閆 陽,方蘭蘭,孫瑩璞

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心河南省生殖與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,鄭州 450052)

排卵障礙包括稀發(fā)排卵和無排卵,占不孕癥患者病因的25%,其主要臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)、月經(jīng)周期紊亂或不孕癥,次要臨床表現(xiàn)為體重增加、多毛或乳房痛感的缺失。排卵障礙病因復(fù)雜,準(zhǔn)確定位及評(píng)估排卵障礙發(fā)病機(jī)制是有效治療的關(guān)鍵。周期性排卵依賴于下丘腦-垂體-卵巢(hypothalamic-pituitary-ovarian,HPO)軸的反饋和調(diào)節(jié),卵泡發(fā)育或排卵發(fā)生任一環(huán)節(jié)異常均可導(dǎo)致排卵障礙。因此,排卵障礙病因可歸納為下丘腦-垂體功能異常、卵巢功能異常及反饋調(diào)節(jié)機(jī)制異常[1]。本文重點(diǎn)綜述排卵障礙的世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)分型、發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展,以期為排卵障礙疾病的深入研究和早期防治提供重要科學(xué)依據(jù)。

WHO基于外周血清促性腺激素和雌激素水平,將排卵障礙分為3型:(1)Ⅰ型:下丘腦垂體功能衰竭(hypothalamic pituitary failure),主要表現(xiàn)為內(nèi)源性雌激素、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平低落,約占10%;(2)Ⅱ型:下丘腦垂體功能障礙(hypothalamic pituitary dysfunction),主要表現(xiàn)為內(nèi)源性FSH、LH水平失調(diào),約占80% ～90%;(3)Ⅲ型:卵巢功能減退(ovarian failure),主要表現(xiàn)為FSH、LH水平升高,雌激素水平低落,約占5%。

1 WHOⅠ型排卵障礙:下丘腦垂體功能衰竭

1.1 功能性下丘腦性閉經(jīng)(functional hypothalamic amenorrhea,FHA) FHA為繼發(fā)性下丘腦閉經(jīng),誘發(fā)因素為應(yīng)激(代謝性、生理性、心理性)、因節(jié)食而導(dǎo)致的體重快速下降及過度運(yùn)動(dòng)[2]。應(yīng)激因子觸發(fā)而引起HPO軸被抑制,進(jìn)而導(dǎo)致促性腺激素釋放激素(gonadotrophin releasing hormone,Gn-RH)缺乏引起閉經(jīng)。從目前研究來看,有3種假說可解釋GnRH脈沖式分泌釋放不足的機(jī)制。

1.1.1 瘦素減少學(xué)說 瘦素是由肥胖基因編碼且主要由脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子,循環(huán)中的瘦素量主要反映脂肪中能量?jī)?chǔ)備的急劇改變。各種原因造成的能量失衡可導(dǎo)致瘦素水平迅速下降,引發(fā)一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)作為自我保護(hù),包括降低生殖激素水平。最新研究表明,FHA患者瘦素水平低于正常月經(jīng)婦女[3],提示瘦素水平降低可導(dǎo)致月經(jīng)異常,進(jìn)而增加FHA患病風(fēng)險(xiǎn)。Chou等[4]對(duì)FHA患者和正常對(duì)照組給予人工合成瘦素治療36周,發(fā)現(xiàn)其可糾正FHA患者的瘦素不足,使月經(jīng)周期恢復(fù),孕酮、雌二醇、游離三碘甲狀腺原氨酸水平升高,皮質(zhì)醇水平降低,骨鈣素含量升高等。這提示體內(nèi)瘦素水平降低導(dǎo)致了FHA患者的生殖系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌及骨骼異常。

1.1.2 Kisspeptin學(xué)說 Kisspeptin是由KISS-1基因編碼的多肽類激素,主要由下丘腦的弓狀核和視前區(qū)分泌,在調(diào)節(jié)GnRH分泌中起著至關(guān)重要的作用[5]。Dhillo等[6]對(duì)正常月經(jīng)周期女性推注不同濃度的kisspeptin-54,發(fā)現(xiàn)在整個(gè)月經(jīng)周期中,隨著kisspeptin-54濃度升高,血LH水平也隨之升高,并且在排卵前期最明顯。研究表明,外源性kisspeptin可誘導(dǎo)下丘腦表達(dá)G蛋白偶聯(lián)受體-54(G protein-coupled receptor 54,GPR54)的神經(jīng)元分泌GnRH,從而有效地刺激HPO軸作用,促進(jìn)促性腺激素的釋放[7]。

