王麗紅，賈 志，黨 群

(天津市北辰醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300400)

心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)會(huì)嚴(yán)重影響心臟的泵血功能，使心臟負(fù)擔(dān)加重，供氧能力減低，引起機(jī)體出現(xiàn)胸悶、氣促、下肢水腫、疲勞乏力、頭暈等癥狀。心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)是指心房規(guī)律有序的電活動(dòng)喪失，代之以快速無序的顫動(dòng)，心房因此喪失了有效的收縮及舒張，泵血功能減弱，加之房室結(jié)對(duì)快速心房激動(dòng)的傳遞減弱，進(jìn)而引起心室不規(guī)則的反應(yīng)[1]。該疾病多見于風(fēng)濕性心臟病、冠心病、高血壓性心臟病、肺源性心臟病等中老年患者，上述人群常會(huì)出現(xiàn)心悸、乏力、眩暈、胸部不適、氣短的癥狀。臨床研究發(fā)現(xiàn)，由于心力衰竭與心房顫動(dòng)有共同的危險(xiǎn)因素、病理生理學(xué)機(jī)制，所以兩者常同時(shí)存在，且相互影響，而且還會(huì)增加患者的致殘率及死亡率。所以對(duì)心力衰竭合并心房顫動(dòng)的相互關(guān)系及治療手段的再認(rèn)識(shí)顯得尤為重要，本文主要對(duì)此做一綜述。

1 心力衰竭與心房顫動(dòng)綜合研究的必要性

心力衰竭及心房顫動(dòng)是心臟內(nèi)科的常見病及多發(fā)病，且兩者發(fā)病率逐年上升[2]，老年人為上述疾病的高發(fā)人群。目前研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭和心房顫動(dòng)擁有共同的危險(xiǎn)因素：年齡、吸煙、肥胖、遺傳因素、炎性反應(yīng)、高血壓及糖尿病等[3]。而且兩者常相互促進(jìn)，互相誘導(dǎo)，目前關(guān)于兩者相互誘導(dǎo)的機(jī)制研究如下。

1.1心力衰竭誘發(fā)心房顫動(dòng)的機(jī)制：①神經(jīng)體液激活：左室功能障礙會(huì)激活相關(guān)神經(jīng)體液通路進(jìn)而引起心房重塑，其中最主要的通路是激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)系統(tǒng)，該系統(tǒng)會(huì)反過來激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子b1 (TGF-b1)等通路促進(jìn)房顫的發(fā)生。②鈣調(diào)控異常：當(dāng)出現(xiàn)心力衰竭以后，心房會(huì)出現(xiàn)心肌重塑，這種改變可造成心肌細(xì)胞鈣調(diào)控異常誘發(fā)房顫。關(guān)于心衰的動(dòng)物試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，心衰后心房肌細(xì)胞中L型鈣電流減少導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣增加，這會(huì)造成心房細(xì)胞去極化的早期及晚期，心房細(xì)胞自主活動(dòng)，這也被認(rèn)為是房顫的誘發(fā)因素[4]。③交感神經(jīng)興奮：自主神經(jīng)系統(tǒng)在心衰的調(diào)節(jié)中起了重要的作用，慢性心衰、心輸出量減少會(huì)造成機(jī)體交感神經(jīng)興奮，使循環(huán)血中去甲腎上腺素及腎上腺素分泌增加，進(jìn)而促進(jìn)房顫的產(chǎn)生。

1.2心房顫動(dòng)誘發(fā)心力衰竭的機(jī)制： ①快速心室率：動(dòng)物試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)快速心室率可以對(duì)左室的收縮功能產(chǎn)生不利的影響，造成這個(gè)影響的生理學(xué)機(jī)制包括：血流動(dòng)力學(xué)相應(yīng)變化，神經(jīng)-體液系統(tǒng)的激活及心肌的重塑，如果心動(dòng)過速持續(xù)存在，會(huì)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡及心肌組織纖維化[5]，進(jìn)而促進(jìn)心力衰竭的產(chǎn)生。②心律不齊：心律不齊造成的血流動(dòng)力學(xué)變化也會(huì)對(duì)左室功能產(chǎn)生影響。Naito等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了房顫期間心臟射血功能明顯減低，進(jìn)而造成心力衰竭。③心房功能降低：心房對(duì)心室射血能力有一定的影響，Mukharji等分別對(duì)10例無左心射血分?jǐn)?shù)減低的患者及10例伴左心射血分?jǐn)?shù)減低的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在不考慮射血分?jǐn)?shù)的情況下，心房的搏出量在一定程度上影響了心室搏出量。④遺傳因素：基因遺傳因素可造成心律失常型心肌病，進(jìn)而引起心力衰竭，Deshmukh等進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示通過把心動(dòng)過速誘導(dǎo)的心肌病組分別與心動(dòng)過速無射血分?jǐn)?shù)減低組及健康對(duì)照組比較，發(fā)現(xiàn)前組較后兩組血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因的多態(tài)性發(fā)生頻率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.035、P<0.009)，雖然相關(guān)心律失常性心肌病的遺傳分子基因逐漸被發(fā)現(xiàn)，且有關(guān)房顫的致病基因已經(jīng)明確[6]，但房顫致心力衰竭的致病基因還沒被確定，仍需更深層次研究。

