李青峰

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科，上海 200011）

近年來，醫(yī)學(xué)研究手段和創(chuàng)新治療方法的發(fā)展，已對現(xiàn)有的診療技術(shù)和方法產(chǎn)生了巨大的影響，醫(yī)學(xué)進(jìn)入一全新的發(fā)展時期。醫(yī)學(xué)研究在20世紀(jì)80年代是以解剖學(xué)和大體病理組織形態(tài)學(xué)研究為主；90年代進(jìn)入免疫組化、分子生物學(xué)等發(fā)展的時期；2000年以來，循證醫(yī)學(xué)等理念，促進(jìn)了臨床醫(yī)學(xué)的巨大進(jìn)步；而2010年以來，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、數(shù)字醫(yī)學(xué)、再生醫(yī)學(xué)、干細(xì)胞技術(shù)等的研究突破和臨床應(yīng)用［1-5］，對醫(yī)學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生了深遠(yuǎn)而重要的影響，為各學(xué)科的發(fā)展提供了巨大的動力。同時，也要求傳統(tǒng)外科思維模式發(fā)生轉(zhuǎn)變，以適應(yīng)新的發(fā)展。

1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

2015年美國奧巴馬總統(tǒng)在國會咨詢中提到，現(xiàn)代科學(xué)生命技術(shù)的特征是以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為代表的研究模式，這應(yīng)該是美國醫(yī)學(xué)界對未來醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個共識。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一綜合的概念，但其核心是基于組學(xué)和生物信息學(xué)的致病機(jī)制和個性化診療的研究。以肺癌研究為例，通過臨床獲得充分的臨床數(shù)據(jù)和生物樣本，利用組學(xué)檢測，通過對其生物信息的分析，明確可能的機(jī)制和治療靶點。將此與藥物研究、藥品生產(chǎn)的團(tuán)隊合作，完成相應(yīng)靶點治療藥物的研發(fā)。再通過臨床試驗確認(rèn)療效，最后獲得了有效的肺癌治療藥物［6-7］。其意義是在未來的10~20年，有望讓肺癌不再成為一個絕癥，而只是一個慢性病，這就是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)所帶來的進(jìn)步。另一個例子是神經(jīng)纖維瘤的治療。神經(jīng)纖維瘤是無法根治的一類良性腫瘤，新英格蘭雜志在2016年發(fā)表了首個靶向藥物治療的研究［8］，神經(jīng)纖維瘤的發(fā)病機(jī)制主要是NF基因的缺失，無法使Ros基因失活，從而激活了Merk通路，導(dǎo)致細(xì)胞不斷增生。針對Merk通路，學(xué)者們研發(fā)了阻斷的藥物Siemetih。通過藥物治療使神經(jīng)纖維瘤瘤體大幅縮小，治療有效率達(dá)到70%以上。對于手術(shù)治療難以根治的神經(jīng)纖維瘤來說，靶向治療成為未來治療的方向。

但這兩個案例的意義，是表明精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展將在很大層面上消滅（替代）一些外科治療，傳統(tǒng)外科的治療將更多與藥物治療相結(jié)合。因此，外科醫(yī)生必需掌握精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究理念、方法，并積極投入相關(guān)的研究中去。醫(yī)學(xué)新的發(fā)展將模糊外科和內(nèi)科的界線，多學(xué)科診療模式（MDT），或內(nèi)、外科融合是主流趨勢。

2 數(shù)字醫(yī)學(xué)

