李雯 趙丹 綜述 張湘燕△ 審校

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴州 貴陽 550004；2.貴州省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科貴州省人民醫(yī)院肺臟免疫性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽 550002)

慢性間歇性低氧(Chronic intermittent hypoxia,CIH)是阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)特有的特殊低氧模式，可導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥、交感神經(jīng)過敏和內(nèi)皮功能障礙[1]。人體胃腸道中存在著大量的正常菌群，其主要位于結(jié)腸，以厚壁菌門、擬桿菌門占多數(shù)[2-4]。2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患病率逐年攀升，但發(fā)病機(jī)制仍撲朔迷離，通常認(rèn)為由遺傳和環(huán)境因素共同導(dǎo)致的，以慢性高血糖為主要特征的臨床綜合征，但發(fā)病機(jī)制仍不清楚。目前國內(nèi)外文獻(xiàn)對于CIH所致腸道菌群紊亂與2型糖尿病之間的相關(guān)性研究較少。我們就CIH所致腸道菌群紊亂與T2DM之間的相關(guān)性做一綜述，旨在為OSAHS合并糖尿病患者的治療及并發(fā)癥防治提供更多新思路。報告如下。

1 CIH與腸道微生物菌群紊亂的關(guān)系

CIH在OSAHS患者血管內(nèi)皮損傷乃至心、腦血管疾病中發(fā)揮重要作用。OSAHS由于反復(fù)發(fā)生低氧、復(fù)氧過程，可能引起類似缺血-再灌注的病理生理改變，產(chǎn)生大量的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，進(jìn)一步激活炎癥因子，引起全身炎癥反應(yīng)[5]。核因子-κB(Nuclear factor of kappa B，NF-κB)是哺乳動物的一種多效性轉(zhuǎn)錄因子，受氧化應(yīng)激、細(xì)菌脂多糖(Lipopolysaccharide LPS)、細(xì)胞因子等多種刺激而活化，有研究發(fā)現(xiàn)NF-κB是介導(dǎo)OSAHS炎癥反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子[6]。機(jī)體一般情況下，NF-κB處于失活狀態(tài)，CIH引起類似缺血-再灌注損傷的病理改變，產(chǎn)生大量ROS，激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，激活NF-κB，進(jìn)而啟動基因的轉(zhuǎn)錄，使得下游的炎癥相關(guān)因子如IL-6、TNF-α等表達(dá)增加[7]，引起血管內(nèi)皮功能損傷。研究表明大鼠置于間歇低氧艙8 h/d，8周后HE染色顯示CIH組大鼠主動脈血管內(nèi)皮損傷，免疫組化示CIH可導(dǎo)致大鼠主動脈NF-κB表達(dá)高于常氧組[8]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群移位所致的菌血癥和毒素血癥是應(yīng)激反應(yīng)惡性發(fā)展的主要原因，對大鼠進(jìn)行睡眠剝奪可影響大鼠的腸道菌群，促進(jìn)有害細(xì)菌增殖[9]。 睡眠剝奪模型大鼠腸道內(nèi)產(chǎn)氣莢膜梭菌數(shù)量增加，而其他菌群數(shù)量如大腸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌則呈現(xiàn)不同程度下降[10]。有關(guān)研究使用高通量測序方法發(fā)現(xiàn)低氧暴露過程中SD大鼠腸道微生物群落結(jié)構(gòu)和多樣性呈動態(tài)變化，長期處于低氧環(huán)境中的大鼠為適應(yīng)低氧環(huán)境，腸道菌群發(fā)生改變，碳水化合物代謝相關(guān)菌群(普氏菌和擬桿菌)明顯增加，有利于機(jī)體對抗低氧環(huán)境[11]。

2 CIH與T2DM的關(guān)聯(lián)

2.1CIH與交感神經(jīng)激活 OSAHS患者長期出現(xiàn)呼吸暫停、低通氣，可導(dǎo)致機(jī)體夜間交感神經(jīng)以及下丘腦-垂體-腎上腺軸興奮性增加，激活后機(jī)體可產(chǎn)生大量兒茶酚胺，兒茶酚胺為人體升高血糖激素，循環(huán)中的兒茶酚胺是胰島素作用的強(qiáng)力拮抗劑，從而使得胰島素敏感性下降、胰島素介導(dǎo)的糖代謝降低、導(dǎo)致IR，甚至可促使胰島β細(xì)胞凋亡、進(jìn)而胰島素分泌減少。此外，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活可抑制機(jī)體的肝糖原合成過程，使得糖酵解增加，血糖升高，進(jìn)而發(fā)展為T2DM[12]。