2 心力衰竭合并心房顫動(dòng)的治療方案

2.1抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)：RAAS的激活在心力衰竭患者中研究的比較透徹，大致過程是由于心衰造成心排量的降低，造成腎血流量減少，RAAS系統(tǒng)被激活，血管緊張速Ⅱ(AngⅡ)及醛固酮分泌增加使心肌、血管平滑肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生相應(yīng)變化，進(jìn)而造成心肌細(xì)胞及組織的重塑；細(xì)胞外醛固酮刺激纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原纖維，使膠原纖維增多，促進(jìn)心肌間質(zhì)的纖維化；由于血管平滑肌的增生造成管腔狹窄，同時(shí)降低血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化氮的能力，使血管舒張受到影響。

房顫的發(fā)生與心肌的結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)及氧化應(yīng)激反應(yīng)等因素有關(guān)[17]，而RAAS激活參與了上述因素的形成。①RAAS激活會(huì)使AngⅡ水平升高，Ang Ⅱ是重要的促纖維化分子，其致纖維化是通過其下游的調(diào)節(jié)因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (TGF-β1)的作用進(jìn)而刺激膠原的產(chǎn)生，最終促進(jìn)纖維化的形成。心房纖維化后會(huì)使心肌細(xì)胞分離，降低心肌細(xì)胞的電耦聯(lián)，阻礙快速?zèng)_動(dòng)的傳播[8]，為單向傳導(dǎo)阻滯和大折返提供基礎(chǔ)。②血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)型受體結(jié)合后激活磷脂酶 C，將磷脂腺肌醇 4，5- 二磷酸裂解為二酰甘油和三磷酸肌醇，三磷酸肌醇與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受體結(jié)合促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng) Ca2+釋放入細(xì)胞內(nèi)，二酰甘油可以直接激活瞬時(shí)受體電位Ca2+通道-3，Ca2+由細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增加細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度。而心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣超負(fù)荷又可能是房顫發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制，在一氧化氮合酶、還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶等多種酶的參與下，通過結(jié)合AngⅠ后，介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生過多的活性氧(ROS)，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷。③RAAS激活可引起心血滾氧化應(yīng)激損傷[9]，氧化應(yīng)激反應(yīng)又可以通過多種途徑引起心房肌細(xì)胞凋亡、心房肌電重構(gòu)及組織重構(gòu)進(jìn)而引起和維持房顫[10]。

RAAS抑制劑成為治療心衰合并房顫的新亮點(diǎn)。目前該類藥物主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI，如福辛普利、依那普利等)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB，氯沙坦、纈沙坦等)及新藥血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI，如沙庫(kù)巴曲纈沙坦)。Healey JS 等進(jìn)行的薈萃分析共納入了 11 項(xiàng)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用ACEI 或(ARB)可顯著減少心力衰竭患者出現(xiàn)房顫的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)一項(xiàng)基于回顧性研究及小鼠模型的試驗(yàn)證實(shí)了沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有提高心臟射血分?jǐn)?shù)、抑制心房纖維化、減輕心房負(fù)荷進(jìn)而治療房顫的作用[11]。

2.2預(yù)防血栓：房顫容易造成左心耳部血栓形成，血栓形成的條件符合Virchow三聯(lián)征即血流狀態(tài)的改變，血液凝固性增加及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。當(dāng)左心耳部的血栓脫落后會(huì)隨著體循環(huán)到達(dá)全身各部位，當(dāng)隨著血流到達(dá)腦血管后，會(huì)出現(xiàn)最嚴(yán)重的并發(fā)癥腦梗死。房顫射血分?jǐn)?shù)降低性心衰是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。當(dāng)慢性心衰患者合并房顫時(shí)，心臟射血速度下降，心臟收縮舒張力減弱，心臟跳動(dòng)不規(guī)則，血管內(nèi)血液流速變慢，導(dǎo)致血小板聚集性增加從而加劇了血栓的形成。研究顯示心衰合并房顫的血栓風(fēng)險(xiǎn)是單獨(dú)房顫出現(xiàn)血栓概率的2倍[13]。所以對(duì)于上述人群就要及時(shí)予以預(yù)防，通過藥物及非藥物治療的手段抑制血栓形成。

