熊光武

(北京大學國際醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 102206)

經(jīng)過嚴格精細的術(shù)前評估和篩選，早期宮頸癌年輕患者中不適合保留生育功能手術(shù)(fertility-sparing surgery，F(xiàn)SS)的患者絕大多數(shù)已被排除，符合FSS適應證者需要根據(jù)腫瘤的具體情況和醫(yī)方的技術(shù)和設(shè)備條件等系統(tǒng)性思考和確定以下幾個方面問題：術(shù)式選擇宮頸錐切術(shù)、單純宮頸切除術(shù)(simple trachelectomy，ST)還是廣泛宮頸切除術(shù)(radical trachelectomy，RT)？若選擇RT，是選擇經(jīng)陰道途徑還是開腹或腹腔鏡？是否需要先行新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)？選擇恰當?shù)腇SS術(shù)式和進行必要的NACT預處理關(guān)系到早期宮頸癌年輕患者的腫瘤學預后和妊娠結(jié)局。本文擬就FSS術(shù)式選擇和NACT闡述個人觀點，權(quán)作拋磚引玉之拙見，不當之處歡迎討論和指正。

1 宮頸腫瘤切除的術(shù)式選擇

早期宮頸癌FSS是以達成患者生育愿望為目的的手術(shù)，術(shù)后總?cè)焉锫屎突町a(chǎn)率一直較低，近30年來并無顯著改善。Bentivegna等[1]系統(tǒng)回顧文獻報道的2777例ⅠB期宮頸癌FSS，944例術(shù)后妊娠納入分析，包括宮頸錐切術(shù)、ST、經(jīng)陰道廣泛宮頸切除術(shù)(vaginal radical trachelectomy，VRT)、開腹廣泛宮頸切除術(shù)(abdominal radical trachelectomy，ART)、NACT聯(lián)合RT或ST等5種FSS類型；術(shù)后總?cè)焉锫蕿?5%，活產(chǎn)率70%，早產(chǎn)率38%；其中VRT妊娠率高于ART，5種FSS類型的活產(chǎn)率相當，ST/宮頸錐切術(shù)以及NACT后FSS早產(chǎn)率顯著低于其他術(shù)式；中孕期胎兒丟失和早產(chǎn)主要與胎膜早破有關(guān)。Pandraklakis等[2]的文獻回顧包括3042例早期宮頸癌，其中2838例FSS，F(xiàn)SS術(shù)后計劃妊娠者中2/3可自然妊娠或通過輔助生殖技術(shù)妊娠，活產(chǎn)率為63.9%，活產(chǎn)者中早產(chǎn)率高達37.6%；根治性FSS如ART、腹腔鏡廣泛宮頸切除術(shù)(laparoscopic radical trachelectomy，LRT)、機器人輔助腹腔鏡廣泛宮頸切除術(shù)(robotic-assisted radical trachelectomy，RRT)和VRT等術(shù)后早產(chǎn)率較高。早產(chǎn)的主要原因是術(shù)后宮頸長度不足所致宮頸機能不全，以及上行感染及繼發(fā)性臨床或亞臨床的絨毛膜羊膜炎。由于缺乏標準化的FSS術(shù)后妊娠期管理方案，難以得到良好的產(chǎn)科結(jié)局。Nezhat等[3]系統(tǒng)復習65項研究3044例FSS患者并進行meta分析，其中1047例有生育結(jié)局的妊娠，F(xiàn)SS術(shù)后平均臨床妊娠率為55.4%，其中20%是通過輔助生殖技術(shù)助孕獲得妊娠，VRT術(shù)后妊娠率相對較高，為67.5%；平均活產(chǎn)率為67.9%。Kuznicki等[4]系統(tǒng)復習53項FSS研究，RT術(shù)后復發(fā)率為3.9%～4.2%，病死率為0.7%～1.7%，妊娠率為36.2%～49.4%，活產(chǎn)率為44.0%～65.0%，也是以VRT的妊娠率和活產(chǎn)率為最高；而ST/宮頸錐切術(shù)后復發(fā)率和病死率與RT相當，分別為4.2%和0.8%，妊娠率和活產(chǎn)率相對更高，分別為55.1%和71.9%。Zhang等[5]系統(tǒng)復習60項研究2854例FSS并進行meta分析，其中2479例RT，275例宮頸錐切術(shù)，RT術(shù)后妊娠率為20.5%(16.8%～24.5%)，自然流產(chǎn)率24.0%(18.8%～29.6%)，早產(chǎn)率26.6%(19.6%～34.2%)，宮頸錐切術(shù)后分別為36.1%(26.4%～46.2%)、14.8%(9.3%～21.2%)和6.8%(1.5%～15.5%)。以上FSS相關(guān)的妊娠參數(shù)因數(shù)據(jù)庫和納入標準不同而存在較大差異，但總的趨勢基本一致，即FSS術(shù)后妊娠率和活產(chǎn)率，VRT較其他類型RT更高，宮頸錐切術(shù)、ST等非根治性FSS較各種RT均有明顯改善。因此，在嚴格掌握FSS適應證的前提下，優(yōu)先選擇宮頸錐切術(shù)、ST或VRT可能是改善FSS術(shù)后妊娠結(jié)局的更好途徑。遺憾的是，目前仍有45%左右的患者在FSS術(shù)后即使通過輔助生殖技術(shù)助孕，也很難受孕，成功受孕者中仍然有30%～40%未能獲得活產(chǎn)新生兒。換言之，F(xiàn)SS僅僅是保留了早期宮頸癌年輕患者的生育器官，其中高達60%～70%仍然生育無望，這有悖于開展FSS的初衷。面對如此困境，如何改善FSS術(shù)后妊娠率和活產(chǎn)率，降低流產(chǎn)和早產(chǎn)率，是不能回避的核心問題。