1.1.3 基因決定假說 各種應(yīng)激因子所引起HPO軸的抑制作用在個(gè)體中有不同的敏感性,這種敏感性的差異可能反映了FHA的基因易感性。Caronia等[8]通過對(duì)55例FHA女性患者性腺機(jī)能減退有關(guān)的突變基因編碼序列進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)有7例被確定有6個(gè)雜合突變:2個(gè)是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 1(fibroblast growth factor receptor-1,FGFR1)基因(G260E和R756H),2個(gè)是prokineticin receptor 2(PROKR2)基因(R85H和L173R),1個(gè)是GnRH受體(GnRHR)基因(R262Q),1個(gè)是Kallmann syndrome 1(KAL1)基因(V37L),而月經(jīng)正常的422例對(duì)照組中未發(fā)現(xiàn)這些基因變異。這個(gè)結(jié)果在一定程度上解釋了不同女性對(duì)于下丘腦-垂體-性腺軸抑制的敏感性不同。

1.2 低促性腺素性功能減退癥(idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism,IHH) IHH是因先天性下丘腦GnRH神經(jīng)元功能受損,導(dǎo)致GnRH合成、分泌或功能障礙,并進(jìn)一步導(dǎo)致垂體分泌促性腺激素減少,引起性腺功能不足的疾病。約50%IHH患者存在嗅覺異常,稱為卡爾曼氏綜合征(Kallmann syndrome,KS)[9]。但近期研究顯示,10%IHH患者在脈沖式GnRH泵入后并無FSH和LH明顯升高(垂體功能缺陷),有的患者FSH和LH不能促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子(睪丸功能缺陷)。這些證據(jù)提示,IHH患者可能同時(shí)存在下丘腦-垂體-睪丸等多個(gè)層面的損傷。

IHH目前認(rèn)為是一種遺傳異質(zhì)性疾病,因單個(gè)或多基因突變致病[10]。已發(fā)現(xiàn)30多個(gè)IHH致病相關(guān)基因,這些基因參與調(diào)控GnRH神經(jīng)元多種生物學(xué)功能,如ANOS1(KAL1)、DAX1(NROB1)、RNF216、FGFR1、FGF8、PROK2、PROKR2、CHD7、WDR11、NSMF(NELF)、SOX10 等[11-12],但已知基因僅約占IHH病例的50%[13]。

最新研究證實(shí),下丘腦GnRH神經(jīng)元大多起源于嗅基板,解釋了IHH患者可能存在嗅覺異常。由于先天性下丘腦GnRH神經(jīng)核團(tuán)、嗅葉和嗅神經(jīng)發(fā)育不全,導(dǎo)致GnRH不能到達(dá)垂體,故不能產(chǎn)生FSH、LH,而發(fā)生原發(fā)性閉經(jīng)。KS發(fā)病率男性高于女性[14],遺傳方式有常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖遺傳。最新一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在同一例患者中可同時(shí)檢測(cè)到2個(gè)或2個(gè)以上KS相關(guān)基因突變[15],提示可能存在寡基因遺傳方式。

1.3 席漢氏綜合征(Sheehan's syndrome) 席漢氏綜合征是因促性腺激素分泌不足導(dǎo)致無排卵。主要原因是產(chǎn)后大出血、休克造成垂體前葉急性壞死而喪失正常功能。主要表現(xiàn)為促腎上腺激素、促甲狀腺激素及促性腺激素過低[16]。臨床癥狀嚴(yán)重程度與垂體壞死程度有關(guān),一般認(rèn)為當(dāng)垂體壞死面積達(dá)50%時(shí),臨床上可出現(xiàn)癥狀,壞死達(dá)75%以上則癥狀明顯,壞死超過95%則癥狀嚴(yán)重。

2 WHOⅡ型排卵障礙:下丘腦垂體功能障礙

2.1 多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS) PCOS是最常見的內(nèi)分泌及代謝性疾病之一,影響6% ～21%的育齡期女性,我國(guó)PCOS發(fā)病率為2.2% ～6.46%[17]。PCOS可能機(jī)制包括以下多種因素。

