趙靈穎，張文青，李存璽，胡天惠

0 引言

阿帕替尼是全球第一個(gè)在晚期胃癌被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，自2014年11月經(jīng)CFDA批準(zhǔn)上市以來(lái)，在晚期胃癌的治療中取得了可喜的成效[1]。近年來(lái)，阿帕替尼在其他腫瘤中的臨床應(yīng)用以及相關(guān)作用機(jī)制也得到了較為廣泛的探索。本文對(duì)阿帕替尼在不同腫瘤中的作用機(jī)制、臨床療效、相關(guān)療效預(yù)測(cè)因子以及與其他抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥效果等最新研究進(jìn)展作一介紹。

1 阿帕替尼在不同惡性腫瘤中的作用機(jī)制

腫瘤的血管生成是惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展最重要的機(jī)制之一，它有助于腫瘤增殖、遷移和轉(zhuǎn)移，為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)。因此，抗血管生成治療成為抗腫瘤治療中的一種重要手段[2-4]。VEGF/VEGFR-2（血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2）相互作用可促進(jìn)腫瘤血管生成，其中VEGFR-2不僅在腫瘤血管生成中起著關(guān)鍵作用，還可激活下游信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤發(fā)生[5-6]，包括p38-MAPK、Raf/MEK/ERK1/2和PI3K-AktmTOR通路。阿帕替尼是一種新型小分子TKI（酪氨酸激酶抑制劑），能夠高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤血管生成[7-8]。目前阿帕替尼在胃癌中的作用機(jī)制已明確，在其他實(shí)體腫瘤中的作用機(jī)制正在進(jìn)行深入的研究和探討。

1.1 骨肉瘤

Liu等[9]設(shè)計(jì)了一系列試驗(yàn)來(lái)確定阿帕替尼對(duì)骨肉瘤的效力，發(fā)現(xiàn)阿帕替尼不僅能導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，還能促進(jìn)細(xì)胞的凋亡從而抑制骨肉瘤的生長(zhǎng)。此外，還證實(shí)阿帕替尼可以和STAT-3結(jié)合，下調(diào)骨肉瘤細(xì)胞中STAT-3和BCL-2的表達(dá)，從而誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞的凋亡和自噬。Zheng等[10]研究表明阿帕替尼通過(guò)抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition,EMT）和下調(diào)STAT-3來(lái)減弱骨肉瘤細(xì)胞的侵襲和遷移能力。

1.2 惡性黑色素瘤

阿帕替尼在惡性黑色素瘤中作用機(jī)制的相關(guān)研究較少，目前僅有Liu等[11]在惡性黑色素瘤細(xì)胞系中研究了阿帕替尼對(duì)血管生成擬態(tài)（vasculogenic mimicry,VM）形成的影響。其研究表明，阿帕替尼可抑制VEGFR-2的表達(dá)，從而下調(diào)ERK1/2/PI3K/MMP-2信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這可能是阿帕替尼抑制血管生成和VM發(fā)展的潛在機(jī)制之一，且阿帕替尼對(duì)人黑色素瘤MUM-2B細(xì)胞的增殖和侵襲具有抑制作用。

1.3 結(jié)直腸癌

Cheng等[12]揭示了阿帕替尼抑制人結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖，并以劑量和時(shí)間依賴(lài)性方式促進(jìn)細(xì)胞凋亡。此外，細(xì)胞可以通過(guò)壓力應(yīng)激誘導(dǎo)肌醇酶（inositol-requiring enzyme-1,IRE1）通路激活，從而誘導(dǎo)保護(hù)性自噬，抵御阿帕替尼的殺傷作用。阻斷保護(hù)性自噬可增強(qiáng)阿帕替尼對(duì)人結(jié)直腸癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)抑制作用。這一發(fā)現(xiàn)表明，靶向自噬可以提高阿帕替尼治療結(jié)直腸癌的效果。Zhou等[13]發(fā)現(xiàn)在7到10天，阿帕替尼可改善小鼠腫瘤血液灌注，并下調(diào)血管正?；翱谄贖IF-1α的表達(dá)，使腫瘤微血管和微環(huán)境正常化。這一發(fā)現(xiàn)提供了阿帕替尼使腫瘤血管正常化的直接證據(jù)，有助于建立臨床聯(lián)合治療的時(shí)間表。