FSS術(shù)中宮頸及腫瘤切除范圍需根據(jù)腫瘤分期做出選擇，以保障手術(shù)安全性或腫瘤預后。根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)2018宮頸癌指南，ⅠA1期淋巴血管間隙浸潤(lymphovascular space invasion，LVSI)陰性者，行宮頸錐切術(shù)并密切隨訪即可。ⅠA1期LVSI陽性及ⅠA2期有3種選擇：①宮頸錐切+腹腔鏡或腹膜外盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)(pelvic lymph node dissection，PLND)；②ART、VRT、LRT或RRT+PLND；③ST+PLND或前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)示蹤活檢術(shù)。ⅠB1期推薦選擇ART、VRT、LRT或RRT+PLND。選擇VRT者，應先行腹腔鏡PLND，冰凍病理確認淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性后行VRT，或等待1周由常規(guī)石蠟病理確認淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性后再行VRT。

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)宮頸癌指南2021.V1版有所不同。ⅠA1期LVSI陰性者行宮頸錐切術(shù)，切緣陰性即可，即腫瘤和高級別鱗狀上皮內(nèi)病變距離切緣>3 mm；切緣陽性者可重復宮頸錐切或ST。ⅠA1期LVSI陽性和ⅠA2期首選RT+PLND，可選擇SLN示蹤活檢術(shù)替代PLND；也可選擇宮頸錐切+PLND或SLN示蹤活檢術(shù)，切緣陰性即可，切緣陽性可重復宮頸錐切或ST。ⅠB1或ⅠB2期推薦RT+PLND±腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)(para-aortic lymph node dissection，PALND)，可選擇SLN示蹤活檢術(shù)替代PLND和PALND。PALND通常達到腸系膜下動脈水平即可，也可根據(jù)臨床和影像學檢查結(jié)果調(diào)整。VRT+腹腔鏡PLND/PALND為經(jīng)過嚴格篩選的ⅠA2期或ⅠB1期宮頸癌提供了保留生育能力的機會，宮頸、陰道上段和宮旁組織切除范圍與B型廣泛子宮切除術(shù)(radical hysterectomy，RH)相同，保留子宮體部；VRT術(shù)后妊娠者中，中孕期妊娠丟失率為10%，≥37周足月產(chǎn)率為72%。ART宮旁切除范圍類似于C型RH，適用于ⅠB1～ⅠB2期宮頸癌，已用于腫瘤直徑2～4 cm者。FSS適用于腫瘤直徑≤2 cm的ⅠB1期宮頸癌。小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、胃型腺癌和惡性腺瘤均不適合FSS。腫瘤直徑<2 cm者SLN檢出率和示蹤效果最佳。

