郭元　鐘小麗　范道豐　賴漢林　鄭沖　陳銀娟　陳衍貴　郭芳

【摘要】 目的：探討低分子肝素鈣聯(lián)合丁苯酞注射液治療進(jìn)展性腦梗死的效果及對(duì)患者NIHSS評(píng)分與生活質(zhì)量的影響。方法：選取2018年8月-2019年8月本院收治的112例進(jìn)展性腦梗死患者進(jìn)行研究。將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，各56例。對(duì)照組采用低分子肝素鈣注射液治療，研究組采用低分子肝素鈣注射液聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液治療。觀察兩組的臨床療效，比較兩組治療前后的NIHSS評(píng)分、BI評(píng)分、內(nèi)皮功能、炎癥因子及血液流變學(xué)指標(biāo)。結(jié)果：研究組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，BI評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組TNF-α、hs-CRP及ET水平均低于對(duì)照組，NO水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組的HBV、LBV及HGX均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：使用低分子肝素鈣聯(lián)合丁苯酞注射液治療進(jìn)展性腦梗死患者的效果明顯，可以改善機(jī)體內(nèi)皮功能和血液流變學(xué)，降低炎性因子，降低神經(jīng)缺損程度，提升患者生活質(zhì)量，值得應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 低分子肝素鈣 丁苯酞注射液 進(jìn)展性腦梗死 NIHSS評(píng)分 生活質(zhì)量

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Low Molecular Weight Heparin Calcium combined with Butylphthalide Injection in patients with progressive cerebral infarction and its effect on NIHSS score and quality of life. Method： A total of 112 patients with progressive cerebral infarction admitted to our hospital from August 2018 to August 2019 were selected for this study. The patients were randomly divided into control group and study group， 56 cases in each group. The control group was treated with Low Molecular Weight Heparin Calcium Injection， and the research group was treated with Low Molecular Weight Heparin Calcium Injection combined with Butylphthalide Sodium Chloride Injection. The clinical efficacy of the two groups was observed， NIHSS score， BI score， endothelial function， inflammatory factors and hemorheology indexes were compared between the two groups before and after treatment. Result： The total effective rate of the study group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the NIHSS score of the study group was lower than that of the control group， and the BI score of the study group was higher than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of TNF-α， hs-CRP and ET in the study group were lower than those in the control group， and the level of NO was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， HBV， LBV and HGX in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Low Molecular Weight Heparin Calcium combined with Butylphthalide Injection in the treatment of patients with progressive cerebral infarction has obvious effects， can improve the body’s endothelial function and hemorheology， reduce inflammatory factors， reduce the degree of nerve defect， improve the quality of life of patients， worthy of application.

[Key words] Low Molecular Weight Heparin Calcium Butylphthalide Injection Progressive cerebral infarction NIHSS score Quality of life

First-author’s address： Longyan First Hospital Affiliated to Fujian Medical University， Longyan 364000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.19.013