數(shù)字醫(yī)學(xué)目前應(yīng)用的核心是三維數(shù)字模擬技術(shù)、基于增強(qiáng)現(xiàn)實和虛擬現(xiàn)實的導(dǎo)航技術(shù)、手術(shù)機(jī)器人技術(shù)三個層面。數(shù)字醫(yī)學(xué)最初的應(yīng)用是模擬三維的、復(fù)雜的骨的結(jié)構(gòu)，來對這些骨結(jié)構(gòu)的修復(fù)、重組進(jìn)行準(zhǔn)確的判斷，替代傳統(tǒng)憑個人經(jīng)驗的診療模式，在手術(shù)規(guī)劃、實施和療效上，現(xiàn)實了重大的進(jìn)步［9-10］。例如：早期依賴醫(yī)生的經(jīng)驗，經(jīng)常使眶距增寬畸形患兒的頭顱骨的重組不能達(dá)到正常的形態(tài)。而目前通過計算機(jī)的三維模擬指導(dǎo)，能更為準(zhǔn)確的恢復(fù)患者復(fù)雜的三維顱面骨輪廓的形態(tài)，極大提升了療效。第二階段是增強(qiáng)現(xiàn)實和虛擬現(xiàn)實的應(yīng)用技術(shù)，增加現(xiàn)實技術(shù)是將虛、實的圖像結(jié)合應(yīng)用于手術(shù)中的導(dǎo)航，虛擬現(xiàn)實技術(shù)則是完全沉浸在虛擬的圖像中，適合于術(shù)前設(shè)計和手術(shù)訓(xùn)練。目前增加現(xiàn)實技術(shù)已經(jīng)能夠?qū)嶋H的解剖結(jié)構(gòu)和患者體內(nèi)不能看見的組織、器官呈現(xiàn)在術(shù)者的視野中，從而給了術(shù)者“透視人體”的能力［11］。同時，這一技術(shù)能良好的應(yīng)用于手術(shù)的導(dǎo)航和模擬訓(xùn)練等過程中［12］。目前瑞典、德國和美國在這個領(lǐng)域走在前列。以顱頜面外科為例，通過口腔入路去實施的中面部和頜部骨的手術(shù)，術(shù)者很難看到骨的具體結(jié)構(gòu)，而戴上一個增強(qiáng)現(xiàn)實系統(tǒng)的眼鏡，就可以透過皮膚看清楚骨的結(jié)構(gòu)，使手術(shù)的準(zhǔn)確性、安全性極大提高。斯坦福大學(xué)嘗試了將虛擬手術(shù)訓(xùn)練系統(tǒng)應(yīng)用于教學(xué)，讓醫(yī)生可以通過電腦模擬操作，來熟悉和完成一個手術(shù)過程，從而提升了教學(xué)效果和醫(yī)生培訓(xùn)質(zhì)量。手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)和手術(shù)機(jī)器人的結(jié)合將為未來手術(shù)的人工智能化提供良好的基礎(chǔ)。同時，在顯微外科方面，增強(qiáng)現(xiàn)實技術(shù)也使醫(yī)生可以透過體表看到深部的血管，這為顯微外科手術(shù)的實施提供了清晰的指導(dǎo)，也極大的減少了手術(shù)時間和術(shù)中損傷血管的可能［13］。

手術(shù)機(jī)器人，是醫(yī)生的手的延伸和手術(shù)器械的精細(xì)化。達(dá)芬奇機(jī)器人已投入臨床應(yīng)用多年，通過一個或幾個小切口，伸入機(jī)械手臂來完成手術(shù)。目前在泌尿外科的前列腺切除手術(shù)和腎盂成形手術(shù)、婦產(chǎn)科的子宮切除手術(shù)和肌瘤手術(shù)、心外科的心臟搭橋手術(shù)和二尖瓣手術(shù)、胸外科的肺葉切除手術(shù)和胸腺切除手術(shù)、肝膽外科的肝葉切除手術(shù)和膽囊切除手術(shù)、胃腸外科的腸切除手術(shù)和胃旁路手術(shù)以及整形外科的背闊肌、肌皮瓣、乳房再造等手術(shù)上都有廣泛的實踐和使用。它的優(yōu)點是切口小、創(chuàng)傷小，并且能引入人工智能，以及通過增強(qiáng)現(xiàn)實導(dǎo)航來提高手術(shù)的準(zhǔn)確性。目前主要存在的問題是操作系統(tǒng)的完善和專項醫(yī)療器械的研發(fā)，以使手術(shù)系統(tǒng)能在各個?？祁I(lǐng)域應(yīng)用［14-16］。

