傅浩輝,錢(qián)學(xué)茜 綜述,萬(wàn)小云 審校

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院,杭州 310006)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma,EC)是全球第六大最常見(jiàn)的惡性疾病,高收入國(guó)家的發(fā)病率高于低收入國(guó)家,肥胖和缺乏運(yùn)動(dòng)可能是兩個(gè)重要因素[1]。EC的好發(fā)人群為絕經(jīng)后婦女,中位發(fā)病年齡為63歲[2]。然而,年輕EC患者占比不斷增加,肥胖、多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)、遺傳因素等可能是導(dǎo)致這一趨勢(shì)的原因。由于女性生育年齡的高齡化,國(guó)家二胎政策開(kāi)放等因素,臨床上越來(lái)越多的患者要求保留生育功能。但是,早期EC的標(biāo)準(zhǔn)治療(全子宮和雙側(cè)附件切除±盆腹腔淋巴結(jié)清掃)[3]會(huì)使得患者生育能力徹底喪失,基于此類(lèi)患者通常具有良好的組織病理分型及預(yù)后[4],尋求生育功能的保護(hù)成為一種重要的治療策略。

1 治療前的評(píng)估

2020年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)子宮內(nèi)膜癌診療指南[3]指出早期EC患者保留生育功能必須符合以下5個(gè)條件:(1)病理學(xué)專(zhuān)家診斷為子宮內(nèi)膜樣腺癌,高分化(G1);(2)影像學(xué)(MRI)證實(shí)腫瘤局限于子宮內(nèi)膜;(3)影像學(xué)無(wú)可疑病灶轉(zhuǎn)移表現(xiàn);(4)無(wú)藥物治療及妊娠禁忌;(5)患者需充分知情早期EC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。國(guó)內(nèi)的專(zhuān)家共識(shí)提出,早期EC患者保留生育功能的納入標(biāo)準(zhǔn)還包括[2]:患者年齡≤40歲;雌激素受體(ER)及孕激素受體(PR)均需陽(yáng)性;CA125正常。準(zhǔn)確的組織病理學(xué)評(píng)估具有重要的預(yù)后推測(cè)價(jià)值。2015年歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)(ESGO)指南[5]推薦刮宮術(shù),并且應(yīng)由至少2位病理專(zhuān)家進(jìn)行診斷。近年來(lái)有研究表明,相較于刮宮術(shù),宮腔鏡檢查能提高病理診斷的準(zhǔn)確性[6-7]。

2 治療方式的選擇

目前,首選治療仍是大劑量孕激素,其作用機(jī)制可能與拮抗雌激素受體并作用于子宮內(nèi)膜,促內(nèi)膜細(xì)胞分化、凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)?，F(xiàn)有的研究大部分為小樣本回顧性,且患者納入標(biāo)準(zhǔn)不一,缺乏比較性,因此沒(méi)有統(tǒng)一的治療劑量和療程。ESGO[5]建議,醋酸甲羥孕酮(MPA)400～600mg/d或醋酸甲地孕酮(MA)160～320mg/d,達(dá)到完全緩解(complete remission,CR)中位治療時(shí)間約6～7個(gè)月。我國(guó)專(zhuān)家[2]則推薦,MPA 250～500mg/d或MA 160～320mg/d,認(rèn)為大部分患者在治療3～6月可達(dá)完全緩解。目前相關(guān)文獻(xiàn)表明,如治療超過(guò)12個(gè)月仍未完全緩解,則完全緩解可能性顯著降低,所以一般激素治療不建議超過(guò)12月[8]。

聯(lián)合治療方案包括:左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNGIUS)+口服孕激素、宮腔鏡治療+口服孕激素等。宮腔鏡下電切術(shù)可擴(kuò)大切除范圍至病變內(nèi)膜下的肌層組織,這使MRI評(píng)估提示肌層可疑浸潤(rùn)的患者獲益[9]。且有越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),接受宮腔鏡治療聯(lián)合口服孕激素的患者顯示出更低的復(fù)發(fā)率[9-10]。

對(duì)于CR后再?gòu)?fù)發(fā)的患者,若仍堅(jiān)持保留生育功能,一般建議行初次治療方案。Wang等[11]對(duì)41例CR后復(fù)發(fā)的患者給予和初次治療方案相同的重復(fù)治療,其中23例復(fù)發(fā)性早期EC患者中,19例在重復(fù)治療后獲得CR,但重復(fù)治療的CR率低于初次治療。Yamagami等[12]研究表明,重復(fù)治療的CR率降低,但是對(duì)于早期EC(G1)來(lái)說(shuō),再次CR后與初次CR后的妊娠率無(wú)顯著差異。因此,重復(fù)初次方案治療仍可取得滿(mǎn)意的治療效果。