抗凝藥物的作用機(jī)制是通過影響凝血因子，進(jìn)而降低血液凝固性，阻止血栓的形成或延伸、擴(kuò)大而發(fā)揮作用。目前臨床上所用的抗凝劑主要包括：①凝血酶間接抑制藥：肝素、低分子肝素等；②凝血酶抑制藥：香豆素類(如維生素K拮抗劑：華法林)及非維生素K拮抗劑(新型抗凝藥物：Xa因子抑制劑-利伐沙班、凝血因子Ⅱa抑制劑-達(dá)比加群)。根據(jù)meta分析的結(jié)果顯示：如果沒有絕對(duì)禁忌，抗凝在心衰合并房顫患者的治療過程中必不可少，而且非維生素K拮抗劑較維生素K拮抗劑造成顱內(nèi)出血不良并發(fā)癥的幾率更低[14]。非藥物治療，可以選擇左心耳封堵[15]，尤其是針對(duì)使用抗凝藥物存在禁忌或出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者。對(duì)左心耳進(jìn)行封堵可以預(yù)防房顫發(fā)生時(shí)在左心耳內(nèi)形成血栓，從而降低該并發(fā)癥的致殘及致死的概率。國(guó)外一項(xiàng)關(guān)于使用經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)預(yù)防非瓣膜性房顫合并嚴(yán)重心力衰竭(左室射血分?jǐn)?shù)LVEF≤35%)的研究顯示，該方法是一種安全有效的治療方法，無論患者是否存在心力衰竭，在圍手術(shù)期及中期的安全性及有效性方面無明顯差異[16]。但目前在臨床中使用左心耳封堵的概率還不是很高，主要還是受限于手術(shù)所需要的高昂費(fèi)用及手術(shù)可能不能完全封閉左心耳，導(dǎo)致手術(shù)效果不理想，同時(shí)患者不可避免的可能會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥及臨床治療手法還不成熟等，需要進(jìn)一步研究以增加手術(shù)的可行性同時(shí)減少并發(fā)癥的發(fā)生概率。

2.3控制心室率：心室率直接影響房顫癥狀的輕重，心房率加快會(huì)降低心房的有效收縮，進(jìn)而影響心室，造成心室射血減少，使心力衰竭患者癥狀加重。所以對(duì)心衰患者心室率的控制顯得尤為重要。房顫患者心室率的控制目標(biāo)尚無定論，主要分為嚴(yán)格心室率控制(靜息HR<80 bpm)及寬松心室率控制(靜息HR<100 bpm),但心力衰竭合并心房顫動(dòng)的最佳心室率控制目標(biāo)目前仍存在爭(zhēng)議[17]。

目前臨床上使用房室結(jié)阻滯劑來控制房顫患者心室率，藥物主要包括：β受體阻滯劑(美托洛爾)；非二氫吡啶鈣通道阻滯劑(包括地爾硫卓和維拉帕米)；洋地黃類藥物(地高辛)等。β受體阻滯劑是治療心力衰竭的基礎(chǔ)用藥， 國(guó)外meta分析研究顯示竇性心律的心衰患者使用β受體阻滯劑可以提高存活率并減少住院次數(shù)，但是否在心衰合并房顫患者中獲益沒有被發(fā)現(xiàn)[18]。但Cadrin-Tourigny J等進(jìn)行的研究顯示對(duì)于心衰合并房顫患者使用β受體阻滯劑可以降低死亡率，但不能顯著影響住院次數(shù)[19]。但無論研究如何，目前臨床還是使用小劑量β受體阻滯劑治療心衰，同時(shí)使用該藥物控制房顫心室率。針對(duì)洋地黃類藥物如地高辛對(duì)心衰合并房顫的回顧性研究顯示使用該類藥物并不能使心衰合并房顫的患者死亡率降低[20]。而非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(包括地爾硫卓和維拉帕米)，會(huì)增加左室射血分?jǐn)?shù)降低性心衰患者的死亡率，所以該類藥物是禁忌用于心衰合并房顫的患者。綜上，無論選擇哪種藥物控制心率，我們最終的目標(biāo)仍是緩解癥狀、防止心衰加重、預(yù)防心動(dòng)過速誘發(fā)的心肌病等[21]。

