(青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，山東 青島 266011)

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2018年全球癌癥新發(fā)病例高達(dá)209余萬(wàn)例，其中肺癌占比58.5%，死亡率為60.7%[1]。肺癌是世界上癌癥相關(guān)死亡率最高的疾病。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常見(jiàn)組織學(xué)類(lèi)型，在肺癌中占比超過(guò)80%[2]。因缺乏早期有效的篩查方案，50%的NSCLC患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年生存率不足25%[3]。間變淋巴瘤激酶(ALK)基因位于人類(lèi)2號(hào)染色體上，編碼跨膜酪氨酸激酶，正常成年人僅在小腸、神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸等中有表達(dá)，且表達(dá)水平較低[4-5]?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)ALK基因的突變和表達(dá)異常與人類(lèi)的多種治療有關(guān)[6]。在所有NSCLC患者中，ALK基因突變陽(yáng)性的患者約占3%～7%[7-9]，因此ALK基因突變的NSCLC患者治療仍然是亟待解決的問(wèn)題。目前已研發(fā)出了多種ALK酪氨酸激酶抑制劑用以治療ALK基因突變陽(yáng)性晚期NSCLC，并取得了不錯(cuò)的療效，其中克唑替尼作為第一代藥物，已廣泛應(yīng)用于臨床[8-10]。本文回顧性分析了克唑替尼治療ALK基因突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的臨床效果和不良反應(yīng)，旨在為NSCLC的治療提供更多的數(shù)據(jù)支持。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2015年1月—2018年12月于我院確診并接受治療的ALK基因突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者88例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查診斷為NSCLC；②無(wú)法接受根治性外科手術(shù)；③基因檢測(cè)結(jié)果示ALK基因突變陽(yáng)性；④采用了克唑替尼單藥治療方案?；颊咧心?1例，女47例；年齡32～76歲，中位年齡50歲；肺腺癌86例，肺鱗癌2例；有吸煙史者22例；治療前影像學(xué)檢查示已發(fā)生肺內(nèi)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者50例，未轉(zhuǎn)移者38例。

1.2 治療方案

所有患者均每日2次一線口服克唑替尼，每次250 mg，持續(xù)服藥，直到患者影像學(xué)檢查示腫瘤進(jìn)展或者有不可耐受的不良反應(yīng)為止。所有的患者在治療前均進(jìn)行了影像學(xué)、血常規(guī)、肝腎功以及血糖檢查等。

1.3 隨訪

患者服用克唑替尼后開(kāi)始隨訪，每月進(jìn)行一次常規(guī)肝腎功檢查，每8周進(jìn)行一次影像學(xué)復(fù)查。隨訪截至2018年12月30日或患者死亡。主要隨訪終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期(PFS), 未發(fā)生腫瘤進(jìn)展的患者以隨訪截止時(shí)間為終點(diǎn)計(jì)算PFS。依據(jù)患者CT者或MRI檢查結(jié)果，依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1版)[11]對(duì)克唑替尼的療效每8周評(píng)估一次，評(píng)估結(jié)果分為4個(gè)等級(jí)：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)的評(píng)估參考美國(guó)癌癥研究所制定的《不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)》5.0版[12]，不良反應(yīng)指標(biāo)包括患者的主觀感受(惡心嘔吐、食欲減退、肌肉酸痛)、臨床查體(皮疹)、實(shí)驗(yàn)室檢查(肝功能損傷和骨髓抑制情況)，每2周評(píng)估一次，直至隨訪終點(diǎn)或患者死亡。PFS定義為從接受克唑替尼治療到病人出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1 無(wú)進(jìn)展生存期

隨訪截止時(shí)，仍然在服用克唑替尼的患者8例，且PFS已超過(guò)88例患者的中位PFS。88例患者的中位隨訪時(shí)間為17.6個(gè)月，中位PFS為12.8個(gè)月。年齡、性別及是否吸煙等對(duì)患者的中位PFS無(wú)顯著影響(P>0.05)?？诉蛱婺嶂委熐俺霈F(xiàn)轉(zhuǎn)移和沒(méi)有轉(zhuǎn)移患者中位PFS分別為11.9(95%CI=16.57～22.92)個(gè)月和14.3(95%CI=33.71～40.6)個(gè)月。治療前是否轉(zhuǎn)移對(duì)患者的中位PFS具有顯著的影響(χ2=5.430,P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 克唑替尼的療效評(píng)價(jià)