近年來(lái),靶向治療、免疫治療在惡性腫瘤中的應(yīng)用取得令人欣喜的效果。聯(lián)合PD-1抑制劑治療在錯(cuò)配修復(fù)缺陷(MMR)的多種實(shí)體腫瘤顯現(xiàn)出滿(mǎn)意的客觀(guān)反應(yīng)率[13]。以高通量測(cè)序技術(shù)為基礎(chǔ),癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas)計(jì)劃首次全面地揭露了子宮內(nèi)膜癌的分子特征[14],其中POLE超突變型和微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI)具有很高的腫瘤突變負(fù)荷(TMB),是最有希望在免疫治療中獲益的潛在患者群體。NCT04046185是一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床研究,主要目的是明確PD-1抑制劑聯(lián)合孕激素在有保留生育功能需求的早期EC患者中的療效。

3 治療安全性的探討

目前文獻(xiàn)表明,口服孕激素對(duì)早期EC患者的治療有效率為70% ～80%,復(fù)發(fā)率約為30%。研究表明,最初選擇激素治療的患者與手術(shù)患者的生存率并無(wú)顯著差異[15]。宮腔鏡治療聯(lián)合口服孕激素也是臨床應(yīng)用較多的一種治療方案,部分學(xué)者認(rèn)為在宮腔鏡下電切病灶組織,腫瘤細(xì)胞會(huì)隨膨?qū)m液經(jīng)輸卵管逆行而轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。但一項(xiàng)meta分析共納入了19項(xiàng)研究,包括2944例子宮內(nèi)膜癌患者,根據(jù)術(shù)前有無(wú)宮腔鏡檢查進(jìn)行分組。結(jié)果顯示,宮腔鏡檢查組的腹水細(xì)胞陽(yáng)性率明顯升高(OR為1.51),然而在亞組分析后發(fā)現(xiàn),對(duì)于早期EC患者,兩個(gè)亞組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.10),且對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后無(wú)影響[16]。

4 完全緩解后的妊娠管理

鑒于保守治療后的高復(fù)發(fā)率,以及潛在未明致病原因持續(xù)性存在,通常建議患者在獲得CR后積極備孕。早期EC患者經(jīng)孕激素治療可獲得高緩解率,但最終成功妊娠的比例并不令人滿(mǎn)意[17]。輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)應(yīng)用可使患者的妊娠結(jié)局獲益[18-19]。Kim等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究納入了22例接受體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)的患者,其中13例確診為PCOS,每次胚胎移植的臨床妊娠率為26.5%,著床率為16.7%,活產(chǎn)率為14.3%,累計(jì)臨床妊娠率為50.0%(11/22)。

至于妊娠對(duì)于EC復(fù)發(fā)的影響尚無(wú)統(tǒng)一定論,有學(xué)者認(rèn)為妊娠可降低復(fù)發(fā)率,但不影響最終預(yù)后。Ichinose等[19]篩選了36例保守治療后獲得CR的病例,在CR后希望立即懷孕的26例患者中,最終有16例完成妊娠且成功分娩。通過(guò)Kaplan-Meier無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線(xiàn)分析發(fā)現(xiàn),16例患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較非妊娠活產(chǎn)組顯著降低(18.8% vs 70.0%,P＜0.05)。

5 分子分型在EC患者診治中的意義

5.1 EC的傳統(tǒng)分型及其局限性 EC的傳統(tǒng)分型由Bokhman[21]在1983年提出,雌激素依賴(lài)型(Ⅰ型)和非雌激素依賴(lài)型(Ⅱ型)。世界衛(wèi)生組織(WHO)在2014年根據(jù)組織病理將EC分為子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性癌、黏液性癌、透明細(xì)胞癌等。

目前評(píng)估EC患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)(如ESMO風(fēng)險(xiǎn)分層[22])依賴(lài)于全面的分期手術(shù),且術(shù)前術(shù)后腫瘤的分級(jí)與組織分型可重復(fù)性差,準(zhǔn)確性不足,所以我們有必要建立更為完善的風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)。

5.2 分子分型的定義及分型方式 分子分型是近年來(lái)EC研究的主要進(jìn)展,2020年NCCN指南首次推薦了EC的分子分型[3]。整合臨床病理和分子特征有望對(duì)早期EC患者盡早完成風(fēng)險(xiǎn)分層,從而指導(dǎo)臨床決策。