數(shù)字醫(yī)學(xué)的理念和技術(shù)的介入，使傳統(tǒng)外科以手術(shù)技巧、解剖經(jīng)驗和主觀判斷為主的時代成為過去，手術(shù)將進(jìn)入人機(jī)結(jié)合、人機(jī)互助的新時代，各?？漆t(yī)生都應(yīng)積極融入這一時代的轉(zhuǎn)變。

3 干細(xì)胞治療

自2000年以來，干細(xì)胞作為引人矚目的技術(shù)被大眾所關(guān)注，近年來干細(xì)胞研究有了一些重大的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。如成體細(xì)胞通過四個基因的轉(zhuǎn)入就能轉(zhuǎn)變成為多能干細(xì)胞，即IPS技術(shù)［17］。這使人們能夠創(chuàng)造和制造出大量的干細(xì)胞，為干細(xì)胞的臨床治療提供了重要的基礎(chǔ)；第二個重要發(fā)現(xiàn)，是干細(xì)胞能對免疫環(huán)境進(jìn)行調(diào)理，能抑制T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的激活，控制TGF的通路，并開始應(yīng)用于對皮炎、紅斑狼瘡等疾病的治療嘗試［18-19］；第三個重要發(fā)現(xiàn)是，可以通過四個轉(zhuǎn)錄因子的插入將血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樵煅杉?xì)胞［20］。在研究中，學(xué)者們用放射線殺死小鼠大部分造血和免疫干細(xì)胞，用轉(zhuǎn)基因培養(yǎng)的造血干細(xì)胞輸入體內(nèi)，成功的使這些動物健康生活了1.5年以上。

在技術(shù)應(yīng)用上，干細(xì)胞的3D打印可以較好地對人體軟骨、皮膚等材料進(jìn)行仿生打印，從而培養(yǎng)出所需要的修復(fù)材料［21-22］；另一個技術(shù)應(yīng)用是用干細(xì)胞培養(yǎng)、構(gòu)建類器官，如培養(yǎng)出類肺組織，這個肺組織可以用于藥物和疾病機(jī)制的研究，為研究模型的發(fā)展提供了全新的手段［23］。

在臨床試驗中，有用干細(xì)胞治療腦卒中，也有用干細(xì)胞治療黃斑變性，以及應(yīng)用于腦神經(jīng)組織的修復(fù)、治療脊髓損傷等的研究報道［24-26］。目前，全世界注冊了間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗746項，但僅批準(zhǔn)了不到12種干細(xì)胞藥物治療的臨床試驗，主要集中在骨和軟組織的修復(fù)上。干細(xì)胞治療在應(yīng)用上有著廣泛的領(lǐng)域，創(chuàng)面組織修復(fù)、組織器官再造、抗衰老治療等，都是未來擁有巨大潛力的領(lǐng)域。

干細(xì)胞及其衍生產(chǎn)品的治療應(yīng)用將能使一些疾病治療的療效更佳、或達(dá)到以往不能達(dá)到的效果，也將使一些不能治療的疾病，變得有治療的可能。作為一類新的治療方法，可用于輔助或主導(dǎo)外科治療，對于各外科?？苼碚f，均是一重大發(fā)展機(jī)遇。

4 再生醫(yī)學(xué)

再生醫(yī)學(xué)近年來核心的進(jìn)展有組織的3D打印、組織工程皮膚組織、骨組織、膀胱組織等的構(gòu)建、再生和應(yīng)用等。3D打印是利用圖像掃描技術(shù)把組織的結(jié)構(gòu)分層次掃描，通過三維數(shù)字的打印設(shè)計，和各層次基質(zhì)、支架材料和細(xì)胞的選擇，依據(jù)組織的結(jié)構(gòu)層次分步打印。這樣可以打印出仿真的組織或器官，通過培養(yǎng)使之成為活的組織供體用于組織、器官缺損的修復(fù)。目前，已經(jīng)可以打印二維組織，三維的中空管形組織和實質(zhì)器官，如腎臟、皮膚等，其中，皮膚的打印將為皮膚缺損的修復(fù)帶來一個全新的手段［27-29］。目前，3D打印存在的問題是需要解決不同的生物材料與不同的細(xì)胞結(jié)合，用于不同的組織、器官打印。而在生物學(xué)方面，如何讓打印過程不損傷細(xì)胞，如何構(gòu)建良好的體外微環(huán)境，以及構(gòu)建的組織、器官如何血管化，是未來要解決的關(guān)鍵所在［30-31］。