對于NACT后適合FSS者宮頸局部切除范圍，F(xiàn)IGO 2018和NCCN 2021.V1宮頸癌指南均無具體規(guī)定，可根據(jù)殘存腫瘤大小和期別參考前述FIGO和NCCN標準酌情決定，推薦上調(diào)至較同等大小或期別的宮頸腫瘤對應的手術(shù)范圍更大一些。

宮頸腫瘤的切除有經(jīng)陰道和經(jīng)腹兩種途徑，經(jīng)腹途徑包括開腹、腹腔鏡和機器人腹腔鏡等，具體選擇哪一種途徑可根據(jù)術(shù)者的技術(shù)擅長和所擁有的平臺條件決定，也與腫瘤期別和各種術(shù)式的特點關(guān)系密切。無論選擇哪一種途徑手術(shù)，都要求術(shù)者具備相應的手術(shù)技術(shù)儲備、手術(shù)器具或平臺，特別是RT。ⅠA期腫瘤首選經(jīng)陰道途徑(宮頸錐切、ST或VRT)，術(shù)后腫瘤學和妊娠結(jié)局俱佳，而不宜選擇經(jīng)腹途徑；ⅠB1期腫瘤首選VRT，術(shù)后妊娠結(jié)局較ART更佳[6]；ART更適合ⅠB2期直接手術(shù)者，NCCN指南也如此推薦。

PLND/PALND手術(shù)途徑取決于宮頸腫瘤切除的途徑，可選擇開腹或腹腔鏡，后者包括多孔腹腔鏡、經(jīng)臍單孔腹腔鏡、機器人腹腔鏡和機器人單孔腹腔鏡等；禁忌采用經(jīng)陰道單孔腹腔鏡手術(shù)(vaginal natural orifice transluminal endoscopic surgery，v-NOTES)，除了該技術(shù)尚不成熟外，根本原因是可能造成宮頸局部腫瘤病灶脫落種植，甚至擴散至盆腹腔，不符合無瘤原則。選擇VRT、ST或?qū)m頸錐切術(shù)等經(jīng)陰道途徑切除宮頸腫瘤者，腹腔鏡PLND/PALND更微創(chuàng)，盆腹腔臟器干擾少，對術(shù)后妊娠率的影響也就更小。

由此可見，早期宮頸癌年輕患者FSS手術(shù)范圍和途徑的選擇首要取決于宮頸腫瘤大小、期別及影響腫瘤學預后的各參數(shù)；當腫瘤學預后相同時，則應考慮生育結(jié)局的優(yōu)劣，從而做出最佳選擇。