2.1.1 遺傳因素 單核苷酸多態(tài)性的檢測(cè)已發(fā)現(xiàn)100多個(gè)PCOS易感基因,主要包括類固醇合成基因、胰島素基因、促性腺激素相關(guān)基因、甾體激素生物合成與代謝相關(guān)基因、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β通路相關(guān)基因、炎癥相關(guān)基因等[18-19]。國(guó)外最新一項(xiàng)全基因組研究進(jìn)一步證實(shí)了18個(gè)重要基因位點(diǎn)與PCOS發(fā)病的密切關(guān)系,涉及了 LHCGR、FSHR、THADA、ERBB4、RAD50、GATA4、DENND1A、C9orf3、FSHB、YAP1、RAB5B/SUOX、HMGA2、KRR1、TOX3、INSR 及 SUMO1P1 基因[20]。

2.1.2 環(huán)境因素 胎兒于宮內(nèi)暴露于高雄激素環(huán)境下,成年后會(huì)表現(xiàn)出PCOS的特點(diǎn),而出生后暴露于環(huán)境內(nèi)分泌干擾物如雙酚A、二噁英等,是PCOS發(fā)生的高危因素。這些環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的致生殖毒性可影響下丘腦垂體性腺軸的平衡,引起體內(nèi)代謝激素水平失衡,并出現(xiàn)胰島素抵抗?，F(xiàn)有研究認(rèn)為,PCOS患者胰島素抵抗可發(fā)生在骨骼肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和成纖維細(xì)胞,同時(shí)PCOS患者卵巢胰島素信號(hào)通路受損,存在卵巢局部胰島素抵抗,進(jìn)而導(dǎo)致卵泡發(fā)育異常、排卵障礙與高雄激素血癥。

研究表明,磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide-3-kinase,PI3K)途徑主要與胰島素對(duì)葡萄糖代謝的調(diào)控有關(guān),任何環(huán)節(jié)受損均可導(dǎo)致胰島素抵抗[21]。胰島素受體基因突變,尤其是編碼胰島素受體酪氨酸激酶區(qū)突變時(shí),會(huì)導(dǎo)致受體前不能裂解為成熟的α、β亞基,因而不能形成功能健全的胰島素受體。突變發(fā)生在β亞基酪氨酸激酶的異常,通常比在α亞基所引起的胰島素抵抗更強(qiáng)烈?，F(xiàn)有研究認(rèn)為,該基因突變?cè)斐梢葝u素受體絲氨酸磷酸化作用增加、酪氨酸激酶活性減弱,這可能是PCOS患者胰島素作用受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙的重要機(jī)制之一。

2.1.3 慢性炎癥因素 PCOS患者外周血中慢性炎癥細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein)、白介素(Interlukin)等有不同程度的升高,卵巢組織中可見巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。各類炎癥因子在導(dǎo)致卵巢無排卵過程中的作用,仍需進(jìn)一步研究。

2.1.4 社會(huì)心理因素 長(zhǎng)期焦慮、抑郁、悲傷、緊張等會(huì)增加肥胖、不良生活習(xí)慣(如酗酒、抽煙)的發(fā)生,加重肥胖問題,擾亂內(nèi)分泌系統(tǒng)并加重內(nèi)分泌失調(diào)、炎癥反應(yīng)等,導(dǎo)致惡性循環(huán)。

2.2 高泌乳素閉經(jīng)(Hyper-prolactinemia) 高泌乳素血癥導(dǎo)致生殖功能障礙的機(jī)制可能有兩種:(1)中樞作用,即過高的催乳素(Prolactin,PRL)通過短路反饋影晌下丘腦多巴胺神經(jīng)元分泌率,激活α內(nèi)啡肽神經(jīng)元活性,從而抑制GnRH的合成與釋放,使促性腺激素脈沖分泌減弱,雌激素正反饋?zhàn)饔孟?引起無排卵或黃體期縮短、黃體功能不足。(2)末梢作用,即過高的PRL作用于卵巢局部PRL受體,減弱或阻斷卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng),抑制卵泡發(fā)育與成熟,不能形成排卵前雌激素高峰及LH峰,并抑制FSH誘導(dǎo)的雌激素生成、LH誘導(dǎo)的孕酮生成[22]。

3 WHOⅢ型排卵障礙:卵巢功能減退

3.1 早發(fā)型卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI) POI指在婦女40歲之前出現(xiàn)絕經(jīng),并呈低雌激素和高促性腺激素血癥狀態(tài),患病率約為1% ～3%。Bidet等[23]研究表明,約10% ～20%的POI患者有自發(fā)排卵甚至妊娠的可能。POI發(fā)病機(jī)制可總結(jié)為以下3方面。