進(jìn)展性腦梗死指的是發(fā)病后的6 h至l周內(nèi)機(jī)體的神經(jīng)功能缺失情況呈進(jìn)行性加重，能夠造成中樞神經(jīng)的神經(jīng)元出現(xiàn)不可逆的損害，而且后期治療難度也比較大，預(yù)后效果差[1-2]?，F(xiàn)階段，臨床對(duì)進(jìn)展性腦梗死多采用營養(yǎng)神經(jīng)或者抑制血小板聚集治療，但是效果不甚理想。隨著對(duì)該疾病的深入研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素鈣與丁苯酞注射液聯(lián)合使用可以取得理想效果。其中低分子肝素鈣輔助治療能夠改善機(jī)體神經(jīng)功能系統(tǒng)[2]。而丁苯酞注射液可保護(hù)神經(jīng)。因此本文旨在分析低分子肝素鈣結(jié)合丁苯酞注射液治療進(jìn)展性腦梗死患者對(duì)其產(chǎn)生的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年8月-2019年8月本院收治的112例進(jìn)展性腦梗死患者進(jìn)行研究。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國缺血性腦卒中診治指南相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者，且經(jīng)影像學(xué)技術(shù)確診[3];②神經(jīng)缺損程度在48 h內(nèi)加重;③腦卒中臨床評(píng)定量表（NIHSS）評(píng)分超過21分。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血傾向者;②過敏體質(zhì)者;③既往腦梗死史。將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，各56例?；颊咄獗敬窝芯浚冶狙芯拷?jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組：皮下注射低分子肝素鈣注射液（生產(chǎn)廠家：深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20060190，規(guī)格：1.0 mL︰5 000 AXa單位），1.0 mL，1次/d，7 d為1個(gè)療程，治療1個(gè)療程。研究組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用丁苯酞氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格：100 mL）靜脈滴注，100 mL/次，2次/d，7 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。上述患者均進(jìn)行抑制血小板聚集及穩(wěn)定斑塊等基礎(chǔ)治療。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組臨床療效，顯效：治療后，患者NIHSS評(píng)分減分率91%及以上;有效：治療后，患者NIHSS評(píng)分減分率在46%～90%;無效：治療后，患者NIHSS評(píng)分減分率≤45%[4]。總有效=顯效+有效。（2）比較兩組治療前后NIHSS評(píng)分及日常生活活動(dòng)Barthel指數(shù)（BI）評(píng)分，NIHSS評(píng)分滿分42分，分值與神經(jīng)缺損程度呈反比;BI評(píng)分評(píng)估患者生活質(zhì)量，百分制，包含穿衣、修飾及吃飯等條目，分值與生活質(zhì)量呈正比[5]。（3）比較兩組治療前后內(nèi)皮功能及炎癥因子水平，抽取空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min，離心后以備檢測，腫瘤壞死因子（TNF-α）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定;一氧化氮（NO）應(yīng)用酶法測定，內(nèi)皮素（ET）應(yīng)用放射免疫法檢測[6]。（4）比較兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)，使用全自動(dòng)血液流變檢測儀（HL-5000，濟(jì)南童鑫生物科技有限公司）測定全血高切黏度（HBV）、全血低切黏度（LBV）及紅細(xì)胞剛性指數(shù)（HGX）[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組男29例，女27例;年齡47～68歲，平均（57.5±2.8）歲;患病時(shí)間14～29 h，平均（21.5±1.3）h;病變位置：基底節(jié)區(qū)15例，小腦13例，顳葉14例，枕葉14例。對(duì)照組男31例，女25例;年齡48～67歲，平均（57.6±2.7）歲;患病時(shí)間16～27 h，平均（21.4±1.2）h;病變位置：基底節(jié)區(qū)16例，小腦14例，顳葉15例，枕葉11例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后NIHSS評(píng)分及BI評(píng)分比較 治療前，兩組NIHSS評(píng)分及BI評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，BI評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后內(nèi)皮功能及炎癥因子水平比

較 治療前，兩組內(nèi)皮功能及炎癥因子水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組TNF-α、hs-CRP及ET水平均低于對(duì)照組，NO水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組的HBV、LBV及HGX均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

進(jìn)展性腦梗死作為常見的一種腦梗死亞型，這種疾病病情進(jìn)展快，也是一個(gè)決定患者預(yù)后質(zhì)量的關(guān)鍵時(shí)期。而且該疾病病理較為復(fù)雜，其神經(jīng)功能障礙與多種病理機(jī)制存在密切聯(lián)系，如血管閉塞造成的氧缺乏，血腦屏障通透性明顯增加等[8]。低分子肝素鈣具有抗凝血因子Xa活性以及促纖溶功效，可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量的纖維蛋白溶解酶原激活物，另外這種藥物對(duì)抗凝血酶的作用比較弱，患者使用后其出血風(fēng)險(xiǎn)比較小[9-10]。丁苯酞可以改善缺血區(qū)域的微循環(huán)，有利于促使血管再生，在此過程中還可以保護(hù)線粒體的功能，進(jìn)而有效穩(wěn)定機(jī)體神經(jīng)血管[11]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表示聯(lián)合治療可以提高臨床效果。

低分子肝素鈣不會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生影響，而且還可以提高血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[12]。臨床研究顯示，低分子肝素鈣能夠顯著減少腦部氧自由基的合成，釋放大量的膜結(jié)合物質(zhì)，有效保護(hù)腦神經(jīng)元，進(jìn)而改善NIHSS評(píng)分和日常生活能力量表（ADL）評(píng)分[13]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞能抑制IP區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的半胱氨酸蛋白酶-3和caspase-9 mRNA等的表達(dá)，改善神經(jīng)缺損，降低腦組織損害[14]。兩者聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果，消除臨床癥狀，提高日?；顒?dòng)能力，繼而提升患者生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，BI評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表示低分子肝素鈣與丁苯酞注射液共同治療在改善神經(jīng)缺損的同時(shí)，還可以提升患者生活質(zhì)量。