2.2CIH與氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng) ROS通過多種途徑激活氨基末端激酶(JNK)通路，激活后的JNK促進(jìn)IRS絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，減少胰島素受體酪氨酸磷酸化和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)來抑制胰島素信號，最終炎癥因子表達(dá)增加及IR加重[13]。

2.3CIH與脂代謝紊亂 TNF-α可誘導(dǎo)胰島素受體底物1(IRS-1)的絲氨酸磷酸化水平升高，而抑制正常的酪氨酸磷酸化，使胰島素受體與底物結(jié)合降低，信號傳到受抑制、胰島素不能發(fā)揮正常作用。IL-6主要是通過降低胰島素受體及底物的活性，而影響正常信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，使胰島素功能受損[14]。最近已經(jīng)證明HIF-1α的激活發(fā)生在肥胖開始時，作為對相對組織缺氧的反應(yīng)，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，并伴有脂肪組織炎癥和代謝功能障礙[15]。

3 腸道菌群紊亂與T2DM的關(guān)聯(lián)

3.1代謝性內(nèi)毒素血癥誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡 當(dāng)腸道菌群失調(diào)，革蘭陰性菌比例上升，LPS產(chǎn)生增多，刺激機(jī)體產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，引發(fā)胰島細(xì)胞炎癥反應(yīng)和機(jī)體代謝性內(nèi)毒素血癥，進(jìn)而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損傷[16]，因此推斷LPS可能觸成了T2DM的發(fā)生。Cani[17]等認(rèn)為長期肥胖和T2DM患者會使腸道屏障功能緊密連接蛋和閉合蛋白破壞，導(dǎo)致腸道通透性改變、導(dǎo)致革蘭陰性桿菌增加，其細(xì)胞壁成分的LPS不斷地釋放入血，通過各種途徑準(zhǔn)運(yùn)如其他組織，引起代謝性內(nèi)毒素血癥，通過CD14 /Toll樣受體4(Toll like receptor 4，TLR4)抗原提呈，被TLR4識別，進(jìn)而激活NF-κB、激活蛋白1等進(jìn)入細(xì)胞核與DNA結(jié)合，使得TNF-α、IL-6的表達(dá)增加，引發(fā)炎性因子釋放及內(nèi)毒素血癥[18]。 腸道細(xì)菌與TLR之間的相互作用控制局部炎癥和粘膜穩(wěn)態(tài)，共生微生物和TLRs的失調(diào)促進(jìn)慢性炎癥形成，提示LPS和CD14可調(diào)節(jié)胰島素敏感性，調(diào)節(jié)肥胖和糖尿病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)益生菌改善腸道微生物群和降低腸道通透性是治療糖尿病的潛在臨床應(yīng)用[19、20]。

3.2SCFAs減少誘發(fā)宿主自身免疫反應(yīng) SCFAs主要來自大腸內(nèi)糖類的發(fā)酵和蛋白質(zhì)的降解，乙酸、丙酸和丁酸占比多。SCFAs不僅可以調(diào)節(jié)腸道菌群、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡、提供能量、改善腸道血液循環(huán)及抑制炎癥物質(zhì)形成的作用，SCFAs還可通過調(diào)控生物信號分子調(diào)節(jié)人體代謝。近年來研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs主要通過激活游離脂肪酸受體(free fatty acid receptors，F(xiàn)FARs)調(diào)節(jié)胃腸激素的分泌和釋放，如游離脂肪酸受體3(FFAR3或GPR41) 和煙酸受1(GPR109A)是G蛋白偶聯(lián)受體腸上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和脂肪細(xì)胞[21、22]。作為GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的內(nèi)源性激動劑，SCFAs主要激活GPR41(FFAR3)、GPR43(FFAR2)和GPR109(即羥基羧酸受體2)，增加腸道高胰島素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和胃腸多肽YY(peptide YY，PYY)的表達(dá)，抑制細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和相關(guān)性疾病[23]。還有研究發(fā)現(xiàn)[24]，膳食中增加SCFA有助于調(diào)節(jié)血糖及增加胰島素敏感性，提升空腹?fàn)顟B(tài)下脂肪細(xì)胞氧化，降低空腹游離甘油濃度，機(jī)體能量代謝增加，進(jìn)一步減輕體重及調(diào)節(jié)血糖。乙酸可通過與GPR43結(jié)合使GLP-1增加，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌，增加糖異生；丙酸可與GPR41結(jié)合調(diào)節(jié)糖異生，影響機(jī)體糖代謝而發(fā)揮調(diào)控作用[25]。丁酸有助于維生素K的合成、生物素、葉酸的合成、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抗炎活性和胰島素活性等重要作用。