3.1.1 遺傳因素 POI存在較強(qiáng)的遺傳異質(zhì)性,染色體異常和單個(gè)基因缺陷均可導(dǎo)致[24]。POI患者染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常主要發(fā)生在X染色體。通過對(duì)基因單核苷酸多態(tài)性分析、家系研究以及進(jìn)一步的功能性研究顯示[25],X染色體上的骨形成蛋白15(bone morphogenetic protein 15,BMP15)、家族性智力低下1(fragile X mental retardation 1,FMR1)、家族性智力低下2(fragile X mental retardation 2,FMR2)和常染色體上的生長(zhǎng)分化因子-9(growth differentiation factor-9,GDF-9)、卵泡刺激素受體(follicle stimulating hormone receptor,FSHR)、抑制素(Inhibin,INH)、雌激素受體等基因可能與卵巢早衰的發(fā)生有關(guān)。

3.1.2 細(xì)胞自噬與細(xì)胞凋亡 在卵泡發(fā)育過程中,自噬和凋亡相互聯(lián)系、相互制約、相互促進(jìn),共同維持著卵巢的正常功能。細(xì)胞自噬與細(xì)胞凋亡之間存在著許多分子聯(lián)系,凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Caspase與自噬相關(guān)蛋白Beclin-1互相作用,可以引起卵巢發(fā)育異常;凋亡蛋白Bim、Fas與自噬相關(guān)信號(hào)通路PTEN-PI3K及下游轉(zhuǎn)錄因子FoxO蛋白互相作用,可導(dǎo)致卵巢卵泡激活異常[26];激素異常通過TGF-β/Smad3通路介導(dǎo)凋亡和自噬相關(guān)蛋白異常[27],導(dǎo)致卵泡閉鎖,從而導(dǎo)致卵巢早衰。

3.1.3 信號(hào)通路異常

3.1.3.1 PI3K-Akt/mTOR通路 PI3K-Akt/mTOR信號(hào)通路參與顆粒細(xì)胞與卵母細(xì)胞間相互作用,與卵巢早衰的發(fā)生關(guān)系密切。FSH由垂體前葉合成和分泌,可與卵巢顆粒細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合激活上游的蛋白激酶A(Protein kinase A,PKA)通路繼而激活下游的PI3K/Akt通路和MAPK通路,誘導(dǎo)芳香化酶表達(dá),調(diào)節(jié)雌激素和孕激素的分泌,促使卵巢顆粒細(xì)胞成熟。在實(shí)驗(yàn)中,如果終止PI3K信號(hào),可導(dǎo)致原始卵泡過早發(fā)育,并過快凋亡,從而導(dǎo)致卵巢早衰發(fā)生。Akt受上游PI3K調(diào)控,通過磷酸化雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)(mTOR)的Ser-448位點(diǎn)而激活mTOR,進(jìn)而調(diào)節(jié)其下游可調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育的S6K1和4E-BP1分子。卵母細(xì)胞或顆粒細(xì)胞中mTOR的異常表達(dá)均可破壞卵泡的周期性募集,導(dǎo)致原始卵泡池過早耗竭,對(duì)女性的生育力造成不可逆的損傷[28]。

3.1.3.2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路 一方面,Wnt信號(hào)通路對(duì)卵巢中類固醇生成過程起調(diào)控作用[29]。另一方面,Wnt信號(hào)通路在卵泡發(fā)育、排卵及黃體生成過程中起至關(guān)重要作用。Gustin等[30]研究發(fā)現(xiàn),阻斷Wnt信號(hào)可減少支持細(xì)胞的增殖,而穩(wěn)定β-catenin信號(hào)則會(huì)促進(jìn)增殖,表明顆粒細(xì)胞的更新依賴于支持細(xì)胞群體中的Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)。

3.2 卵巢不敏感綜合征(insensitive ovarian syndrome) 卵巢不敏感綜合征,又稱卵巢抵抗綜合征(resistant ovary syndrome,ROS)或Savage綜合征,指原發(fā)性閉經(jīng)或年齡＜30歲的繼發(fā)性閉經(jīng),內(nèi)源性促性腺激素水平升高,雌激素水平偏低,卵巢內(nèi)有正常卵泡存在,但對(duì)大劑量外源性促性腺激素刺激呈低反應(yīng),約占高促性腺激素閉經(jīng)患者11%～20%。卵巢不敏感綜合征是多種原因?qū)е碌穆殉矊?duì)促性腺激素的敏感性降低,發(fā)生機(jī)制復(fù)雜且尚未闡明,其可能機(jī)制為基因突變或缺陷(主要包括FSH受體基因、顆粒細(xì)胞及卵母細(xì)胞來源基因)、卵泡細(xì)胞膜促性腺激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常、卵巢局部調(diào)節(jié)因子異常、免疫功能異常等[31-34]。

