賈 惠，穆 慧，林贈華，劉 紅

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，江蘇226001）

化療相關(guān)性血小板減少癥（chemotherapy induced thrombocytopenia，CIT）是指抗腫瘤化療藥物對骨髓，尤其是對巨核系細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致的血小板生成不足和過度破壞，外周血血小板計(jì)數(shù)低于正常值，是腫瘤治療常見的血液學(xué)毒性反應(yīng)[1]。CIT可能造成患者化療藥物劑量降低、化療延遲甚至終止，還增加出血風(fēng)險，從而危及患者的生命?；仡櫺匝芯匡@示，接受蒽環(huán)類藥物化療方案的早期乳腺癌中，1/6患者因血小板減少而降低劑量或推遲治療，患者5年死亡率增高[2]。CIT治療除了輸注血小板外，還可采用白介素11、重組人血小板生成素（rhTPO）、TPO受體激動劑羅米司汀和艾曲泊帕（eltrombopag，EPAG），以促進(jìn)血小板生成。本文回顧性分析2019年1月—2020年3月南通地區(qū)醫(yī)院實(shí)體瘤放化療后巨核細(xì)胞增生不良性4級血小板減少癥患者8例的臨床資料，總結(jié)艾曲泊帕療效及安全性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 實(shí)體瘤放化療后出現(xiàn)4級血小板減少癥患者8例，男性5例，女性3例，年齡54～69歲，平均63歲。其中卵巢癌3例，曾接受紫杉醇脂質(zhì)體+順鉑/卡鉑治療；小細(xì)胞肺癌1例，曾行貝伐珠單抗+紫杉醇脂質(zhì)體+卡鉑治療；腸癌2例，曾予以卡培他濱+奧沙利鉑治療，其中1例加放療；胃癌2例，其中1例曾行紫杉醇脂質(zhì)體+替吉奧治療，另1例為奧沙利鉑+放療。表現(xiàn)為外周血細(xì)胞2系減少5例，3系減少3例。骨髓檢查證實(shí)巨核細(xì)胞增生不良，6例骨髓巨核細(xì)胞數(shù)為0，1例4個，1例5個，均無腫瘤細(xì)胞浸潤。

1.2 治療方法 所有患者停止放化療和其他升血小板藥物＞1個月，血小板減少仍為4級（＜25×109/L），需依賴血小板輸注。后續(xù)予艾曲泊帕口服治療CIT，初始劑量25～50 mg/d，其中25 mg/d者4例，50 mg/d者4例。穩(wěn)定劑量25～100 mg/d，其中25 mg/d者3例，50 mg/d者2例，75 mg/d者2例，100 mg/d者1例。治療療程＜3月者3例，療程≥3月者5例。

2 結(jié) 果

8例患者中3例有效，艾曲泊帕起始劑量均為50 mg/d，后續(xù)穩(wěn)定劑量≥75 mg/d，且連續(xù)用藥時間≥12周，均在第12周開始起效。其中1例血小板達(dá)到正常水平后繼續(xù)進(jìn)行化療，另2例患者血小板上升，可脫離血小板輸注，后未再化療。3例有效患者在艾曲泊帕減量或停藥后均出現(xiàn)血小板下降。其余5例無效患者艾曲泊帕開始劑量為25 mg/d，或穩(wěn)定劑量＜75 mg/d，或療程＜12周。治療期間發(fā)生5例不良反應(yīng)，其中惡心2例，疲勞1例，腹瀉1例，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高1例，均能耐受，對癥處理后好轉(zhuǎn)，無1例因不良反應(yīng)而終止艾曲泊帕治療。

