闞鈞， 周瑞生， 張蓓

1.中山大學(xué)腫瘤防治中心，廣東 廣州 510060；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

中醫(yī)“帶瘤生存”這一腫瘤治療理念是國醫(yī)大師周岱翰教授于《腫瘤治驗(yàn)集要》（1997年）中提出的，周岱翰教授[1]指出：腫瘤辨治過程中，當(dāng)邪（腫瘤）正（機(jī)體）對峙、邪難壓正的狀態(tài)下，病情相對穩(wěn)定，可以出現(xiàn)“帶瘤生存”的特殊階段。周岱翰教授還指出，“帶瘤生存”不是不作為的等待，而是積極、務(wù)實(shí)的辨證論治，既能避免不恰當(dāng)?shù)倪^度治療，亦為晚期患者的姑息治療創(chuàng)造條件。而近年來，西醫(yī)在腫瘤治療中，也越來越倡導(dǎo)合理的個(gè)體化治療，避免過度治療。2000年，Journal of clinical investigation（JCI）雜 志 主 編Hanahan[2]將針對某些癌種的小劑量化療或者靶向藥物維持給藥的治療方法，定義為“節(jié)拍化療”。“節(jié)拍化療”不再一味追求腫瘤體積的縮小，而是對腫瘤患者的生存時(shí)間和質(zhì)量有了進(jìn)一步的要求。中醫(yī)“帶瘤生存”與西醫(yī)“節(jié)拍化療”在治療理念、用藥原則與方法上有著很多相似之處。下面筆者從理論基礎(chǔ)、優(yōu)勢及存在的問題，關(guān)聯(lián)與展望幾個(gè)方面談一下自己的粗淺認(rèn)識。

1 帶瘤生存的理論淵藪

早在《素問·六元正紀(jì)大論》中就有這樣的記載：“大積大聚，其可犯也，衰其大半而止，過則死”。文中所述的“積聚”類似于現(xiàn)在的腫瘤性疾病，可以理解為腫瘤不可過度治療，不可以一味追求腫瘤縮小而忽視了患者的治療反應(yīng)和生存時(shí)間，這為中醫(yī)治療腫瘤提供了指引和方向。明代李中梓在《醫(yī)宗必讀·積聚》[3]中將“積聚”分為“初中末三期”論治，“初者，病邪初起，正氣尚強(qiáng)，邪氣尚淺，則任受攻；中者，受病漸久，邪氣較深，正氣較弱，任受且攻且補(bǔ)；末者，病魔經(jīng)久，邪氣侵凌，正氣消殘，則任受補(bǔ)?！崩钪需鞯恼撌龇旁诮裉炜梢岳斫鉃槟[瘤的治療應(yīng)該根據(jù)患者情況合理調(diào)整方案，最終目的是使患者獲得長時(shí)間的生存獲益。清代高秉鈞《瘍科心得集》[4]謂：“細(xì)論之，發(fā)于臟者為內(nèi)因……如失營、舌疳、乳巖之類，治之得法，止可帶疾終天而已?！逼渲猩囵犷愃朴诂F(xiàn)在的舌癌，乳巖即為乳腺癌，《瘍科心得集》的這段論述說明了對于不可治愈的腫瘤，通過積極的辨證論治，是可以使得腫瘤患者“帶疾而終天”的，同時(shí)也闡明了中醫(yī)對待不可治愈的腫瘤的治療態(tài)度，中醫(yī)“帶瘤生存”理論雛形初現(xiàn)。1997年，國醫(yī)大師周岱翰教授總結(jié)二十余年臨證經(jīng)驗(yàn)，提出“帶瘤生存”這一腫瘤治療理念。周岱翰教授認(rèn)為腫瘤患者經(jīng)過辨證論治，是可以獲得生存時(shí)間的延長的。他指出，惡性腫瘤臨床表現(xiàn)為邪實(shí)（“局部屬實(shí)”）與正虛（“全身屬虛”），在腫瘤治療過程中，可能會有以下兩種情況：一是正氣過虛或邪氣過盛時(shí)，腫瘤患者病情進(jìn)展快，無法長期生存；二是患者體內(nèi)雖存有腫瘤負(fù)荷，但是在中醫(yī)辨證論治的調(diào)整下，機(jī)體可以制約腫瘤進(jìn)一步發(fā)展，腫瘤也不會影響機(jī)體正常的生理功能，即便晚期腫瘤患者出現(xiàn)胸腔積液、腹水、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況，經(jīng)過積極的辨證治療，也能獲得長期生存獲益。這種中醫(yī)治療下的腫瘤患者特殊生存狀態(tài)即為“帶瘤生存”?！皫Я錾妗斌w現(xiàn)了中醫(yī)治療腫瘤過程中的一種務(wù)實(shí)態(tài)度，是中醫(yī)藥治療腫瘤的優(yōu)勢之所在。