臨床研究顯示，炎癥反應(yīng)能夠參與進(jìn)展性腦梗死的發(fā)病，當(dāng)起病后機(jī)體釋放大量炎癥因子，致使患者出現(xiàn)一系列的連鎖反應(yīng)，喪失了腦部組織功能[15]。再加之血管再通時(shí)，涌入大量氧氣至血管，明顯增加了氧自由基含量，誘發(fā)了TNF-α等各項(xiàng)炎性因子分泌，不僅促使患者機(jī)體由可逆性缺血轉(zhuǎn)向至不可逆性損傷，而且大量的炎性因子還能夠?qū)π募〖?xì)胞的線粒體功能造成一定的不良影響，進(jìn)而抑制心臟收縮[16-17]。hs-CRP與機(jī)體炎癥反應(yīng)存在密切聯(lián)系，其在早期腦梗死時(shí)可明顯升高。當(dāng)機(jī)體進(jìn)行再灌注損傷其就會(huì)隨炎癥因子水平的升高而增加，而且當(dāng)大量氧自由基堆積時(shí)，心肌的過氧化反應(yīng)顯著提高，使心臟的收縮得到抑制，誘發(fā)心衰[18]。ET和NO指標(biāo)能夠反應(yīng)血管內(nèi)皮功能情況，一旦血管內(nèi)皮功能出現(xiàn)損傷臨床就會(huì)視為機(jī)體開始出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組TNF-α、hs-CRP及ET水平均低于對(duì)照組，NO水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表示低分子肝素鈣結(jié)合丁苯酞注射液治療可以改善內(nèi)皮功能，降低炎性因子。

如果動(dòng)脈粥樣硬化斑塊出現(xiàn)破裂，其內(nèi)皮下膠原組織就會(huì)暴露，在炎性細(xì)胞的作用下，大量血小板會(huì)在破裂處聚集，并通過活化等作用釋放二磷酸腺苷（ADP）等物質(zhì)，而且血小板聚集后能夠與纖維蛋白形成血栓，隨著血栓的不斷增大，可導(dǎo)致動(dòng)脈管腔出現(xiàn)狹窄，表現(xiàn)出局限性腦缺血等癥狀[19-20]。研究顯示低分子量肝素鈣能夠有效抑制機(jī)體動(dòng)脈血栓的形成，幾乎不會(huì)影響凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)[21]。其在發(fā)揮抗栓作用過程中，出血概率比較小。由此可見這種藥物通過維持病灶區(qū)的血液供應(yīng)，而大量減少腦梗死面積。也有研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素鈣因其分子量比較小，其生物利用度能夠達(dá)到98%左右，而且還不會(huì)與內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行結(jié)合，具有較強(qiáng)的抗凝血酶作用，因此抗血栓作用比普通肝素效果明顯[22]。同時(shí)這種藥物通過血管內(nèi)皮細(xì)胞的介導(dǎo)作用，促進(jìn)釋放大量的前列環(huán)素（PG）樣物質(zhì)，縮短纖溶酶原釋放時(shí)間，進(jìn)而使纖溶酶原激活物抑制因子得到顯著控制，發(fā)揮強(qiáng)抗血栓效果。臨床發(fā)現(xiàn)低分子肝素鈣治療進(jìn)展性腦梗死具有以下幾個(gè)方面，（1）可以刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量的抗凝物質(zhì)，顯著降低血液黏度[23]。（2）發(fā)揮抗凝血酶激酶的合成，阻止凝血途徑形成。而丁苯酞注射液有以下幾方面藥理機(jī)制作用，（1）可以直接作用在病側(cè)區(qū)的線粒體，增強(qiáng)呼吸鏈的功能，在一定程度上可以提升呼吸鏈復(fù)合酶Ⅳ水平。（2）能夠改善患者的神經(jīng)功能障礙，顯著減少腦梗死面積，縮短血栓長度，使病灶區(qū)域的微血管增生情況得到明顯增加。（3）可以恢復(fù)缺血區(qū)域的血流供應(yīng)，有效改善腦部組織的微循環(huán)，減少梗死灶。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組的HBV、LBV及HGX均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表示聯(lián)合治療可以有效改善血液流變學(xué)指標(biāo)。

綜上所述，進(jìn)展性腦梗死患者使用低分子肝素鈣和丁苯酞注射液治療效果明顯，可以改善機(jī)體內(nèi)皮功能和血液流變學(xué)，降低炎性因子，降低神經(jīng)缺損程度，提升患者生活質(zhì)量，值得應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1]張敏，于莉，鄭美玲，等.丁苯酞注射液聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片治療急性進(jìn)展性腦梗死的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2019，35（3）：203-205.