2.2 客觀有效率和疾病控制率

88例患者中ORR以及DCR分別為41.4%和77.0%。其中評(píng)價(jià)為CR、PR、SD、PD的患者例數(shù)分別為0、36、41、10例。

2.3 不良反應(yīng)

在88例患者中，服用克唑替尼后不良反應(yīng)發(fā)生率為14.9%，主要為皮疹、肌肉酸痛、視力障礙、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制以及肝功能異常等，其中骨髓抑制占所有發(fā)生不良反應(yīng)患者的23.1%。本組患者發(fā)生的多為1～2級(jí)不良反應(yīng)，對(duì)癥治療后癥狀可耐受。發(fā)生4級(jí)反應(yīng)(嚴(yán)重的腹瀉)并停藥1例(1.13%)，其余均服用克唑替尼達(dá)到終點(diǎn)。

3 討 論

NSCLC惡性程度較高，手術(shù)率低，大部分患者只能接受非手術(shù)治療方案。近年來(lái)，靶向治療已經(jīng)成為晚期NSCLC治療的基礎(chǔ)治療方法。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中已經(jīng)將克唑替尼列為ALK基因突變晚期NSCLC患者的一線治療方案?？诉蛱婺峥梢杂行Э刂颇[瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，明顯延長(zhǎng)病人的生存時(shí)間[13]。

在PROFILE 1014 Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，SOLOMON等[13]將克唑替尼與化療進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示采用克唑替尼治療患者緩解率更高，PFS更長(zhǎng)，并且生活質(zhì)量更高?；熃M患者中位PFS為7.9個(gè)月，而克唑替尼組患者中位PFS為10.9個(gè)月。隨后，也有類(lèi)似的研究展示了相同的結(jié)論，一線化療患者中位PFS為7.0個(gè)月，而一線克唑替尼治療中位PFS為9.3個(gè)月[14]。因此與化療相比，克唑替尼對(duì)ALK基因突變陽(yáng)性的NSCLC患者療效更好。值得注意的是，在本次回顧性研究中，克唑替尼一線治療ALK基因突變陽(yáng)性的NSCLC患者，達(dá)到了比已

有的一線克唑替尼臨床試驗(yàn)更佳的臨床獲益[14]。

克唑替尼作為一種經(jīng)典的酪氨酸激酶受體抑制劑，還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞線粒體功能下降和代償性高厭氧代謝，使細(xì)胞不能保持足夠的ATP水平從而發(fā)揮抗腫瘤作用。已經(jīng)有研究表明，具有復(fù)雜ALK基因融合類(lèi)型的NSCLC患者對(duì)克唑替尼的治療敏感性?xún)?yōu)于單純EML4-ALK融合患者[15]。

克唑替尼治療多導(dǎo)致消化、泌尿、血液及循環(huán)系統(tǒng)的相關(guān)不良反應(yīng)[16]。本研究結(jié)果與已報(bào)道結(jié)果一致，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心嘔吐。癥狀最輕微的是視力障礙，絕大多數(shù)的不良反應(yīng)都是短暫和輕微的，均不需要停藥，對(duì)癥處理可緩解。值得警惕的是，本次研究中發(fā)生骨髓抑制的患者占所有發(fā)生不良反應(yīng)患者的23.1%，提示在臨床診療過(guò)程中也應(yīng)密切關(guān)注患者的血常規(guī)的變化，應(yīng)與腫瘤性炎癥和營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致的血常規(guī)變化相鑒別。

本項(xiàng)研究仍然存在一定的局限性。首先，本研究是單中心回顧性的研究，樣本量相對(duì)較小。其次，本次研究將患者PFS作為主要觀察終點(diǎn)，沒(méi)有進(jìn)一步隨訪二線甚至多線治療方案的療效及不良反應(yīng)，沒(méi)有進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)患者的總生存時(shí)間。有研究表明ALK基因突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者一線服用ALK抑制劑克唑替尼進(jìn)展后，序貫使用色瑞替尼進(jìn)行二線治療患者OS甚至能達(dá)到49.4個(gè)月[14]。因此我們也應(yīng)該對(duì)一線使用克唑替尼進(jìn)展后的患者二線治療的無(wú)進(jìn)展生存期和不良反應(yīng)進(jìn)行隨訪和分析，為增加患者獲益提供更多的數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，本次研究結(jié)果表明克唑替尼是ALK基因突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者的一種有效且安全的治療方案。本研究結(jié)果為晚期NSCLC的治療提供了更多的依據(jù)。