3.3膽汁酸代謝紊亂誘導(dǎo)胰島素抵抗 膽汁酸不僅是機(jī)體食物消化吸收的重要物質(zhì)，目前越來越多的研究表明，膽汁酸是一種信號調(diào)節(jié)分子，在代謝和炎癥性疾病中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[26]，作為信號分子與核法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)、G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體(G protein-coupled bile acid receptor，GPBAR)1結(jié)合傳遞信號，具有內(nèi)分泌功能。調(diào)節(jié)過程錯綜復(fù)雜，首先在機(jī)體腸道菌群膽汁酸鹽水解酶作用下初級膽汁酸解偶聯(lián)作用脫去結(jié)合的氨基酸，成為游離膽汁酸，通過7α脫氫酶的作用，轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭壞懼?，激活FXR、GPBAR1等受體，結(jié)合為異二聚體復(fù)合物結(jié)合基因啟動子中的反向重復(fù)序列[27]，參與肝臟膽汁酸合成、腸道膽汁酸重吸收，從而影響葡萄糖代謝等過程。初級膽汁酸激活FXR，促進(jìn)小異二聚體基因的表達(dá)，通過抑制肝臟糖異生相關(guān)酶如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、葡萄糖6-磷酸酶等來調(diào)節(jié)餐后=血糖水平，并且導(dǎo)肝糖原合成降低血糖，參與維持機(jī)體的糖代謝穩(wěn)態(tài)[28]。次級膽汁酸可通過與GPBAR1結(jié)合，進(jìn)激活相關(guān)酶類從而調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝。腸道菌群影響膽汁酸代謝，而膽汁酸也可通過與FXR、GPBAR結(jié)合調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)腸道黏膜屏障功能，防止腸道內(nèi)細(xì)菌移位。研究[29]發(fā)現(xiàn)，膽汁酸受體激動劑具有促GLP-1分泌作用，從而達(dá)到改善肥胖和胰島素抵抗的臨床前小鼠模型的糖代謝。因此，當(dāng)腸道菌群移位或膽汁酸代謝紊亂，導(dǎo)致正常代謝信號通路發(fā)生異常，嚴(yán)重影響體內(nèi)能量代謝，導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。

4 間歇性低氧所致腸道菌群紊亂與T2DM研究進(jìn)展

近年來有實(shí)驗(yàn)研究使用高通量測序分析T2DM大鼠模型組與正常飼養(yǎng)大鼠組腸道菌群，發(fā)現(xiàn)與正常組比較，模型組擬桿菌門、放線菌綱、擬桿菌屬、梭菌屬增加，厚壁菌門、δ-變形菌綱、乳酸菌降低，血清TNF-α水平顯著升高，短鏈脂肪酸含量降低，T2DM模型組給予烏梅丸治療后，上述改變菌群發(fā)生相反變化，TNF-α降低、短鏈脂肪酸升高，從而改善T2DM病情[30]。有關(guān)實(shí)驗(yàn)研究探討吡格列酮聯(lián)合利拉魯肽對T2DM伴OSAHS的療效及對脂聯(lián)素(APN)水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用以上兩藥聯(lián)合可有效治療T2DM伴OSAHS，降低血糖，提升患者睡眠質(zhì)量，降低患者夜間缺氧狀況。我們知道吡格列酮為噻唑烷二酮類降糖藥，利拉魯肽為新型人工合成的GLP-1類似物，APN是一種抗炎脂肪因子，有抑制氧化應(yīng)激作用，可作為OSAHS的一種保護(hù)性因子，APN抵抗缺氧從而改善夜間睡眠狀態(tài)[31]，在OSAHS患者中APN是降低的。近年來在糖尿病藥物的深入研究發(fā)現(xiàn)，臨床上一些治療糖尿病的藥物主要是通過調(diào)整腸道菌群的組成，增加產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌數(shù)目，從而發(fā)揮降糖作用[32]。

5 小 結(jié)

OSAHS患者由于長期間歇性低氧容易合并各種心腦血管疾病及代謝性疾病。近年來OSAHS合并T2DM患者越來越多，并且發(fā)現(xiàn)OSAHS患者常合并腸道菌群紊亂，這使得我們?yōu)橹委烵SAHS以及T2DM提供更多思路，是否可以通過以調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制炎癥反應(yīng)為靶點(diǎn)，為T2DM的治療以及緩解OSAHS夜間缺氧癥狀、改善睡眠狀態(tài)、提高生活質(zhì)量提供更多支撐。然而它們?nèi)咧g存在的關(guān)聯(lián)機(jī)制通路仍需進(jìn)一步探索，為我們臨床治療OSAHS合并T2DM提供更多的幫助與思路。