞[38]，為PD患者的治療與康復(fù)帶來(lái)了希望。應(yīng)根據(jù)患者的年齡、病理變化、臨床表現(xiàn)及干細(xì)胞的移植方式等諸多因素，綜合考慮選用何種細(xì)胞進(jìn)行治療。但干細(xì)胞治療尚存有倫理爭(zhēng)議，且干細(xì)胞體外誘導(dǎo)分化機(jī)制和治療PD的分子機(jī)制尚未完全清楚。因此干細(xì)胞治療PD及廣泛地臨床應(yīng)用仍需要較長(zhǎng)時(shí)間的試驗(yàn)與療效評(píng)估。

綜上所述，精準(zhǔn)醫(yī)療是生物技術(shù)、信息技術(shù)及多種前沿技術(shù)在臨床實(shí)踐中的交匯融合和綜合應(yīng)用。在精準(zhǔn)醫(yī)療模式指導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)以患者為中心的精準(zhǔn)治療，以達(dá)到改善患者的功能狀態(tài)、提高患者的生活質(zhì)量的治療目標(biāo)。隨著生物信息數(shù)據(jù)的不斷完善，組學(xué)、分子影像學(xué)等醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)的發(fā)展，多中心通力協(xié)作模式的形成，大規(guī)模人群隊(duì)列研究的開(kāi)展，有利于對(duì)PD患者在早期甚至癥狀前期實(shí)施精準(zhǔn)分類(lèi)和診斷，為患者提供更具指向性和有效性的預(yù)防和治療措施。