2.3控制節(jié)律：有相關(guān)研究表明，對(duì)于房顫合并心衰的患者節(jié)律控制并不優(yōu)于室率控制，且增加患者的住院率[22]。節(jié)律控制常用于在室率控制的基礎(chǔ)上，對(duì)于一些已采用心率控制的患者癥狀控制欠佳的，可以從控制節(jié)律上得到獲益。心力衰竭合并房顫會(huì)嚴(yán)重影響心臟的基本功能，導(dǎo)致患者出現(xiàn)胸悶、氣促、下肢水腫、疲勞乏力、頭暈等癥狀。而通過對(duì)患者進(jìn)行心臟節(jié)律控制治療后，可以提高患者的左心室功能，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、提高運(yùn)動(dòng)耐量并且可以改善生活質(zhì)量[23]。

由于控制節(jié)律的首要任務(wù)是恢復(fù)竇性節(jié)律，所以及早進(jìn)行節(jié)律控制是非常必要的。目前房顫的節(jié)律控制多集中在藥物治療及非藥物治療兩方面。抗心律失常藥物使用的主要目的是恢復(fù)竇性心律，阻止房顫復(fù)發(fā)，但對(duì)心力衰竭合并心房顫動(dòng)的患者來講，面臨著巨大的挑戰(zhàn)。目前指南只推薦多非利特和胺碘酮兩種藥物用于治療心衰合并房顫，但是上述藥物都存在潛在的致心律失常風(fēng)險(xiǎn)和藥物不良反應(yīng)，使用時(shí)需要特別注意。非藥物治療主要集中在導(dǎo)管消融術(shù)，目前研究顯示對(duì)于射血分?jǐn)?shù)減低性心力衰竭合并心房顫動(dòng)的患者使用經(jīng)導(dǎo)管消融術(shù)治療后，患者的死亡率、再住院率都比傳統(tǒng)藥物治療降低，射血分?jǐn)?shù)也會(huì)相應(yīng)地提高[24]。同時(shí)通過比較導(dǎo)管消融術(shù)與藥物治療的優(yōu)勢(shì)發(fā)現(xiàn)，非藥物治療比藥物治療更能抑制房顫的復(fù)發(fā)，同時(shí)減少藥物使用出現(xiàn)不良反應(yīng)的幾率。房室結(jié)消融聯(lián)合起搏器治療屬于近年來該領(lǐng)域新興的技術(shù)，該技術(shù)尤其適用于射血分?jǐn)?shù)減低的心衰合并快速房顫的患者。對(duì)于反復(fù)消融仍不能維持竇律的患者，要從節(jié)律控制方案轉(zhuǎn)變?yōu)樾穆士刂品桨?。?duì)于心室率在多種藥物控制后仍得不到滿意控制且出現(xiàn)嚴(yán)重臨床癥狀時(shí)，可為患者推薦房室結(jié)+永久起搏器方案。但該方案的不足之處是對(duì)起搏器的長(zhǎng)期依賴。有研究顯示對(duì)于房室結(jié)消融的患者雙心室起搏較單純右心室起搏在生活質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)能力和住院率方面有更加明顯的優(yōu)勢(shì)。針對(duì)自主神經(jīng)的治療也是進(jìn)來比較熱門的研究。自主神經(jīng)系統(tǒng)在心衰的發(fā)生發(fā)展中起到了很重要的作用。交感神經(jīng)的興奮及副交感神經(jīng)的抑制是心力衰竭的特征，該特征導(dǎo)致心室功能受到抑制，心室產(chǎn)生異位節(jié)律。同樣自主神經(jīng)異常在房顫的發(fā)生及維持中也起到重要的作用[25]。由于心衰和房顫在病理生理學(xué)機(jī)制方面存在著相似點(diǎn)，所以對(duì)自主神經(jīng)功能的治療成為新的治療策略。目前研究多集中在通過對(duì)自主神經(jīng)(脊髓、頸神經(jīng)節(jié)、顱內(nèi)神經(jīng)、心臟神經(jīng)叢等)的治療進(jìn)而控制節(jié)律，但上述研究仍處在初步階段。