1.4 肝細(xì)胞癌

Li等[14]研究表明，阿帕替尼顯著下調(diào)幾種酪氨酸激酶受體的磷酸化水平，特別是PDGFR-和IGFIR，并抑制Akt磷酸化。這表明阿帕替尼可作為肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase,RTK）抑制劑。Yang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼顯著抑制VEGF觸發(fā)VEGFR-2的磷酸化和下游信號(hào)分子（如Akt和ERK1/2）的活化，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在G2/M期，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。這些發(fā)現(xiàn)表明，阿帕替尼具有抗HCC作用，可為HCC臨床療法提供幫助。

1.5 甲狀腺未分化癌

Feng等[16]揭示了阿帕替尼通過(guò)下調(diào)AKT/mTOR信號(hào)通路的p-AKT和p-mTOR誘導(dǎo)人甲狀腺未分化癌（anaplastic carcinoma,ATC）細(xì)胞的自噬和凋亡。同時(shí)阻斷自噬可以增強(qiáng)阿帕替尼在ATC細(xì)胞系中的抗腫瘤作用。Jin等[17]研究表明，阿帕替尼可抑制腫瘤生長(zhǎng)，并且阿帕替尼對(duì)Akt/GSK3β/ANG信號(hào)通路的抑制，可能在抑制ATC血管生成中起重要作用。這些研究提示，阿帕替尼是治療ATC的一種潛在治療方法。

1.6 膠質(zhì)瘤

目前關(guān)于阿帕替尼在膠質(zhì)瘤中的具體作用機(jī)制研究，僅有Wang等[18]一項(xiàng)研究表明，阿帕替尼可促進(jìn)p53/EGFR突變型和野生型膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡，從而顯著抑制細(xì)胞的增殖和集落形成的能力。該研究提示阿帕替尼有助于改善惡性膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后。

1.7 非霍奇金淋巴瘤

基于阿帕替尼在多種實(shí)體瘤中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性[19-21]，Wang等[22]探索了阿帕替尼抗非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma,NHL）活性的潛在機(jī)制。其研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼可抑制由VEGFR2介導(dǎo)的Ras通路的活化，從而下調(diào)其下游靶標(biāo)（如survivin、c-Myc、c-Jun），提示阿帕替尼可能成為治療NHL的有效藥物，但關(guān)于阿帕替尼在NHL中具體機(jī)制的現(xiàn)有研究成果尚少，還有待進(jìn)一步探索。

2 阿帕替尼在實(shí)體腫瘤中的臨床療效

2.1 肺癌

Wu等[23]評(píng)估了阿帕替尼作為晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者挽救療法的療效和安全性。28例患者給予阿帕替尼750 mg/d，結(jié)果7例患者PR（部分緩解），18例SD（疾病穩(wěn)定），ORR（客觀(guān)緩解率）為26%，DCR（疾病控制率）為93%。中位PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）和OS（總生存期）分別為3.0月和7.4月。分析表明，阿帕替尼對(duì)晚期NSCLC具有一定的治療作用。另一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)[24]，評(píng)估了阿帕替尼對(duì)不適合接受標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)化療的晚期非鱗狀NSCLC患者的療效和安全性。40例患者，其中接受阿帕替尼二線(xiàn)、三線(xiàn)和四線(xiàn)及以上治療的患者分別為6例（15.0%）、16例（40.0%）和18例（45.0%）。阿帕替尼的平均劑量為（477.0±85.3）mg/d。38名患者可評(píng)估反應(yīng)。ORR和DCR分別為13.2%和63.2%。中位PFS和OS分別為3.06月和7.69月。結(jié)果提示阿帕替尼在晚期非鱗狀NSCLC患者中顯示出較好的療效。