TCGA分型是由Kandoth等[14]以癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas)為基礎(chǔ)提出的分子分型,主要包括:(1)POLE超突變型:占5% ～10%,以DNA聚合酶基因ε外切酶結(jié)構(gòu)域突變(POLE-EDM)為主要特點(diǎn),預(yù)后最好;(2)微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI):占30% ～40%,該亞型中大多由于錯(cuò)配修復(fù)基因(MLH1)的啟動(dòng)子甲基化,導(dǎo)致DNA堿基錯(cuò)配校正功能異常;(3)低拷貝數(shù)型(CNL):占30%,預(yù)后僅次于POLE超突變型;(4)高拷貝數(shù)型(CNH):約占20%,TP53突變＞90%,預(yù)后最差。

TCGA分型雖然全面準(zhǔn)確,但平臺(tái)要求高且價(jià)格昂貴不利于臨床推廣。Talhouk等[23]提出了ProMise分型,主要通過(guò)檢測(cè)錯(cuò)配修復(fù)蛋白(MSH6、PMS2)表達(dá)、有無(wú)POLE突變、有無(wú)p53突變3個(gè)步驟,將子宮內(nèi)膜癌歸入4個(gè)分子亞型:MMR-D型,POLE-EDM,p53野生型,p53突變型。ProMise分型與TCGA分型的各亞型并不是完全一一對(duì)應(yīng)關(guān)系,但兩者間表現(xiàn)出近乎一致的生存曲線(xiàn)。

5.3 分子分型的臨床應(yīng)用進(jìn)展 Talhouk及Kommoss分別證實(shí)了ProMise分型在術(shù)前診斷標(biāo)本與術(shù)后子宮切除標(biāo)本具有高度的一致性[24-25],這表明ProMise分型可在更早的時(shí)間點(diǎn)對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。同時(shí)Talhouk等[26]還將ProMise分型同ESMO推薦的風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)ProMise分型判斷患者預(yù)后的能力更強(qiáng)。此外,該研究發(fā)現(xiàn)POLE-EDM亞型在ESMO風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)的分布為:高風(fēng)險(xiǎn)組[12(41.4%)]、中風(fēng)險(xiǎn)組[10(34.5%)]、低風(fēng)險(xiǎn)組[7(24.1%)],這表明部分中高風(fēng)險(xiǎn)患者的治療極有可能是過(guò)度的。Britton等[27]首先完成了ProMise分型在年輕子宮內(nèi)膜癌(＜50歲)人群中的評(píng)估,發(fā)現(xiàn)肥胖的p53正常型與POLE-EDM具有最佳的預(yù)后。此外,有研究表明可聯(lián)合生物標(biāo)記對(duì)ProMise亞組進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)分層,如 L1細(xì)胞黏附分子(L1-cell adhesion molecule,L1CAM)在MMR-D和p53野生型組過(guò)表達(dá)往往預(yù)示不良預(yù)后[28-29]。

POLE-EDM是一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)后因子,在相關(guān)研究中該亞型人群表現(xiàn)出最好的預(yù)后[30-31]。在年輕EC患者(＜50歲)中,POLE-EDM型占比約13.2%(34/257)[27]。鑒于在一系列回顧性研究中,POLE-EDM型均表現(xiàn)出極佳的預(yù)后,提示在該亞型人群中疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較低,有理由相信可以在該分子亞型中篩選出更多適合保守治療的患者,但是POLEEDM亞型中卻有相當(dāng)一部分呈現(xiàn)出G3、淋巴脈管浸潤(rùn)(lymph vascular space invasion,LVSI)、肌層浸潤(rùn)(myometrial invasion,MI)等高風(fēng)險(xiǎn)病理特征[32-33]。因此,如何將分子分型整合到臨床實(shí)踐,仍需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

5.4 分子分型與EC保留生育功能的相關(guān)性 在接受保留生育功能治療的患者中,孕激素治療效果不佳者約占20%～30%,即使在獲得CR后,約有30%的復(fù)發(fā)率。此外,現(xiàn)在有越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),保留生育功能治療在一些超適應(yīng)證的患者中也取得了令人欣喜的效果[34]。特別是中分化(G2)并不是絕對(duì)禁忌證[35-36]。分子分型對(duì)EC患者的預(yù)后預(yù)測(cè)能力已得到證實(shí),故對(duì)于保留生育功能的患者有望起到一個(gè)更好的篩選過(guò)濾作用。

6 總 結(jié)

綜上所述,盡管對(duì)年輕EC患者,保留生育功能的治療非常重要,但是目前臨床應(yīng)用仍然較少,因此限制了保留生育功能治療方案的探索及發(fā)展。且現(xiàn)有研究多為小樣本回顧性研究,為了確定保留生育功能治療的最佳選擇標(biāo)準(zhǔn)、激素治療方案、最佳劑量、治療時(shí)間和隨訪(fǎng)方案,仍需進(jìn)行大型多中心試驗(yàn)。分子分型有望對(duì)EC的精準(zhǔn)治療開(kāi)辟新的治療途徑。