2 NACT預處理

NACT對于宮頸癌來說，曾經(jīng)因為未能改善患者的總體預后、部分患者化療效果不佳、化療期間病情進展而延誤治療等原因而被質(zhì)疑，臨床采用率較低。近年來，由于腫瘤直徑>2 cm的早期宮頸癌年輕患者FSS的需要，以及新的化療藥物或方案的開發(fā)應用，宮頸癌術(shù)前NACT逐漸回歸。NACT后除少數(shù)患者腫瘤穩(wěn)定或進展外，絕大多數(shù)宮頸腫瘤顯著縮小甚至消失，術(shù)后高危病理因素和補充治療明顯減少，為腫瘤直徑>2 cm的早期宮頸癌年輕患者成功實施FSS達成保留生育功能的愿望創(chuàng)造了條件。最早的Dargent術(shù)式適應證中，限定宮頸癌灶最大直徑≤2 cm；在2010年Rob等[7]提出的FSS適應證中，腫瘤直徑>2 cm應NACT后再行FSS。NCCN指南也推薦腫瘤直徑2～4 cm為ART適應證，而非VRT和LRT的適應證。然而，這些腫瘤直徑>2 cm的早期宮頸癌經(jīng)NACT縮小后是否也可能成為VRT或LRT甚至ST或?qū)m頸錐切術(shù)的適應證尚需探討。

常用的宮頸癌NACT方案為以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，常用的是紫杉醇聯(lián)合順鉑(TP)，也有5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑(FP)，或博來霉素聯(lián)合長春新堿和順鉑(BVP)，或其他含順鉑方案。TP方案可用于鱗癌和腺癌，而FP和BVP在鱗癌中使用較多。腫瘤直徑>2 cm者NACT治療2～3療程后，腫瘤明顯縮小至2 cm以下甚至完全緩解，可采用RT、ST或?qū)m頸大錐切術(shù)(large conization)保留生育功能。

Lu等[8]報道7例動脈內(nèi)NACT后行LRT的ⅠB1期腫瘤>2 cm宮頸鱗癌，中位腫瘤直徑3.3(2.5～4.0)cm，NACT后均完全或部分緩解，均行LRT，1例術(shù)后閉經(jīng)，中位隨訪66(12～90)個月，無復發(fā)，4例計劃妊娠，2例成功。作者認為，動脈內(nèi)NACT后LRT是腫瘤>2 cm且希望保留生育功能的宮頸癌患者的有用選擇，卵巢保護尚需進一步研究。Tesfai等[9]回顧性分析2006～2018年19例擬行ART術(shù)前行NACT的ⅠB1～ⅡA期(FIGO 2009)宮頸癌患者的臨床數(shù)據(jù)。平均腫瘤最大直徑4.4(3.5～6.0)cm，順鉑(70 mg/m2)聯(lián)合紫杉醇(70 mg/m2)周療6次，15例ART手術(shù)成功。4例失敗者中，1例因3次周療后病灶穩(wěn)定而放棄，3例為ART術(shù)中和術(shù)后出現(xiàn)輔助治療適應證。19例中，3例復發(fā)，2例死亡，其中1例為ART成功者。作者認為，NACT后FSS對于腫瘤直徑>2 cm的早期宮頸癌是安全可行的選擇，不良預后因素包括對NACT無效和非鱗癌。Zusterzeel等[10]回顧性分析18例腫瘤直徑2～4 cm的ⅠB2期宮頸癌的臨床數(shù)據(jù)，順鉑或卡鉑聯(lián)合紫杉醇6周療法后腫瘤直徑縮小至2 cm或以下時行PLND和VRT，中位隨訪49.7(11.4～110.8)月，中位腫瘤直徑32(22～40)mm，7例NACT后完全緩解。4例對NACT反應不佳者放棄FSS，其余14例NACT后3～4周行PLND和VRT成功。4例復發(fā)，3例為NACT后VRT，1例為NACT后RH，中位復發(fā)時間20.8(17.0～105.7)月，3例復發(fā)為腺癌伴LVSI陽性。4例6次妊娠，其中3例足月活產(chǎn)，2例早期流產(chǎn)，1例妊娠中。作者認為，ⅠB2期宮頸癌采用NACT后VRT結(jié)果可期，78%的患者生育力得以保留，對NACT反應差、腺癌和(或)LVSI陽性是復發(fā)的高危因素。van Kol等[6]系統(tǒng)分析PubMed數(shù)據(jù)庫中宮頸癌病灶2～4 cm患者NACT后VRT和直接ART的文獻，包括10項研究共338例，NACT后VRT中39%患者計劃妊娠，70%成功妊娠，活產(chǎn)率63%，復發(fā)率10%，死亡率2.9%；ART中40%患者計劃妊娠，21%成功妊娠，活產(chǎn)率42%，復發(fā)率6.9%，死亡率3.4%。作者認為，希望保留生育功能的ⅠB2期宮頸癌患者采用NACT后VRT方案，妊娠機會顯著高于直接ART，兩者的腫瘤結(jié)局相當。