4 排卵障礙的治療

4.1 行為干預(yù)治療 生活方式的調(diào)整和行為干預(yù)可改善女性生殖功能。對(duì)于肥胖型排卵障礙的患者,特別是PCOS患者,通過生活方式的調(diào)整,患者體質(zhì)量指數(shù)下降,胰島素敏感性增加,高胰島素血癥等生殖內(nèi)分泌紊亂得以有效改善,一方面可恢復(fù)其自發(fā)排卵,另一方面可增加促排卵藥物的敏感性,提高排卵率及妊娠率[35]。其他有益女性生殖健康的行為包括遠(yuǎn)離環(huán)境中的有害化學(xué)物質(zhì),如食用添加劑、殘留農(nóng)藥,減少汞、苯的暴露,戒煙戒酒,減少被動(dòng)吸煙。

4.2 心理支持治療 排卵障礙性不孕癥患者呈現(xiàn)出獨(dú)特的心理學(xué)特征和問題,同時(shí)這些心理學(xué)問題又加重了生殖內(nèi)分泌功能失調(diào),導(dǎo)致女性不孕的惡性循環(huán)[36]。研究表明,有效的心理干預(yù)可緩解排卵障礙性不孕癥患者的負(fù)性心理,進(jìn)而提高妊娠率,降低治療中斷率[37]。對(duì)排卵障礙性不孕癥患者的心理治療包括運(yùn)用合理情緒療法(rational-emotive therapy)、團(tuán)體咨詢,以幫助患者建立正確的認(rèn)知,完善患者社會(huì)支持系統(tǒng),對(duì)患者進(jìn)行應(yīng)對(duì)指導(dǎo),調(diào)節(jié)患者不良個(gè)性特征及負(fù)性心理狀態(tài)等?，F(xiàn)有研究一致認(rèn)為,加強(qiáng)對(duì)支持的利用,提高個(gè)人的主觀支持,有益于不孕癥患者緩解壓力,提高自信[38-39]。

4.3 激素替代治療(hormone replacement therapy,HRT) 對(duì)于排卵障礙性不孕癥患者,可通過雌激素對(duì)下丘腦-垂體的負(fù)反饋調(diào)節(jié)降低FSH水平,從而提高FSH受體敏感性,提高妊娠率。在青春期,使用外源性激素補(bǔ)充治療,可促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育、第二性征發(fā)育和性器官成熟。在青春期后及圍絕經(jīng)期,使用外源性雌孕激素補(bǔ)充治療,可維持月經(jīng)周期、保護(hù)子宮內(nèi)膜、改善圍絕經(jīng)期癥狀、預(yù)防骨質(zhì)疏松和心血管系統(tǒng)疾病。

4.4 促排卵治療 對(duì)于有生育要求的排卵障礙患者,可進(jìn)行促排卵治療,首選克羅米芬和促性腺激素。一線治療藥物為克羅米芬,但僅適用于WHOⅡ型排卵障礙,且治療中可能出現(xiàn)高排卵率、低妊娠率。10% ～30%患者有克羅米芬抵抗,即經(jīng)6個(gè)周期治療后仍無排卵。國(guó)內(nèi)定義為克羅米芬150mg/d,5天后仍無排卵。研究表明,克羅米芬治療中有排卵周期的妊娠率為20% ～25%,流產(chǎn)率為20%,略高于自然妊娠的流產(chǎn)率(12% ～15%)。

促性腺激素制劑主要應(yīng)用于WHOⅠ型及Ⅱ型排卵障礙者。在自發(fā)月經(jīng)或用性激素撤退性出血的第3～5天開始用藥,初始HMG/FSH劑量為75U/d,每5～7d增加1/2劑量直至卵巢有反應(yīng),同時(shí)監(jiān)測(cè)血雌激素水平。當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)15～18mm時(shí),給予HCG 5000～10000U誘發(fā)排卵,1次注射或分2天注射,常于應(yīng)用HCG后36～48h排卵。缺點(diǎn)在于該制劑價(jià)格昂貴,且存在OHSS及多胎風(fēng)險(xiǎn)。

