熊光武

(北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 102206)

自Dargent于1987年創(chuàng)立廣泛宮頸切除術(shù)(radical trachelectomy，RT)并于1994年公開(kāi)發(fā)表相關(guān)數(shù)據(jù)以來(lái)[1,2]，早期宮頸癌年輕患者保留生育功能手術(shù)(fertility-sparing surgery，F(xiàn)SS)得以快速發(fā)展和演進(jìn)，已經(jīng)形成了以Dargent術(shù)式——腹腔鏡輔助經(jīng)陰道廣泛宮頸切除術(shù)(laparoscopic-assisted vaginal radical trachelectomy，LAVRT/VRT)為經(jīng)典，開(kāi)腹廣泛宮頸切除術(shù)(abdominal radical trachelectomy，ART)、腹腔鏡廣泛宮頸切除術(shù)(laparoscopic radical trachelectomy，LRT)、機(jī)器人輔助腹腔鏡廣泛宮頸切除術(shù)(robotic-assisted radical trachelectomy，RRT)等多途徑RT并存，以宮頸錐切術(shù)和單純宮頸切除術(shù)(simple trachelectomy，ST)等非根治性FSS為補(bǔ)充的新格局。然而，作為早期宮頸癌的非標(biāo)準(zhǔn)治療手段，F(xiàn)SS尚有諸多問(wèn)題亟待解決，主要表現(xiàn)在手術(shù)失敗率較高和術(shù)后妊娠率及活產(chǎn)率持續(xù)低迷兩個(gè)方面。手術(shù)失敗與術(shù)前評(píng)估不足關(guān)系密切，本文擬就術(shù)前評(píng)估闡述個(gè)人觀點(diǎn)，不當(dāng)之處敬請(qǐng)討論匡正。

1 FSS失敗率

根據(jù)Rob等[3]的數(shù)據(jù)，F(xiàn)SS成功率在10年前相對(duì)較低且差異較大，VRT為90.5%，ART為84.1%，宮頸錐切術(shù)和ST為80%，腫瘤最大直徑>2 cm行新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)后FSS為78.8%，總的失敗率為10%～20%。其原因可能與術(shù)前評(píng)估不足、未能及早發(fā)現(xiàn)或者忽略了術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的中高危因素有關(guān)，包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、保留臟器或組織的腫瘤轉(zhuǎn)移、病灶距離宮頸內(nèi)口較近、淋巴血管間隙浸潤(rùn)(lymphovascular space invasion，LVSI)陽(yáng)性、宮頸深間質(zhì)浸潤(rùn)、腫瘤體積較大等。研究顯示，F(xiàn)SS術(shù)后總復(fù)發(fā)率為3.2%[4]，RT為2.3%～4.2%，宮頸錐切術(shù)為0.4%～4.2%[5,6]，NACT后FSS高達(dá)7.5%[6]；淋巴結(jié)陽(yáng)性者為19%～21%，腫瘤直徑>2 cm者為17%～22%，LVSI陽(yáng)性者為12%～13%[7,8]。近年來(lái)的文獻(xiàn)顯示FSS成功率有所改善，RT為91.7%，宮頸錐切術(shù)為92.5%[5]，更高的成功率(93.3%)也有報(bào)道[9]。盡管如此，仍有近10%的患者FSS失敗，提示術(shù)前評(píng)估仍有待加強(qiáng)，以期最大限度減少手術(shù)失敗率和對(duì)患者的身體及心理的傷害。

2 術(shù)前評(píng)估的參考依據(jù)

2.1 現(xiàn)行的手術(shù)適應(yīng)證

術(shù)前評(píng)估是手術(shù)順利成功的基石。早期宮頸癌年輕患者擬行FSS之前，應(yīng)根據(jù)手術(shù)適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行逐一排查，要求完全滿足所有適應(yīng)證條件。2010年修改后的FSS適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)[3]包括3個(gè)方面。患者方面：①具有強(qiáng)烈的生育愿望；②生育期年齡段，具有生育潛力(40～45歲以下)；③對(duì)相關(guān)問(wèn)題充分知情同意。腫瘤方面：①腫瘤局限于宮頸，腫瘤最大直徑≤2 cm且間質(zhì)浸潤(rùn)深度<1/2；腫瘤最大直徑>2 cm者應(yīng)先行NACT。②小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌為排除標(biāo)準(zhǔn)。③盆腔淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移。醫(yī)生方面：具備對(duì)FSS的精細(xì)化管理和質(zhì)量控制能力。

