張坤源，廖長品，，張文燕，李沛隆，曾祥鴻，李廷陽

（1.右江民族醫(yī)學院研究生學院；2.百色市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，廣西 百色 533000）

睡眠呼吸暫停綜合征（Sleep hypopnea syn‐drome，SAS）是睡眠中發(fā)生的常見疾病之一，不僅影響病人生活質(zhì)量，同時可能與代謝異常、心腦血管意外等多種嚴重疾病相關(guān)［1］。其主要有阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive sleep apnea hy‐popnea syndrome，OSAHS）、中樞型睡眠呼吸暫停綜合征（Central sleep apnea syndrome，CSAS）及復雜性睡眠呼吸暫停綜合征3種。OSAHS是其最常見類型，存在的解剖因素可能有鼻部結(jié)構(gòu)異常、鼻息肉、懸雍垂過長、扁桃體肥大、巨舌、下頜骨結(jié)構(gòu)異常等引起的氣道狹窄，此外，飲酒、甲狀腺功能低下等功能因素亦可能是其原因。OSAHS病人在睡眠中反復出現(xiàn)呼吸暫停和低通氣，使通氣和睡眠結(jié)構(gòu)受到嚴重影響，并引發(fā)一系列病理生理學改變從而出現(xiàn)多種并發(fā)癥，給個人、家庭及社會帶來不良后果［2］。OSAHS在神經(jīng)科、呼吸科、心血管科住院病人中多見，在腦出血（Intracerebral hemorrhage，ICH）病人中卻常被忽視。

1 ICH合并OSHAS流行病學

美國流行病學調(diào)查顯示中重度的包括OSAHS在內(nèi)的睡眠呼吸紊亂（Sleep-disordered breathing，SDB）患病率至少為6%，另有成年人中輕重度SDB的比例達17%［3］。有研究報道該病在印度男性患病率 為13.4%，女 性 為5.6%［4］。也 有 研 究 表明［5］OSAHS的患病率會因為無明顯癥狀或缺乏相應知識而被低估，實際上可能高達50%的中年男性和25%的中年女性患有中重度OSAHS，影像學及睡眠監(jiān)測等診斷方法尚有待進一步研究。已有不少研究證實OSAHS使中風及死亡的風險顯著增加，且上述風險獨立于高血壓后，仍然存在，OSAHS病人中約52%至少合并心血管病，包括腦卒中［6］，OSAHS誘發(fā)的ICH常被遺漏。

2 OSAHS繼發(fā)性病理生理改變

目前公認OSAHS的主要病理特征是慢性間歇性缺氧（Chronic intermittent hypoxia，CIH），OSAHS繼發(fā)的多器官系統(tǒng)損害均與其有關(guān)系，但其具體影響過程及機制尚未清楚，主要存在以下機制。

2.1 免疫炎癥刺激ICH主要病理改變?yōu)閯用}粥樣硬化繼而血管破裂出血，動脈粥樣硬化已被不少研究證明其本質(zhì)是涉及多種細胞及介質(zhì)的炎癥反應過程［7］。有嚙齒類動物OSAHS模型研究驗證了包括C反應蛋白（CRP）、纖連帶白（FN1）在內(nèi)的4種蛋白在試驗組和觀察組間有顯著差異［8］，而CRP作為經(jīng)典炎癥標志物之一，同時也是炎癥反應介質(zhì)，表明其在OSAHS病程中可能導致組織細胞損傷而導致ICH發(fā)生的可能。缺氧誘導性因子（HIF）作為炎癥不可或缺部分之一，缺氧時的重要調(diào)節(jié)因子低氧誘導型轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α，F(xiàn)ITZPATRICK SF等［9］研究發(fā)現(xiàn)其不僅對于誘導糖代謝有重要作用，也控制促炎信號，對白細胞介素1β（IL-1β）、α腫瘤壞死因子（TNF-α）、γ干擾素（IFN-γ）等的釋放均有影響，上述實驗研究在動物模型中完成，CIH在ICH中是否具有同樣調(diào)控機制需進一步研究證實。目前，血小板被當作一種能識別抗原的免疫炎癥細胞已被普遍接受，在OSAHS病人中，有研究發(fā)現(xiàn)血小板的過度活化與其心血管疾病及預后密切相關(guān)［10］，在一項病例對照研究中發(fā)現(xiàn)血小板體積指數(shù)在高血壓病人中較健康對照組有顯著差異，且將混雜因素調(diào)整后，上述關(guān)系仍然存在［11］，血小板與ICH合并OSAHS時關(guān)系如何尚有待研究。