2.4容量管控：容量負(fù)荷的增加是導(dǎo)致心衰發(fā)作的主要誘因，減輕心臟液體負(fù)荷成為治療的關(guān)鍵。利尿藥主要是通過直接或間接作用于腎臟，遏制電解質(zhì)和水的重吸收，通過增加尿量進(jìn)而減輕機(jī)體的容量負(fù)荷，達(dá)到緩解臨床癥狀的目的[26]。

目前治療心衰的利尿劑主要包括以下類型：袢利尿劑(如呋塞米、托拉塞米、布美他尼等)、噻嗪類利尿劑(如氫氯噻嗪、美托拉宗等)、保鉀利尿劑(如螺內(nèi)酯、依普利酮、阿米洛利等)、碳酸酐酶抑制藥(乙酰唑胺)、其他潛在的利尿劑(托伐普坦等)。上述藥物的利尿機(jī)制分別為以下幾點(diǎn)：①袢利尿劑在髓袢升支粗段抑制 Na+-K+-2Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而起到促進(jìn) Na+排泄的作用。②噻嗪類利尿劑的作用機(jī)制是抑制遠(yuǎn)曲小管近端Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子，抑制NaCl的重吸收；由于轉(zhuǎn)運(yùn)至遠(yuǎn)曲小管的Na+增加，促進(jìn)了K+- Na+交換[27]。③保鉀利尿劑的作用機(jī)制是在集合管和遠(yuǎn)曲小管產(chǎn)生拮抗醛固酮的作用。目前該類藥物主要分為：鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和腎小管上皮細(xì)胞鈉離子通道抑制藥。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑通過直接拮抗醛固酮受體進(jìn)而調(diào)節(jié)遠(yuǎn)曲小管Na+-K+離子通道的表達(dá)和活性進(jìn)而發(fā)揮利尿作用。相關(guān)研究也證實(shí)了該類藥物可以拮抗因神經(jīng)激素系統(tǒng)過度激活所引起的醛固酮水平升高[28]。腎小管上皮細(xì)胞鈉離子通道抑制藥通過阻滯管腔膜上的Na+通道，減少了Na+的重吸收而起到利尿作用。④乙酰唑胺是碳酸酐酶抑制藥的原型藥，通過抑制碳酸酐酶的活性而近曲小管HCO3-的重吸收，由于Na+在近曲小管可與HCO3-結(jié)合排出，近曲小管Na+重吸收會(huì)減少，水的重吸收會(huì)相應(yīng)的減少。⑤其他潛在的利尿劑：托伐普坦作為精氨酸加壓素受體拮抗劑，通過抑制集合管水通道蛋白的活性，在不影響尿納排泄的情況下，增加自由水的排泄；還有近來臨床常用的沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為一類血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑，通過抑制腦啡肽酶對(duì)BNP的降解，起到利尿、擴(kuò)血管以及減少心肌纖維化的作用；新活素(重組人腦利鈉肽)直接抑制近曲小管和集合管對(duì) Na+的重吸收，同時(shí)不降低腎小球?yàn)V過率而發(fā)揮作用；卡培立肽作為人工合成的 α- 心鈉素，既可以促進(jìn)鈉和水的排泄，也可以抑制 RAAS 激活而發(fā)揮作用[29]。雖然目前治療心衰的藥物取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但利尿劑對(duì)心衰合并房顫患者的治療效果還處于爭(zhēng)議中，國(guó)外有研究顯示該類藥物并沒有在死亡率方面有特別積極的效應(yīng)[20]。

3 小結(jié)與展望

心房顫動(dòng)與心力衰竭常同時(shí)存在，且兩者相互影響，互相促進(jìn)。所以對(duì)于心衰合并房顫發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)及治療手段的了解，顯得十分重要。對(duì)于上述患者的治療需根據(jù)患者的疾病特點(diǎn)和機(jī)體狀況兩方面綜合考慮，本著循序漸進(jìn)的原則，既不能過分激進(jìn)，得不償失；也不能過分保守導(dǎo)致延誤病情，錯(cuò)失最佳治療時(shí)間，同時(shí)治療方案還需強(qiáng)調(diào)針對(duì)性，分清主次矛盾，兼顧結(jié)合藥物與非藥物治療各自的優(yōu)缺點(diǎn)和新技術(shù)手段的針對(duì)性。隨著國(guó)內(nèi)心血管病基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的發(fā)展、檢測(cè)及治療技術(shù)的飛躍及新藥、新治療手段的不斷研發(fā)，未來將對(duì)心衰合并房顫的治療提供更廣闊的前景。