2.2 肝癌

Liu等[25]對(duì)32例阿帕替尼治療的肝癌患者進(jìn)行了回顧分析。根據(jù)患者的年齡、體重、總體狀況和耐受性確定阿帕替尼的劑量，將7例分配到250 mg/d組，14例分配到425 mg/d組，11例分配到500 mg/d組。5例PR、14例SD、13例PD（疾病進(jìn)展），DCR為60%。其中肝細(xì)胞癌的中位PFS和OS分別為5.0和13.0月，肝內(nèi)膽管癌的中位PFS和OS分別為3.0和5.0月。研究提示，阿帕替尼可有效治療晚期肝癌。Du等[26]研究阿帕替尼對(duì)于晚期肝癌肺轉(zhuǎn)移患者的療效。61例晚期HCC患者中41例發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移（13例發(fā)生了多器官轉(zhuǎn)移，28例僅發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移）。阿帕替尼劑量為500 mg/d。61例患者的中位PFS為3.37月，ORR為11.6%；41例接受阿帕替尼的肺轉(zhuǎn)移患者的中位PFS為5月，ORR為22.0%；28例僅發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的患者的ORR優(yōu)于20例非肺轉(zhuǎn)移的患者（21.4%vs.5%,P=0.019）；13例多器官轉(zhuǎn)移患者肺部病變的ORR略高于其他轉(zhuǎn)移性病變（23.1%vs.0,P=0.096）。分析表明，阿帕替尼對(duì)晚期肺轉(zhuǎn)移肝癌顯示出較好的治療效果。2020年ASCO年會(huì)公布了一項(xiàng)阿帕替尼二線(xiàn)（和）或以上治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的全國(guó)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)[27]。共納入了393例既往接受過(guò)至少一線(xiàn)系統(tǒng)性治療失敗或不可耐受的晚期HCC患者，按2:1隨機(jī)入組阿帕替尼試驗(yàn)組（750 mg/d）和安慰劑對(duì)照組。與安慰劑相比，阿帕替尼能夠顯著延長(zhǎng)患者的中位OS（8.7月vs.6.8月）。阿帕替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.5月，也明顯高于對(duì)照組的1.9月。同時(shí)，阿帕替尼組的ORR達(dá)10.7%，顯著高于對(duì)照組的1.5%。即阿帕替尼治療不僅具有較高的客觀(guān)有效率，且獲得明顯的生存獲益。

2.3 骨肉瘤

Xie等[28]評(píng)估了阿帕替尼對(duì)化療后進(jìn)展期骨肉瘤患者的療效。37例患者給予750 mg/d或500 mg/d，ORR為43.24%，中位PFS和OS分別為4.50月和9.87月。結(jié)果表明，阿帕替尼是治療晚期骨肉瘤的敏感藥物，對(duì)化療失敗后患者有較高的療效。Liu等[29]研究了阿帕替尼在標(biāo)準(zhǔn)方案治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者中的療效。這項(xiàng)回顧性研究共納入105例標(biāo)準(zhǔn)方案治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者。阿帕替尼劑量為500～750 mg/d。ORR為37.14%，DCR為77.14%，中位PFS和中位OS分別為4.10月和9.00月。分析表明，阿帕替尼治療標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者有效。

2.4 不良反應(yīng)

Ⅱ期和Ⅲ期多項(xiàng)臨床研究表明阿帕替尼的不良反應(yīng)均是可預(yù)防、可控制、可耐受的。阿帕替尼常見(jiàn)的3 級(jí)或4 級(jí)不良事件有高血壓（17.50%～28.0%）、蛋白尿（8.1%～31.0%）和手足皮膚反應(yīng)（8.1%～30%）。另外還有白細(xì)胞減少癥、疲勞、貧血和黏膜炎[23-29]。上述不良反應(yīng)的出現(xiàn)大多和劑量有關(guān)，必要時(shí)可以通過(guò)劑量調(diào)整來(lái)緩解。因此，檢測(cè)藥物的毒性并及時(shí)調(diào)整藥物的劑量至關(guān)重要。

3 阿帕替尼相關(guān)療效預(yù)測(cè)因子的研究

VEGF/VEGFR信號(hào)通路在多種腫瘤的形成過(guò)程中起關(guān)鍵性作用。在Zhang等[30]研究中，24例患者阿帕替尼治療前血漿中VEGF的水平為3296.54 pg/ml，在疾病控制組和疾病進(jìn)展組中沒(méi)有差異（（3378.80±796.37）pg/mlvs.（3159.44±1081.88）pg/ml,P=0.178）；所有患者治療前血漿中VEGFR2的水平為（6134.75±823.00）pg/ml，在疾病控制組中VEGFR2的水平較疾病進(jìn)展組中高（（6409.80±663.73）pg/mlvs.（5676.33±893.39）pg/ml，P=0.031）。提示阿帕替尼治療晚期肺癌的短期療效可能與治療前血漿中基線(xiàn)水平的VEGFR2水平有關(guān)。

另外，Chen等[31]隨機(jī)選擇了兩個(gè)PDX模型來(lái)評(píng)估阿帕替尼的療效以及治療前后的微血管密度，發(fā)現(xiàn)具有高微血管密度的PDX模型對(duì)于阿帕替尼更敏感。這表明微血管密度可作為一個(gè)阿帕替尼治療的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

Fang等[32]對(duì)110例阿帕替尼治療的晚期NSCLC患者進(jìn)行回顧性分析，高血壓組和正常血壓組的中位PFS分別為5.6月和4.2月（P=0.0027），中位OS分別為9.9月和7.8月（P=0.005）。其中高血壓患者中30%對(duì)阿帕替尼有反應(yīng)，而非高血壓患者中則僅有6.3%（P=0.002）。該研究提示，阿帕替尼誘導(dǎo)的高血壓與晚期NSCLC患者的阿帕替尼抗腫瘤療效相關(guān)。