2.2 腫瘤距宮頸內(nèi)口的距離

上述標(biāo)準(zhǔn)較最早的Dargent術(shù)式適應(yīng)證以及現(xiàn)行的各種指南的規(guī)定更為詳盡，但我們?nèi)詿o(wú)法明了腫瘤需要距離宮頸內(nèi)口多遠(yuǎn)才最適合實(shí)施FSS，以及ⅡA1期患者是否為FSS適應(yīng)證。根據(jù)FSS手術(shù)操作程序，手術(shù)過(guò)程中要求冰凍病理證實(shí)腫瘤距切緣應(yīng)≥8 mm，這也是FSS術(shù)中繼排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之后的又一決定FSS可否繼續(xù)實(shí)施的客觀要求。為了更為精確規(guī)范，F(xiàn)SS術(shù)前就應(yīng)明確腫瘤病灶須距宮頸解剖學(xué)內(nèi)口10 mm以上，方能在切除宮頸及腫瘤后保持宮頸解剖學(xué)內(nèi)口的完整性。然而，這還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。通常情況下，非孕期宮頸組織學(xué)內(nèi)口位于解剖學(xué)內(nèi)口下方1 cm左右，兩者之間為子宮峽部，妊娠期子宮峽部逐步擴(kuò)張并拉長(zhǎng)至7～10 cm形成子宮下段。若在組織學(xué)內(nèi)口上方或緊鄰解剖學(xué)內(nèi)口切除宮頸，則會(huì)失去宮頸管黏膜黏液栓的屏障保護(hù)作用，繼發(fā)上行性宮腔感染的幾率明顯升高，導(dǎo)致精子的存活和獲能、胚胎著床等均受到嚴(yán)重影響。上行感染也可導(dǎo)致盆腔粘連、輸卵管粘連阻塞，影響精卵結(jié)合導(dǎo)致不孕。即使感染輕微或得到控制，未影響受精和著床等過(guò)程，妊娠期宮頸內(nèi)口逐漸擴(kuò)張?jiān)斐傻膶m頸機(jī)能不全也是晚期流產(chǎn)和早產(chǎn)的重要原因。FSS術(shù)中或術(shù)后孕前預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)可防止宮頸機(jī)能不全，但孕期上行感染仍可能造成胚胎發(fā)育不良、流產(chǎn)、早產(chǎn)，甚至絨毛膜羊膜炎等并發(fā)癥。由此可見(jiàn)，術(shù)前腫瘤距宮頸內(nèi)口10 mm仍顯不足，若能保留組織學(xué)內(nèi)口下方0.5 cm以上的宮頸組織，如宮頸錐切術(shù)或ST，則可能顯著降低上行感染和宮頸機(jī)能不全幾率。換言之，我們認(rèn)為術(shù)前宮頸腫瘤距宮頸內(nèi)口≥2.3 cm為最佳。若術(shù)前腫瘤距宮頸內(nèi)口≤1.5 cm，切除宮頸后宮頸機(jī)能不全和上行感染幾率大大增加，推薦FSS術(shù)中同時(shí)行預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)，術(shù)后及圍孕期抗感染治療等。若術(shù)前腫瘤距宮頸內(nèi)口≤8 mm，為了保證切緣足夠而不得已切除宮頸內(nèi)口甚至部分子宮體部組織，留下沒(méi)有宮頸的子宮，術(shù)后不僅無(wú)法妊娠，而且可能不斷反復(fù)感染影響患者健康和生活質(zhì)量，因而此類患者不宜實(shí)施FSS。

2.3 新修訂的FSS適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)

Rob等[3]2010年修訂后的適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)較最早的Dargent術(shù)式適應(yīng)證更加細(xì)化，去除了“宮頸上段無(wú)浸潤(rùn)”這一模糊概念，增加了腫瘤細(xì)胞學(xué)類型的限制，強(qiáng)調(diào)腫瘤直徑>2 cm者先行NACT、患者知情同意和對(duì)醫(yī)生的技術(shù)要求。由于宮頸上段浸潤(rùn)者FSS失敗率和不良產(chǎn)科結(jié)局率均明顯升高，腫瘤直徑>2 cm并且對(duì)NACT反應(yīng)差是術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素[10,11]，胃型腺癌和惡性腺瘤等非HPV相關(guān)性宮頸惡性腫瘤本身預(yù)后極差。為保證FSS的安全性和改善術(shù)后產(chǎn)科結(jié)局，結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn)和美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)宮頸癌指南2021.V1版，推薦FSS適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)修訂如下?；颊叻矫妫孩倬哂袕?qiáng)烈的生育愿望；②生育期年齡段，具有生育潛力(40～45歲以下)；③對(duì)FSS的手術(shù)方式及其選擇理由、可能存在的并發(fā)癥、術(shù)后腫瘤結(jié)局、術(shù)后妊娠期監(jiān)測(cè)和妊娠結(jié)局等相關(guān)問(wèn)題充分知情同意。腫瘤方面：①腫瘤局限于宮頸，最大直徑≤2 cm，宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度<1/2，病灶距宮頸內(nèi)口≥1.5 cm；腫瘤>2 cm者應(yīng)先行2～3療程N(yùn)ACT，評(píng)估腫瘤縮小至≤2 cm時(shí)實(shí)施FSS。②小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、胃型腺癌和惡性腺瘤不適于FSS。③盆腔淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移。醫(yī)生方面：具備FSS精細(xì)化管理與質(zhì)量控制方案、手術(shù)技能和平臺(tái)條件。