2.2 氧化應激有學者將OSAHS當作一種氧化應激性疾病，其全身氧化應激增加，而抗氧化水平降低，有研究發(fā)現(xiàn)CIH將導致人體過度產(chǎn)生缺血修飾白蛋白（Ischemia-modified albumin，IMA）等自由基，使其在體內(nèi)蓄積而產(chǎn)生氧化應激反應，其蓄積程度與疾病嚴重程度正相關(guān)［12］。ZHOU L等［13］發(fā)現(xiàn)核因子類紅細胞2相關(guān)因子2抗氧化反應元件（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2-antioxidant response element，Nrf2-ARE）及相關(guān)抗氧化酶在OSAHS病人中表達明顯減少，而Nrf2-ARE作為調(diào)節(jié)體內(nèi)表達多種抗氧化酶的重要信號通路，在氧化暴露下，將被激活從而啟動抗氧化酶的表達來減輕機體受損。上述研究中證明OSAHS病人機體抗氧化能力減弱，是否對血管內(nèi)皮細胞受損促進動脈粥樣硬化形成從而導致ICH發(fā)生，以及在發(fā)生ICH后血管內(nèi)成分如紅細胞碎片、鐵蛋白等氧化繼而產(chǎn)生毒性反應是否有加速作用尚不清楚。另一方面，CIH與中樞神經(jīng)系統(tǒng)線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度應激而出現(xiàn)的神經(jīng)認知功能障礙有關(guān)［13］，而無OSAHS病人出現(xiàn)ICH導致的認知功能障礙與ICH合并OSAHS導致的認知功能障礙關(guān)系如何仍有待研究。COFTA S等［14］研究發(fā)現(xiàn)反應脂質(zhì)過氧化物水平的血漿總抗氧化劑狀態(tài)（TAS）與硫代巴比妥酸反應物質(zhì)（TBARS）在OSAHS病人體內(nèi)表達異常，且能反映血糖正常病人OSA嚴重程度，活性氧的增加加速了脂質(zhì)的氧化，同時也與心腦血管意外發(fā)生率存在關(guān)系。SELCUK OT等［15］發(fā)現(xiàn)反應應激水平的肽素在OSAHS病人中水平較對照組有顯著差異，具有還原作用的谷胱甘肽在OSAHS病人體內(nèi)也較正常降低，但其相關(guān)性有待更進一步研究。

2.3 代謝異常OSAHS病人存在缺氧，而細胞內(nèi)大多物質(zhì)代謝均有氧的參與，OSAHS病人合并糖代謝異常及胰島素抵抗不少見［6］，有研究發(fā)現(xiàn)OSAHS病人體內(nèi)補體C3的高水平可能是其糖代謝異常的原因［16］。有研究表明CIH可導致青年肥胖OSAHS病人更嚴重的糖代謝異常及胰島B細胞代償功能降低［17］。趙麗君等［18］發(fā)現(xiàn)OSAHS合并2型糖尿?。═2DM）比單純T2DM血糖水平明顯升高，并通過回歸分析發(fā)現(xiàn)睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（The apnea hypopnea index，AHI）加重OSAHS合并T2DM組睡眠期間平均血糖水平，其并發(fā)高血壓和腦白質(zhì)脫髓鞘改變比例也明顯升高。MESZAROSM等［19］從匈牙利的孿生雙胞胎研究中發(fā)現(xiàn)OSAHS同高甘油三酯血癥有相同的遺傳背景，且血糖、血脂等相關(guān)性在單卵雙胞胎較雙卵雙胞胎中更高，排除藥物影響后上述關(guān)系仍然存在，是否進一步促進ICH的發(fā)生，尚需研究。

2.4 血流動力學改變國際高血壓指南認為OSHAS是高血壓最常見繼發(fā)病因，同時也是高血壓耐藥最重要因素，進一步研究發(fā)現(xiàn)OSAHS嚴重程度與血壓水平升高呈正相關(guān)，可能與基因JAG1的相關(guān)調(diào)控有關(guān)［20］，且非高血壓病人早晨較高水平的舒張壓可能是OSAHS的表現(xiàn)，并獨立相關(guān)［21］。CIH不僅影響體循環(huán)，同時影響著肺循環(huán)并導致肺動脈高壓［22］。有研究發(fā)現(xiàn)CIH通過上調(diào)miRNA-214-3P，抑制腫瘤壞死因子表達而加重心肌重塑［23］，心肌重塑的后果將導致血流動力學改變，血壓波動范圍增加，可能增加腦出血風險。OSAHS病人在睡眠中反復出現(xiàn)低氧、胸腔壓力改變，可能會導致交感神經(jīng)異常、兒茶酚胺等血管活性物質(zhì)分泌，過度激活RASS系統(tǒng)［24］，從而影響心臟電生理，增加心律失常、心衰的發(fā)生可能［25］。此外，CIH可引起酸堿、電解質(zhì)紊亂［26］，酸中毒、低鉀血癥與低氧血癥相互影響，導致鈉鉀通道等相關(guān)離子通道異常，影響血壓調(diào)節(jié)機制，進一步促進ICH的發(fā)生。缺氧誘發(fā)的髓樣HIF-1α調(diào)節(jié)的葡萄糖通量在心臟功能障礙中亦起重要作用［9］。上述出現(xiàn)的血流動力學改變無疑為ICH的發(fā)生增加機會。