3 討 論

不同藥物引起血小板減少的途徑不同，如環(huán)磷酰胺通過抑制巨核祖細(xì)胞而影響血小板產(chǎn)生，白消安可引起線粒體依賴的血小板凋亡，縮短血小板壽命[3]。血小板計(jì)數(shù)降低的幅度、最低點(diǎn)出現(xiàn)的時間與化療藥物種類、劑量、療程長短、是否聯(lián)合用藥以及患者個體差異有關(guān)，隨著療程的累加，引起的CIT會越來越嚴(yán)重[4-5]。血小板輸注是治療嚴(yán)重血小板減少最快、最有效的方法之一，但血源緊張、經(jīng)血傳播疾病多、多次輸血產(chǎn)生血小板抗體等問題亟待解決[6]，因此需用促血小板生長因子來減少血小板輸注。

艾曲泊帕是一種新型血小板生成素受體激動劑，與生理性TPO不具有同源性，不會誘導(dǎo)交叉反應(yīng)產(chǎn)生自身抗體。艾曲泊帕不僅治療血小板減少癥，而且有助于三系造血細(xì)胞恢復(fù)，其可能機(jī)制[7]：（1）刺激造血干、祖細(xì)胞增殖；（2）延遲單核巨噬細(xì)胞活化，提升調(diào)節(jié)性B細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量，從而誘導(dǎo)免疫耐受功能；（3）減少IFN-γ和TNF-α釋放，增加TGF-β釋放；（4）祛鐵作用。艾曲泊帕通過TPO-R依賴途徑和非TPO-R依賴途徑促進(jìn)造血恢復(fù)。在TPO受體依賴途徑中，艾曲泊帕與骨髓增殖性白血病細(xì)胞原癌基因（c-Mpl）以高親和力結(jié)合，以劑量依賴方式激活c-Mpl下游通路，啟動JAK激酶（JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）信號通路，促進(jìn)骨髓祖細(xì)胞增殖分化成熟為巨核細(xì)胞，增加血小板生成與釋放[8]。艾曲泊帕與TPO受體的結(jié)合位置與內(nèi)源性TPO不同，在內(nèi)源性TPO升高時仍可以發(fā)揮作用[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ與TPO結(jié)合形成二聚體，特異性阻斷低親和力結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號通路的傳導(dǎo)，而艾曲泊帕與c-Mpl在跨膜區(qū)結(jié)合，避開與IFN-γ結(jié)合對下游信號傳導(dǎo)的影響[10]。艾曲泊帕與羅米司亭的活化通路也不同，羅米司亭使TPO受體異常活化，增加激活A(yù)KT通路，而未增加細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）通路活化，盡管巨核細(xì)胞數(shù)量明顯增多，但血小板增加效率較低。而艾曲泊帕促使TPO受體持續(xù)活化，AKT、ERK磷酸化同時加強(qiáng)，不僅促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖，也促進(jìn)血小板生成[11]。在非TPO-R依賴途徑中，F(xiàn)e2+、α-酮戊二酸（α-Kg）和TET蛋白2（TET2）形成三聯(lián)體，TET2蛋白活性受抑，從而促進(jìn)干細(xì)胞擴(kuò)增，調(diào)控祖細(xì)胞分化[12]。多項(xiàng)研究表明，艾曲泊帕可以通過直接螯合作用調(diào)動細(xì)胞內(nèi)鐵，迅速減少細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS），恢復(fù)細(xì)胞功能，甚至較小劑量艾曲泊帕即可獲得祛鐵效果促進(jìn)髓系造血細(xì)胞的恢復(fù)[13-14]。

在艾曲泊帕用于吉西他濱為基礎(chǔ)的晚期實(shí)體瘤患者Ⅰ期、Ⅱ期臨床研究中，發(fā)現(xiàn)化療前5天和開始化療后給予艾曲泊帕100 mg/d能緩解血小板減少趨勢，患者整體耐受性良好，并可減少化療延遲和劑量降低[15-16]。

本研究結(jié)果顯示，艾曲泊帕對實(shí)體瘤放化療后巨核細(xì)胞增生不良性4級血小板減少癥有一定療效，其療效可能與藥物劑量及用藥時間有關(guān)，停藥后會出現(xiàn)血小板再次下降。本研究例數(shù)過少，相關(guān)結(jié)果有待擴(kuò)大樣本量及多中心研究以進(jìn)一步驗(yàn)證。