3 術(shù)前腫瘤影像學(xué)評(píng)估

基于新的適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)，在FSS術(shù)前評(píng)估中，患者和醫(yī)者方面的評(píng)估并不是難事，而腫瘤學(xué)評(píng)估則顯得尤其重要。對(duì)于宮頸癌，腫瘤學(xué)評(píng)估中最為重要的是婦科檢查，通過(guò)婦科檢查可以清楚地觀察腫瘤外觀、位置，陰道和穹隆是否受侵，通過(guò)三合診觸摸辨別清楚宮旁主骶韌帶受累與否，這是任何其他檢查包括影像學(xué)檢查都無(wú)法替代的。然而，影像學(xué)檢查是醫(yī)生的手和眼的延伸，可以提供腫瘤部位和大小更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，腫瘤與周圍組織浸潤(rùn)和毗鄰關(guān)系等。目前，CT、MRI和PET/CT等影像學(xué)檢查方法已經(jīng)被NCCN等多種指南推薦用于宮頸癌的術(shù)前和放療前評(píng)估。

3.1 CT

CT平掃和增強(qiáng)掃描可以盆腹腔一次成像，對(duì)于盆腹腔轉(zhuǎn)移病灶和腹膜后淋巴結(jié)顯像比較有優(yōu)勢(shì)，但宮頸癌病灶局部顯像不佳，難以清晰顯示癌灶與周圍組織的界限和組織層次，不適合FSS術(shù)前宮頸腫瘤局部的精細(xì)評(píng)估。

3.2 MRI

動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI是宮頸癌影像學(xué)評(píng)估的首選手段，可以清晰地顯示腫瘤的位置、大小和宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度，腫瘤距宮頸解剖學(xué)內(nèi)口的距離，宮頸筋膜環(huán)是否完整，宮頸與膀胱等周圍臟器的界限，以及子宮肌壁、子宮內(nèi)膜、卵巢等部位是否存在腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移病灶等，其彌散加權(quán)成像(DWI)信號(hào)有助于顯示掃描區(qū)域內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包括腹股溝、宮旁和盆腔淋巴結(jié)；其中腫瘤和轉(zhuǎn)移灶大小、腫瘤距宮頸內(nèi)口的距離等重要參數(shù)均可精確測(cè)量；對(duì)于腫瘤最大直徑>2 cm者NACT前后腫瘤局部及周圍組織的變化也可清晰顯示和對(duì)比。由于目前線圈大小的限制，MRI只能對(duì)盆腔和上腹分次檢查成像，若未來(lái)開(kāi)發(fā)出能夠覆蓋整個(gè)腹盆腔甚至整個(gè)軀干的MRI成像線圈，則另當(dāng)別論。對(duì)于陰道上段和穹隆是否受累，MRI成像假陽(yáng)性率較高，不及肉眼觀察和婦科檢查來(lái)得清晰準(zhǔn)確，這與宮頸癌患者陰道穹隆局部積液、積血、感染和組織充血水腫等因素有關(guān)。Woo等[12]復(fù)習(xí)近20年1311項(xiàng)關(guān)于影像學(xué)檢查對(duì)新診斷宮頸癌患者局部病變程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值的研究，其中115項(xiàng)研究符合條件納入meta分析，包含13 999例患者。115項(xiàng)研究中關(guān)于MRI的研究78項(xiàng)，其次是PET研究43項(xiàng)。結(jié)果顯示：MRI評(píng)估宮頸腫瘤局部各參數(shù)的敏感性和特異性分別為71%～88%和86%～95%；對(duì)于宮旁浸潤(rùn)的評(píng)估，超聲檢查總的敏感性和特異性與MRI相當(dāng)，分別為67%和94%；MRI、CT和PET評(píng)估盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能相當(dāng)，敏感性均相對(duì)較低，為29%～69%，但特異性高達(dá)88%～98%。