2006年，世界衛(wèi)生組織將腫瘤定義為一類“慢性非傳染性疾病”，與高血壓、冠心病、糖尿病等一樣，通過合理的藥物控制可以實(shí)現(xiàn)“帶病生存”的狀態(tài)。而中醫(yī)“帶瘤生存”這一腫瘤治療理念也得到了中西醫(yī)界的一致認(rèn)同，以往西醫(yī)腫瘤治療過分追求腫瘤體積的縮小，發(fā)展到分子靶向及免疫治療階段，腫瘤的治療方向轉(zhuǎn)變?yōu)楹侠淼膫€(gè)體化治療，更加重視患者的長期生存，這也與中醫(yī)治療腫瘤的理念不謀而合。

2 節(jié)拍化療

2.1 “節(jié)拍化療”的概念、特點(diǎn)及適合人群

“節(jié)拍化療”是通過相對低劑量、高頻度、持續(xù)應(yīng)用細(xì)胞毒藥物的給藥方式，使藥物能夠長時(shí)間維持在相對較低、有效的血藥濃度，以達(dá)到延長疾病控制時(shí)間，同時(shí)大大降低毒副作用目的的一種化療方式。從“節(jié)拍化療”的定義中不難看出，“節(jié)拍化療”跟傳統(tǒng)的最大耐受量化療（Maximum tolerated chemotherapy，MTD）有著不同的地方，“節(jié)拍化療”是小劑量化療藥物頻繁、規(guī)律給藥，并且給藥的方式多為口服，少數(shù)為靜脈注射。傳統(tǒng)化療多為靜脈給藥，最大耐受劑量，固定時(shí)間間隔給藥。

“節(jié)拍化療”具有以下特點(diǎn)：第一，“節(jié)拍化療”多應(yīng)用小劑量化療藥物，相對毒性較小；第二，“節(jié)拍化療”作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞[5]，而內(nèi)皮細(xì)胞來源于宿主細(xì)胞，遺傳性較穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥的問題[6]；第三，可以降低血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]；第四，“節(jié)拍化療”多數(shù)為口服藥物，劑量小，不良反應(yīng)少，可以減少不良反應(yīng)給患者帶來的痛苦，節(jié)省患者的治療費(fèi)用。

由此可見，“節(jié)拍化療”在很多方面都優(yōu)于傳統(tǒng)最大耐受量化療，但是“節(jié)拍化療”并不是所有腫瘤患者都適用。目前主要應(yīng)用于以下幾類人群：第一，腫瘤生長緩慢的患者，如果腫瘤生長緩慢，那么就需要考慮長期生存和生活質(zhì)量；第二，先前已經(jīng)接受大量治療的患者，“節(jié)拍化療”可以在晚期患者和標(biāo)準(zhǔn)治療失敗進(jìn)展的患者中發(fā)揮多重抗腫瘤作用，當(dāng)腫瘤對某一藥物的傳統(tǒng)給藥化療模式進(jìn)展時(shí)，對該藥物的“節(jié)拍化療”模式可能仍然敏感，且接受“節(jié)拍化療”的患者毒副作用小，生活品質(zhì)可能更好；第三，無法耐受傳統(tǒng)化療的老年及一般健康狀態(tài)評分（performance status，PS）較差的患者。

2.2 “節(jié)拍化療”的常用藥物及臨床治療效果

已經(jīng)用于“節(jié)拍化療”的常用藥物多為口服藥物，主要原因是“節(jié)拍化療”需要多頻次給藥，而口服給藥相對便宜，患者耐受性更好，代表性的藥物有卡培他濱[8]，環(huán)磷酰胺[9-10]，氟尿嘧啶[11]，依托泊苷[12]，長春瑞濱[13]，替莫唑胺[14]等。

“節(jié)拍化療”在許多腫瘤治療中都取得了良好的臨床療效，比如在乳腺癌中，袁中玉的乳腺癌團(tuán)隊(duì)[15]選取451名可手術(shù)三陰性乳腺癌患者，排除掉17例不符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病例，將剩下的患者按1∶1的比例隨機(jī)分組，其中213名為觀察組，僅對其觀察隨訪，其余221名接受低劑量卡培他濱節(jié)拍化療，劑量為650mg/m2，每日2次，連續(xù)服用1年，用藥期間每月評估劑量和不良反應(yīng)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)低劑量卡培他濱節(jié)拍化療1年可以將患者的五年無病生存率由73.0%提高到82.8%。

比利時(shí)的Hans Wildiers[16]招募了80名老年人表皮生長因子受體-2（HER2）擴(kuò)增的晚期乳腺癌患者，對其進(jìn)行隨機(jī)分組，一組39人接受了雙靶向治療，另一組41人接受了雙靶向聯(lián)合節(jié)拍化療，節(jié)拍用藥的具體形式為每天50mg的環(huán)磷酰胺口服，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙靶聯(lián)合節(jié)拍化療，可以將HER2擴(kuò)增的老年晚期乳腺癌患者的6個(gè)月無進(jìn)展生存率從46.2%提高到73.4%；中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間從5.6個(gè)月提高到12.7個(gè)月，治療有效率從45%提高到了53%。而治療的副作用兩組患者基本相當(dāng)，未見顯著性差別。