在組織工程技術(shù)的應(yīng)用上，2014年和2016年在Lancet上發(fā)表了巴塞爾大學(xué)的兩篇論文［32-33］，分別報道了用鼻中膈的軟骨來修復(fù)鼻的缺損，以及用鼻軟骨培養(yǎng)修復(fù)其關(guān)節(jié)的損傷。在鼻的修復(fù)中，作者良好地重建了鼻失去的骨支架結(jié)構(gòu)，而在膝關(guān)節(jié)的應(yīng)用中，膝關(guān)節(jié)的軟骨磨損面得到了良好的修復(fù)。這兩個工作的意義在于增大了組織工程軟骨進(jìn)入了臨床應(yīng)用的前景。組織工程技術(shù)應(yīng)用的第二個報道是人工神經(jīng)的臨床應(yīng)用。顧曉松院士團(tuán)隊用甲殼素和PGA制造了人工神經(jīng)，在大動物模型上，實現(xiàn)了神經(jīng)缺損3.5厘米的修復(fù)，并在臨床中也取得了良好的效果［34］，目前已經(jīng)獲批生產(chǎn)了組織工程神經(jīng)產(chǎn)品。

這些工作將深刻影響外科，特別是涉及組織、器官缺損修復(fù)的專科。傳統(tǒng)外科是以組織切除為主，新的再生醫(yī)學(xué)手段，將為切除后的修復(fù)提供強(qiáng)大的支撐，從而改變傳統(tǒng)外科的治療理念和方法。

5 小結(jié)

上述新醫(yī)學(xué)理念和新診療方法的實踐，提示現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正在發(fā)生質(zhì)的變化。以往致病機(jī)制不明、治療方法有限、依賴醫(yī)生個人經(jīng)驗的特征，已經(jīng)或?qū)⒈桓淖儯t(yī)學(xué)面臨著全新的發(fā)展機(jī)遇。在這個階段，觀念改變、知識更新、人才培養(yǎng)成為發(fā)展的主要動力。臨床醫(yī)生特別是學(xué)科帶頭人，被要求具備兩棲的知識，必須對組學(xué)技術(shù)、生物信息學(xué)手段、數(shù)字醫(yī)學(xué)方法，以及生物材料、生物醫(yī)學(xué)工程等某一方面的知識有較好的認(rèn)知和掌握，這樣才能成為一合格的醫(yī)生，并為疾病的治療創(chuàng)造出更多的新方法。同時，從巴塞爾大學(xué)的轉(zhuǎn)化案例來看，多團(tuán)隊的合作成為未來醫(yī)學(xué)的主要發(fā)展模式。臨床團(tuán)隊、生物工程團(tuán)隊和臨床試驗管理團(tuán)隊的合作，才能使一項新的治療方法從實驗室走向了臨床。而這一點，對于目前許多按傳統(tǒng)方式管理的醫(yī)院和學(xué)科來說還是一個巨大的挑戰(zhàn)，合作的模式遠(yuǎn)遠(yuǎn)復(fù)雜于現(xiàn)有的單學(xué)科運行模式，目前的體制和機(jī)制不能滿足多學(xué)科合作的要求。此外，在新醫(yī)學(xué)背景下的多學(xué)科診療平臺MDT、臨床數(shù)據(jù)庫和生物樣本庫、多中心共享數(shù)據(jù)平臺、生物統(tǒng)計中心、倫理體系等，都成為了研究型醫(yī)院和學(xué)科的必備條件。

綜上，我們可以認(rèn)為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、數(shù)字醫(yī)學(xué)、再生醫(yī)學(xué)等的發(fā)展，已將醫(yī)學(xué)推入一新的發(fā)展時期。同樣，作為醫(yī)學(xué)的核心組成部分，外科學(xué)也將迎來全新的發(fā)展。而這一發(fā)展，需要外科醫(yī)生轉(zhuǎn)變觀念，積極投入實踐，并形成全新的診療思路和發(fā)展的思維模式。