3.3 PET/CT

PET/CT是采用同位素掃描和CT掃描雙成像技術(shù)，將腫瘤代謝影像與CT平掃得到的解剖影像融合而成的圖像數(shù)據(jù)，其不僅可以檢出微小轉(zhuǎn)移病灶，還可確定病灶的大小和位置關(guān)系，檢出效率顯著提高，假陰性率相對(duì)較低。對(duì)于宮頸局部病灶的顯像效果，其與CT平掃基本相似。Reyneke等[13]報(bào)道28例早期宮頸癌術(shù)前PET/CT檢查結(jié)果，與術(shù)后前哨淋巴結(jié)病理比較，PET/CT檢出前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性為40.0%，特異性78.3%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值28.6%，陰性預(yù)測(cè)值85.7%，準(zhǔn)確率71.4%。Adam等[14]系統(tǒng)復(fù)習(xí)12篇PET/CT評(píng)估盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)，共778例，結(jié)果顯示，PET/CT對(duì)于盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性估計(jì)值為0.88(95%CI：0.40～0.99)，特異性0.93(95%CI：0.85～0.97)，陽(yáng)性似然比11.90(95%CI：5.32～26.62)，陰性似然比0.13(95%CI：0.01～1.08)，對(duì)于腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感性估計(jì)值為0.40(95%CI：0.18～0.66)，特異性0.93(95%CI：0.91～0.95)，陽(yáng)性似然比6.08(95%CI：2.90～12.78)，陰性似然比0.64(95%CI：0.42～0.99)。結(jié)果表明，PET/CT評(píng)估盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能優(yōu)于腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。

3.4 PET/MRI

PET/MRI是將腫瘤代謝影像與MRI圖像融合的技術(shù)，不僅具有腫瘤代謝影像的高檢出率和低假陰性率，也兼具宮頸腫瘤局部MRI圖像的組織層次清晰度。若將PET影像與對(duì)比增強(qiáng)MRI圖像融合分析(PET/ceMRI)，則可能更具優(yōu)勢(shì)。Nguyen等[15]系統(tǒng)復(fù)習(xí)關(guān)于PET/MRI對(duì)婦科惡性腫瘤診斷價(jià)值的26篇文獻(xiàn)，其中多項(xiàng)研究證實(shí)PET/MRI對(duì)宮頸癌術(shù)前分期評(píng)估具有良好的診斷準(zhǔn)確性，腫瘤病灶表現(xiàn)為氟代脫氧葡萄糖(FDG)高集聚及MRI增強(qiáng)圖像；PET/MRI和PET/CT對(duì)宮頸癌分期的敏感性分別為54.2%和44.1%，特異性為92.7%和93.9%；PET/ceMRI評(píng)估宮頸癌分期準(zhǔn)確率高達(dá)85%(23/27)，對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶的敏感性為91%，特異性94%，診斷準(zhǔn)確率93%。據(jù)此可以認(rèn)為，PET/MRI對(duì)于女性盆腔惡性腫瘤的分期比PET/CT具有更高的診斷可信度和準(zhǔn)確性，其結(jié)果可作為改變臨床決策和治療策略的重要依據(jù)；標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value，SUV)和表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)呈輕中度負(fù)相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)腫瘤分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要工具。基于回顧性研究，Nguyen等[16]對(duì)6例新診斷宮頸癌患者先后分別進(jìn)行PET/CT和PET/MRI的驗(yàn)證性前瞻性研究，結(jié)果顯示，2種方法均檢出所有原發(fā)癌灶和轉(zhuǎn)移病灶；PET/MRI診斷可信度更高，其中4例分期上升，3例治療計(jì)劃因此而變更；原發(fā)病灶中位SUV值PET/MRI顯著高于PET/CT(18.2 vs. 12.8，P=0.03)，但2種檢測(cè)的SUV值高度相關(guān)(ρ=0.96，P<0.001)。作者認(rèn)為，PET/MRI顯像有可能影響宮頸癌患者的臨床決策和治療策略。

綜上，PET/ceMRI是早期宮頸癌年輕患者FSS術(shù)前腫瘤影像學(xué)評(píng)估的最佳選擇，既能夠較好地評(píng)估腫瘤局部狀況，特別是腫瘤距宮頸內(nèi)口的距離和間質(zhì)浸潤(rùn)深度等，又能夠較好地檢出腹膜后淋巴結(jié)及其他臟器轉(zhuǎn)移病灶。鑒于目前國(guó)內(nèi)具備此項(xiàng)檢查設(shè)備的單位不多，臨床應(yīng)用研究數(shù)據(jù)有限，除具備PET/ceMRI條件者外，首選推薦采用動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI聯(lián)合PET/CT方案，其次是動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI成像這一最低標(biāo)準(zhǔn)方案。

4 小結(jié)

按照新修訂的FSS適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前嚴(yán)格適應(yīng)證篩選和采用PET/ceMRI或動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI聯(lián)合PET/CT進(jìn)行腫瘤影像學(xué)評(píng)估，早期宮頸癌年輕患者中不適合FSS者絕大多數(shù)將被排除，可有效降低FSS失敗率。腫瘤影像學(xué)評(píng)估中需要特別注意宮頸腫瘤距宮頸內(nèi)口的距離。