印度孟買的Kumar[17]選取91名難治性晚期口腔鱗狀細(xì)胞癌患者，給予節(jié)拍化療方案為特羅凱150mg+西樂葆400mg+甲氨蝶呤9mg/m2。在經(jīng)過6.8個(gè)月的隨訪后，研究發(fā)現(xiàn)患者3個(gè)月的無疾病進(jìn)展生存率為71.1%（中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間為4.6個(gè)月），6個(gè)月總生存率為61.2%（中位總生存時(shí)間為7.2個(gè)月），這項(xiàng)研究的節(jié)拍化療將難治性口腔鱗癌患者的中位生存時(shí)間至少延長了1.2個(gè)月。

3 關(guān)于“帶瘤生存”與“節(jié)拍化療”的思考

從以上關(guān)于“帶瘤生存”和“節(jié)拍化療”的介紹中不難看出，兩者之間有著一些相似之處。首先，“帶瘤生存”與“節(jié)拍化療”的目標(biāo)均是為了延長患者的生存時(shí)間，或?yàn)檫M(jìn)一步治療提供機(jī)會；其次，西醫(yī)“節(jié)拍化療”針對不同患者，采取不同的給藥方式方法，而這種“個(gè)體化”的治療，與中醫(yī)“帶瘤生存”的辨證論治擁有相同的理念。

中醫(yī)“帶瘤生存”由來已久，近年來在國醫(yī)大師周岱翰教授的倡導(dǎo)下，“帶瘤生存”的中醫(yī)腫瘤治療理念越發(fā)深入人心，已成為指導(dǎo)中醫(yī)腫瘤醫(yī)師臨證的治療準(zhǔn)則。而西醫(yī)“節(jié)拍化療”是腫瘤治療理念不斷發(fā)展的產(chǎn)物，是一種新型的腫瘤治療方式方法?！肮?jié)拍化療”自誕生到現(xiàn)在，經(jīng)過二十余年的發(fā)展，不僅廣泛應(yīng)用于多種實(shí)體腫瘤，而且也用于血液系統(tǒng)腫瘤，比如多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤中，它改善了傳統(tǒng)西醫(yī)最大耐受劑量化療中毒副作用大、患者生活質(zhì)量下降、并且可能導(dǎo)致過度治療等一系列問題。雖然西醫(yī)“節(jié)拍化療”使用含有化學(xué)成分的化療與靶向藥物，而中醫(yī)“帶瘤生存”使用傳統(tǒng)中醫(yī)藥辨證論治，但是兩者卻在治療理念上不謀而合，殊途同歸。

當(dāng)然，西醫(yī)“節(jié)拍化療”還有很長的道路要走。首先，“節(jié)拍化療”也會出現(xiàn)耐藥問題，其可能的機(jī)制為促血管生成和抗血管生成平衡被破壞，血管重建，AKT通路和應(yīng)激激活的化療耐受，腫瘤血管生成擬態(tài)，腫瘤減少對血管的依賴性等。其次，“節(jié)拍化療”的適應(yīng)證、藥物的選擇、藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)、藥物劑量的控制和給藥頻率及時(shí)機(jī)等方面的研究需要進(jìn)一步優(yōu)化[18]。第三，盡管袁中玉[15]的SYSUCC-001研究在最后討論部分描述了他們認(rèn)為的卡培他濱節(jié)拍維持的兩點(diǎn)可能作用機(jī)制：抗腫瘤血管生成及抗免疫逃逸，但是當(dāng)“節(jié)拍化療”聯(lián)合抗血管生成藥物、內(nèi)分泌治療藥物、分子靶向藥物或免疫抑制劑時(shí)，具體的給藥方案、臨床療效和起效的可能機(jī)制仍需明確[19]。

而中醫(yī)“帶瘤生存”講究辨證論治，同一種疾病，同一種病理類型的一群患者，不同患者之間的臨床癥狀及中醫(yī)證候特點(diǎn)存在差異，那么對其所采用的治療方劑和藥物組成就不同，另外不同醫(yī)生辨證用藥的習(xí)慣也不盡相同。因此，想要形成系統(tǒng)完善的某一癌種的“帶瘤生存”辨證論治方案，需要廣大中醫(yī)師不斷探索、總結(jié)和傳承。

4 結(jié)語與展望

腫瘤是一類復(fù)雜的疾病，要想徹底治愈腫瘤，仍需要臨床醫(yī)生及醫(yī)學(xué)科學(xué)家的不懈努力，同時(shí)中醫(yī)和西醫(yī)在腫瘤治療中同樣發(fā)揮著無可替代的作用，期待中醫(yī)和西醫(yī)能有機(jī)結(jié)合，一起為延長腫瘤患者的生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量做出貢獻(xiàn)。