由此可見，對于腫瘤最大直徑>2 cm的宮頸癌，NACT后腫瘤病灶縮小至<2 cm者LRT、ART或VRT均是安全可行的，VRT術(shù)后妊娠結(jié)局更佳；對NACT反應差、腺癌和(或)LVSI陽性是復發(fā)的高危因素；NACT亦可采用動脈化療，但可能需注意保護卵巢和子宮內(nèi)膜。

我們曾于2010年2月診治1例24歲腫瘤直徑3.5 cm的ⅠB1期宮頸鱗癌，未婚未育，BVP方案靜脈化療2次后宮頸糜爛面直徑1.5 cm，然后行腹腔鏡PLND及PALND和ST，術(shù)后病理為CINⅢ級伴微小浸潤，術(shù)后繼續(xù)化療2療程，門診嚴密隨訪，2011年7月婚后自然受孕，孕期平順，孕39+4周剖宮產(chǎn)一活嬰，重3920g，按期隨訪至2019年12月，無復發(fā)跡象。Robova等[11]采用劑量密度型NACT治療28例腫瘤直徑>2 cm、深間質(zhì)浸潤的宮頸癌，鱗癌(15例)選用順鉑聯(lián)合異環(huán)磷酰胺，腺癌(13例)選用順鉑聯(lián)合多柔比星，療程間隔10天，NACT后行腹腔鏡PLND和ST，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性或切緣不滿意者行RH。6例無殘留病灶，11例有鏡下病灶殘留，11例有肉眼可見病灶殘留；20例FSS成功者中10例妊娠，其中8例分娩10個新生兒(6個足月產(chǎn)，4個早產(chǎn))，1例2次中孕期流產(chǎn)，1例早孕期流產(chǎn)；4例FSS術(shù)后復發(fā)，2例死亡。作者認為，ⅠB1和ⅠB2期(FIGO 2009)宮頸癌FSS術(shù)前NACT有一定應用前景，但應謹慎選擇。Salihi等[12]回顧性分析先行PLND評估盆腔淋巴結(jié)陰性，然后采用紫杉醇-異環(huán)磷酰胺-卡鉑或紫杉醇-卡鉑NACT和宮頸大錐切術(shù)的11例ⅠB期(FIGO 2009)宮頸癌，其中ⅠB1期10例，ⅠB2期1例，NACT后完全緩解7例，部分緩解3例，1例疾病進展；宮頸大錐切11例中9例術(shù)后病理無殘存腫瘤，有殘存腫瘤者改行RH。9例保留生育功能成功，6例妊娠，5例活產(chǎn)7個新生兒，2例流產(chǎn)4次，1例孕32和33周早產(chǎn)2次。1例復發(fā)行子宮切除后放化療。中位隨訪58個月，均無瘤存活。作者認為，NACT后宮頸錐切術(shù)治療ⅠB1期宮頸癌是很有前途的保留生育能力的方法。Rendón等[13]回顧性分析2009～2019年4個拉美國家6個醫(yī)學中心腫瘤直徑2～6 cm擬行FSS前NACT的25例宮頸癌。NACT中位療程數(shù)3(3～6)個，無3～4級毒性；NACT前PLND 6例；NACT后11例ART，9例LRT，5例宮頸錐切術(shù)；11例術(shù)后病理無殘存腫瘤；23例FSS成功，10例妊娠。中位隨訪47(13～133)個月，3例復發(fā)，其中2例無瘤存活，1例帶瘤存活。作者認為，NACT后FSS對于宮頸腫瘤≥2 cm者是可行的。