4.5 輔助藥物治療 對(duì)于POI患者,輔助藥物在治療原發(fā)病或伴隨疾病中發(fā)揮重要作用。對(duì)自身免疫抗體陽性者,應(yīng)給予潑尼松個(gè)體化治療?？剐牧字贵w陽性者,可通過血漿置換清除血中抗體,可能有助于治療卵巢早衰。伴隨甲狀腺、腎上腺疾病時(shí),應(yīng)調(diào)整甲狀腺和腎上腺功能;伴隨系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí),應(yīng)重視免疫治療;伴隨胰島素依賴性糖尿病時(shí),應(yīng)給予二甲雙胍或噻唑烷二酮類藥物以降低血糖,并增強(qiáng)外周組織胰島素受體的活性。二甲雙胍可顯著降低卵巢過度刺激綜合征的風(fēng)險(xiǎn),增加臨床妊娠率,而對(duì)活產(chǎn)率無影響。

其他常用于排卵障礙輔助治療的藥物如他汀類,可有效降低雄激素水平、體質(zhì)量指數(shù)、C反應(yīng)蛋白、三酰甘油和低密度脂蛋白。中醫(yī)治療如藥膳、針灸也可用于輔助治療。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑、可樂定等,對(duì)緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀有一定的效果。治療骨質(zhì)疏松時(shí),常用藥物有雙磷酸鹽類,如阿倫膦酸鈉、依替膦酸二鈉、利塞膦酸鈉。

4.6 人工輔助助孕治療

4.6.1 體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET) IVF-ET現(xiàn)用于原因不明不孕、男方因素、子宮內(nèi)膜異位癥、免疫性不育、宮頸因素及因其他原因不育且經(jīng)長(zhǎng)期治療無效者,如PCOS、POI等。

4.6.2 贈(zèng)卵IVF-ET POI、ROS或由于明確遺傳因素導(dǎo)致排卵障礙的患者可考慮。

4.6.3 未成熟卵體外培養(yǎng)(in vitro maturation,IVM) PCO/PCOS、女性癌癥、ROS患者可考慮IVM。在常規(guī)卵巢刺激后,未成熟生發(fā)泡期(GV)卵母細(xì)胞比例高于預(yù)期時(shí),IVM不僅可獲得更多的可用胚胎,而且降低治療費(fèi)用[40]。目前關(guān)于PCOS婦女IVM周期和IVF的有效性和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)只有兩項(xiàng)[41-42],結(jié)果提示PCOS婦女中IVM臨床妊娠率高于IVF,但納入研究的患者卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)發(fā)生率均為零,有待高質(zhì)量的證據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.6.4 體外激活技術(shù)(in vitro activation,IVA) IVA即在體外短期激活原始卵泡,再將激活后的卵巢移植回體內(nèi),結(jié)合促排卵和IVF-ET實(shí)現(xiàn)妊娠的技術(shù)。ROS或POI患者可考慮該技術(shù)。

研究證實(shí)[43],卵巢組織體外培養(yǎng)無需分離卵泡,避免了使用酶解或機(jī)械分離造成的卵泡損傷、卵泡發(fā)育潛能下降等,而且可維系卵母細(xì)胞及其支持細(xì)胞間聯(lián)系,提供了支持卵泡生長(zhǎng)、發(fā)育和成熟的內(nèi)環(huán)境,可認(rèn)為是卵泡培養(yǎng)的最佳方式。吳霜等[44]證實(shí),卵巢組織體外培養(yǎng)及激活過程并未造成卵巢組織異常DNA甲基化水平改變,從表觀遺傳學(xué)角度初步證實(shí)了IVA技術(shù)的安全性。

凍融后卵巢組織自體移植后,超過95%患者可恢復(fù)卵巢的生殖內(nèi)分泌功能[45],改善患者生活質(zhì)量,對(duì)年輕婦科惡性腫瘤及卵巢早衰患者具有重要意義。卵巢組織自體移植因不受免疫排斥影響,操作相對(duì)簡(jiǎn)單,并發(fā)癥少,移植效果優(yōu)于異體移植[46]。與異位移植相比,原位移植優(yōu)勢(shì)在于移植后患者有自然妊娠的可能。

5 展 望

綜上所述,排卵障礙是女性不孕的重要原因之一,下丘腦-垂體-卵巢軸任一環(huán)節(jié)異常均可致排卵障礙。同時(shí)免疫和內(nèi)分泌等疾病所導(dǎo)致的病理生理紊亂也對(duì)生殖功能有重要影響。目前排卵障礙的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,治療方案依據(jù)年齡、生育需求等個(gè)體化差異大。未來有待進(jìn)一步挖掘和探索新的預(yù)測(cè)指標(biāo),為排卵障礙的早期預(yù)防和規(guī)范診治提供新思路。