2.5 消化道菌群失調(diào)ZENGYM等［27］回顧性研究發(fā)現(xiàn)放線菌株等口腔菌群可能會因OSAHS而發(fā)生改變，通過侵襲、免疫炎癥反應、血小板聚集等方式促進心血管疾病的發(fā)生。KOCY等［28］發(fā)現(xiàn)OSAHS導致的口腔菌群失調(diào)，不僅增加牙周炎患病風險，同時，因為菌群失調(diào)而促進唾液及血液炎癥細胞因子等水平增加，加重血管內(nèi)皮細胞損傷而誘發(fā)高血壓、動脈硬化等疾病進而增加ICH風險。

3 OSAHS對ICH的影響

3.1 加重占位效應有研究發(fā)現(xiàn)OSAHS病人出現(xiàn)ICH后較單純ICH病人具有更大的腦內(nèi)血腫及周圍水腫帶，發(fā)病8 d后出現(xiàn)，可持續(xù)至30 d，可能與發(fā)病初期合并OSAHS病人病情更嚴重有關(guān)，CIH誘發(fā)的系列炎癥刺激、氧化反應等進一步加重機體損害［29］。日本的一項針對年輕男性研究發(fā)現(xiàn)OSAHS出現(xiàn)的夜間低氧引起的血壓波動可增加其中風復發(fā)風險［30］，OSAHS病人可通過調(diào)控系列微小核糖核酸（Microribonucleic acid,miRNA）而影響蛋白翻譯、分子表達，一方面，血管內(nèi)皮細胞受破壞而重塑，從而影響血壓穩(wěn)定［31-32］，增加再出血風險；另一方面，促進代謝異常，誘發(fā)血管內(nèi)粥樣斑塊形成、血管硬化［33］，促進出血后腦缺血的發(fā)生，進一步增加腦水腫風險。

CIH還可能通過交感神經(jīng)使血小板過度激活與凝集，與心血管疾病密切相關(guān)［10，34］，ICH合并OSAHS病人是否受同樣機制影響尚有待研究。此外，有研究提示OSAHS可能影響凝血途徑，通過上呼吸道手術(shù)治療后，其凝血功能明顯改善而改善心血管疾病預后［35］，在ICH合并OSHAS患者中，是否同樣存在上述凝血功能改變以及對ICH的影響尚有待研究。

3.2 增加其他并發(fā)癥風險

3.2.1 感染OSAHS發(fā)病機制涉及炎癥反應，中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）能在一定程度上反應其炎癥，研究發(fā)現(xiàn)，通過持續(xù)正壓通氣（CPAP）能明顯改善病情，且其NLR隨病情好轉(zhuǎn)而降低［36］，同樣，NLR也作為與ICH預后不良相關(guān)的新型炎癥標志物［37］，兩者關(guān)系如何，有待進一步研究。ICH后因意識障礙、吞咽功能受損、顱內(nèi)高壓嘔吐、肢體功能障礙、尿管等原因使其成為肺部感染、尿路感染等高危因素，一方面可能因反流誤吸入肺，另一方面，活動障礙導致墜積性肺炎，長時間留置尿管也增加感染機會，上述感染方面所致中性粒細胞、淋巴細胞等改變與其疾病本身導致的NLR變化關(guān)系尚有待研究。

3.2.2 凝血異常OSAHS導致的血管內(nèi)皮損傷使血管內(nèi)皮的促-抗凝平衡受破壞，將增加PLT聚集、血栓形成等風險，在急性心肌梗死病人中，OSAHS影響了凝血途徑，可能與較高水平的纖維蛋白原相關(guān)（FBG）［38］，在ICH本就存在肢體功能障礙，四肢血管因缺乏肌肉泵而影響血管內(nèi)血流速度，若合并上述情況，可能使其預后更差。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，OSAHS與ICH的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切，一方面，OSAHS以CIH為基礎(chǔ)誘發(fā)機體出現(xiàn)一些病理生理改變，通過代謝異常等多種途徑損傷機體多系統(tǒng)組織，產(chǎn)生毒害反應，不僅誘發(fā)ICH的發(fā)生，也嚴重影響其預后，另一方面，ICH后因神經(jīng)功能缺損，可能進一步加重OSAHS。進一步研究其發(fā)病機制及相互關(guān)系，有助于減少OSAHS出現(xiàn)ICH，為ICH后采取多靶點提供精準化治療提供依據(jù)。