基于上述臨床證據(jù)，腫瘤最大直徑>2 cm的宮頸癌，NACT后腫瘤病灶縮小至<2 cm或消失者不僅選擇ART、LRT能夠獲得良好效果，ST、宮頸錐切或?qū)m頸大錐切術(shù)也是可能的選擇。既然如此，不妨大膽假設(shè)：①腫瘤直徑<2 cm的宮頸癌，采用NACT使腫瘤顯著縮小或消失后再實施FSS，其腫瘤學和妊娠結(jié)局可能更佳；②腫瘤直徑<2 cm、對NACT非常敏感的宮頸癌，若選擇ST或?qū)m頸錐切術(shù)等非根治性FSS保留更多宮頸組織，可能有助于改善妊娠結(jié)局，包括妊娠率、流產(chǎn)早產(chǎn)率、活產(chǎn)率等。Yan等[14]報道60例腫瘤直徑<2 cm的ⅠB1期宮頸癌，NACT后VRT并術(shù)中宮頸環(huán)扎術(shù)，保留宮頸組織約10 mm。中位隨訪43(13～144)個月，僅1例復發(fā)，42例計劃妊娠者中36例(86%)獲得足月活產(chǎn)。作者認為，NACT后腹腔鏡PLND聯(lián)合VRT治療腫瘤直徑<2 cm的ⅠB1期宮頸癌安全有效。類似的研究很少，還需要更多的臨床研究來證實上述假設(shè)。

綜上，原則上所有早期宮頸癌FSS術(shù)前均可NACT。腫瘤最大直徑≤2 cm者通常無需NACT，可以直接行FSS。ⅠB1期(≤2 cm)擬選擇宮頸錐切或ST等非根治性FSS者，推薦NACT至宮頸腫瘤消失或接近消失后手術(shù)。ⅠB2期及以上(腫瘤最大直徑>2 cm)者必須在FSS前先行NACT，待宮頸腫瘤縮小至≤2 cm或消失后方可實施FSS；2程及以上NACT后宮頸腫瘤變化不大或縮小后直徑仍>2 cm者，推薦放棄FSS。此外，對于選擇或需要NACT者，PLND/PALND可在NACT之前或之后進行，推薦在NACT之前實施。一方面是因為NACT可能掩蓋曾經(jīng)存在的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等中危或高危因素，即便這種可能性較低；更重要的是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者需終止FSS，改行根治性放化療或RH前是否需要NACT尚無明確意見，特別是病灶較小的宮頸癌。

3 小結(jié)

不同期別和腫瘤大小的宮頸癌應選擇不同的FSS術(shù)式。FSS術(shù)式的選擇首要取決于腫瘤大小、期別以及影響腫瘤預后的各參數(shù)，當腫瘤學預后相同時，則應考慮生育結(jié)局的優(yōu)劣，在不影響腫瘤學預后的前提下達到最佳妊娠結(jié)局。經(jīng)陰道途徑切除宮頸腫瘤聯(lián)合腹腔鏡PLND和(或)PALND是早期宮頸癌年輕患者FSS的最優(yōu)選擇，腫瘤學和妊娠結(jié)局俱佳；在嚴格掌握FSS適應證的基礎(chǔ)上，優(yōu)先選擇宮頸錐切和ST等非根治性FSS妊娠結(jié)局更佳。FSS術(shù)前NACT為腫瘤直徑>2 cm的早期宮頸癌年輕患者選擇FSS達成生育愿望和治愈腫瘤創(chuàng)造了條件；部分患者NACT后可選擇宮頸錐切和ST等非根治性FSS，有助于改善術(shù)后妊娠結(jié)局。