4 阿帕替尼與其他抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥效果

4.1 阿帕替尼與PD-1聯(lián)合用藥

近年來(lái)，以PD-1/PD-L1為靶點(diǎn)的免疫治療在多種腫瘤中均有不俗表現(xiàn)，已成為繼化療、靶向治療和抗血管生成治療后另一重要的標(biāo)準(zhǔn)治療策略。然而PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療有效率并不高[33]。Zhao等[34]發(fā)現(xiàn)在肺癌中，低劑量阿帕替尼（60 mg/kg）能夠緩解組織缺氧、增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，重塑免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，使之助力PD-1/PD-L1單抗治療，減緩腫瘤生長(zhǎng)。Zheng等[10]研究表明阿帕替尼可通過(guò)降低骨肉瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)，抑制免疫逃逸來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。Xu等[35]評(píng)估了SHR-1210（卡瑞麗珠單抗）和阿帕替尼在晚期肝細(xì)胞癌、胃癌或食管胃交界性癌中的安全性和有效性，研究提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的治療策略具有協(xié)同增效作用，在晚期肝癌患者中表現(xiàn)出較好的治療效果（PR為50.0%），推薦劑量：卡瑞利珠單抗200 mg,Q2W+阿帕替尼250 mg/d。

4.2 阿帕替尼與替莫唑胺聯(lián)合用藥

替莫唑胺是口服烷化劑類(lèi)抗腫瘤藥物，具有廣譜抗腫瘤活性，可透過(guò)血腦屏障，目前是一線(xiàn)治療膠質(zhì)瘤藥物。Wang等[18]研究表明，阿帕替尼可增強(qiáng)替莫唑胺對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和侵襲的抑制作用，提示阿帕替尼和替莫唑胺在膠質(zhì)瘤中具有協(xié)同抗腫瘤作用。Cui等[36]研究證明，阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺對(duì)晚期黑色素瘤患者有效，且具有良好的耐受性。

4.3 阿帕替尼與TACE聯(lián)合

2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）公布的一項(xiàng)中國(guó)研究表明，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization,TACE）聯(lián)合阿帕替尼治療肝細(xì)胞肝癌（HCC）肺轉(zhuǎn)移患者療效突出，有望成為HCC肺轉(zhuǎn)移可選擇的一線(xiàn)治療方案。Lu等[37]開(kāi)展的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)入組了44例晚期肝癌患者，A組患者單獨(dú)接受TACE治療，B組患者接受了TACE與阿帕替尼聯(lián)合治療。A組治療后3、6、9和12月，ORR分別為36.36%、27.27%、13.64%和9.09%；B組為60.00%、50.00%、45.00%和35.00%。治療后3和6月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而治療后9和12月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。A組中位PFS時(shí)間為6.0月，B組為12.5月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)于中期和晚期肝癌，TACE聯(lián)合阿帕替尼的長(zhǎng)期療效優(yōu)于單純TACE治療。

4.4 阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷

2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）公布了一項(xiàng)單臂、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床研究[38]，評(píng)估了阿帕替尼（500 mg/d）與依托泊苷（50 mg/d）聯(lián)合用藥治療鉑耐藥卵巢癌的有效性和安全性。共入組35例患者，在意向治療人群中，ORR為54.3%（95%CI:36.6～71.2），DCR為85.7%（95%CI:69.7～95.2），PFS為8.1月（95%CI:2.8～13.4）；在符合方案人群中ORR為61.3%，DCR為96.8%。該研究顯示了阿帕替尼與依托泊苷聯(lián)合用藥治療鉑耐藥卵巢癌的良好療效。另外，阿帕替尼與依托泊苷均為口服藥物，可有效提高患者治療的依從性，明顯提高了患者的生活質(zhì)量。

5 展望

阿帕替尼通過(guò)高度選擇性抑制VEGFR-2從而有效抑制腫瘤新生血管形成，它已應(yīng)用于各種實(shí)體腫瘤，取得了矚目的成果，且具有良好安全性及藥物可及性。但阿帕替尼的抗腫瘤機(jī)制尚有待進(jìn)一步深入研究，探索阿帕替尼的療效預(yù)測(cè)因子有助于實(shí)現(xiàn)阿帕替尼的精準(zhǔn)治療。此外，探索阿帕替尼與其他抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥，能為患者帶來(lái)更大的生存獲益和更高的生活質(zhì)量。