[2]劉嘯，張磊，陶偉.丁苯酞配伍尤瑞克林與配伍普羅布考治療進(jìn)展性腦梗死臨床效果比較[J].山東醫(yī)藥，2020，60（10）：80-82.

[3]黃杰，萬金麗，謝偉賢.基于外周血免疫分子參數(shù)建立的Fisher判別模型對(duì)進(jìn)展性腦梗死的診斷價(jià)值[J].山東醫(yī)藥，2020，60（25）：60-62.

[4]李鳳，楊璟，王攀，等.丁苯酞對(duì)進(jìn)展性腦梗死患者血清MMP-9、MMP-2及神經(jīng)功能的影響[J].中國新藥與臨床雜志，2019，38（8）：477-481.

[5]元順女，樸美花，金丹.血清MCP-1，VE-cadherin和S-100蛋白水平變化對(duì)腦梗死患者病情的影響[J].基因組學(xué)與應(yīng)用生物學(xué)，2020，23（1）：303-307.

[6]李雪梅，趙志鴻.急性腦梗死靜脈溶栓/橋接治療24 h內(nèi)血小板活化的研究進(jìn)展[J].中國動(dòng)脈硬化雜志，2019，27（5）：445-450.

[7]劉曉東，臧琳，郭婷婷，等.無癥狀腦梗死危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2020，33（5）：72-75.

[8]李效麗.進(jìn)展型腦梗死患者miRNA的表達(dá)水平及臨床意義[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2020，47（2）：21-25.

[9]張波，葉叢.氯吡格雷聯(lián)合銀杏二萜內(nèi)酯葡胺對(duì)腦梗死患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2020，40（17）：33-36.

[10]郭連峰，牟娜，劉兆瑋，等.老年急性腦梗死患者血清CRP，VEGF及YKL-40水平動(dòng)態(tài)變化及相關(guān)性[J].中國老年學(xué)雜志，2020，40（1）：14-19.

[11]王盛磊，朱幼玲，唐敏.MR灌注加權(quán)成像在急性腦梗死患者臨床診治中的應(yīng)用研究[J].中國腦血管病雜志，2019，16（5）：274-277.

[12]白一江，王任生，白保權(quán).低分子肝素鈣聯(lián)合丁苯酞治療腦缺血患者的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2020，36（14）：1935-1937，1941.

[13]倪曉星，曹樹剛，王建，等.磁敏感加權(quán)成像顯著低信號(hào)血管征在急性腦梗死診療中的應(yīng)用價(jià)值[J].中華神經(jīng)科雜志，2020，53（1）：64-71.

[14]朱圓圓，蔣文昊，龔宇，等.血管周圍間隙進(jìn)展與腔隙性腦梗死發(fā)生的相關(guān)研究[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2020，33（1）：23-26.

[15]吳婧，張志辰，李中浩，等.急性腦梗死患者靜脈溶栓后中醫(yī)證候要素演變[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，43（1）：74-78.

[16]郭琳佳，劉文宏.惡性腫瘤合并急性腦梗死的臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2019，36（1）：39-44.

[17]楊子馨，王亞娟，劉蕾，等.新生兒腦梗死76例臨床特點(diǎn)，影像學(xué)變化及預(yù)后分析[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志，2019，34（23）：1788-1791.

[18]孔令勝，劉麗艷，趙平，等.丁苯酞對(duì)時(shí)間窗3～4.5 h急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的影響[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2020，40（5）：538-545.

[19]孔令勝，劉麗艷，趙平，等.丁苯酞對(duì)急性腦梗死重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的影響[J].中國新藥與臨床雜志，2020，39（4）：225-230.

[20]韓玉惠，江華，洪春永.腦梗死介入聯(lián)合丁苯酞序貫治療腦梗死合并頸內(nèi)動(dòng)脈中重度狹窄的臨床研究[J].中國老年學(xué)雜志，2020，40（9）：1818-1820.

[21]李書劍，秦靈芝，邵文君，等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療腦梗死患者的療效觀察[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2020，42（1）：37-39.

[22]張青松，王雙，檀國祥.丁苯酞軟膠囊聯(lián)合前列地爾對(duì)老年急性腦梗死合并抑郁患者腦鈉肽及中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2020，40（3）：491-494.

[23]王守章，胡旻雷，饒容麗.丁苯酞注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)老年急性腦梗死患者神經(jīng)功能及血清hs-CRP，NSE水平的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2019，29（18）：63-67.

（收稿日期：2021-06-08） （本文編輯：姬思雨）