王 宇 綜述 楊一帆 審校

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腹腔鏡外科，大連 116000)

近年來，減重代謝手術(shù)已成為治療肥胖癥的長期、有效方案。據(jù)國際肥胖與代謝病外科聯(lián)盟統(tǒng)計[1]，僅2016年，全球共報道完成609 897例減重手術(shù)，其中腹腔鏡下袖狀胃切除術(shù)(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)和胃旁路術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)占比分別為53.6%和30.1%。大量研究顯示[2～5]，肥胖患者術(shù)前即普遍存在不同程度的維生素代謝紊亂，包括水溶性(如維生素B12、葉酸、維生素B1)及脂溶性維生素(如維生素D)。對體重指數(shù)(body mass index，BMI)≥40，或BMI≥35但同時存在糖尿病、高血壓等并發(fā)癥，年齡18～60歲的肥胖患者行減重手術(shù)后，維生素水平較術(shù)前均有不同程度改善，且不同減重術(shù)式維生素水平也存在顯著差異。本文對肥胖患者減重手術(shù)前后維生素D、維生素B12、葉酸及維生素B1等主要維生素的代謝變化及其發(fā)生機制的相關(guān)研究進展進行綜述。

1 維生素D

維生素D是一類類固醇衍生物的總稱，其在皮膚合成或膳食吸收后，經(jīng)肝臟及腎臟羥基化后，轉(zhuǎn)化為具有生物活性的1,25(OH)2D，即骨化三醇，這一過程受甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)的刺激，以調(diào)控血鈣水平[6]。長期維生素D缺乏可致持續(xù)高PTH血癥，破骨細胞作用活躍，易導致骨鈣流失及骨質(zhì)疏松。因血清25-羥基膽醇[25(OH)D]半衰期較長，可用于體內(nèi)維生素D水平的測定[7]。Gonzalez等[8]對797例糖尿病和(或)代謝病患者的研究顯示，41.4%(144/348)的肥胖患者(BMI≥30)伴有不同程度維生素D缺乏或不足[25(OH)D<20 ng/ml]，而超重(25≤BMI<30)及體重正常者(BMI<25)此比例分別為30.3%(86/284)及33.9%(56/165)，且男性患者體重與維生素D缺乏的相關(guān)性更為顯著。van Rutte等[9]的研究顯示，肥胖患者維生素D缺乏癥患病率高達81%(162/200)，同時約有28.5%(57/200)的肥胖患者存在骨代謝紊亂伴繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，而僅有1例存在低鈣血癥。肥胖患者維生素D缺乏卻仍能維持血鈣水平正常，可能是由于體內(nèi)甲狀旁腺功能代償性增加，從而穩(wěn)定了血鈣水平[2]，亦或是PTH升高僅為代謝綜合征和體內(nèi)存在炎癥的標志，而非血鈣降低后的代償反應[10]。Lips[11]的研究顯示，當血25(OH)D<75 nmol/L(30 ng/ml)時，血PTH水平開始升高。Vimaleswaran等[12]對21組(共42 024名)志愿者的維生素D相關(guān)單核苷酸多態(tài)性與BMI相關(guān)性的研究顯示，BMI每增加1 kg/m2，25(OH)D水平降低1.15%。究其機制，與維生素D的脂溶性關(guān)系密切，肥胖患者脂肪組織含量增多，攝取大量血液循環(huán)中的維生素D，致生物利用度降低[13]。

一些研究顯示，與RYGB相比，LSG術(shù)后25(OH)D較術(shù)前改善更為顯著。Vix等[14]隨訪100例減重術(shù)后25(OH)D水平，LSG術(shù)后1年維生素D缺乏癥比例由術(shù)前的84.6%降至48%，而RYGB組無明顯改善。Lanzarini等[15]也得到相同的結(jié)論。其原因可能與RYGB術(shù)后膽鹽與食物的延遲混合致脂肪吸收障礙，亦或與近端小腸的旁路作用有關(guān)[16]，因為近端小腸是負責膳食中維生素D主動轉(zhuǎn)運與吸收的重要場所。James等[17]對梅奧診所287例RYGB術(shù)后1年的隨訪調(diào)查顯示，高日曬月份(4～9月份)血25(OH)D平均水平較低日曬月份(10～次年3月份)顯著提高(分別為36.5 ng/ml和32.7 ng/ml，P=0.007)。Mason等[18]的研究中，在經(jīng)積極干預致體重下降超過15%的肥胖人群中，可以觀察到25(OH)D平均水平較干預前提高7.7 ng/ml，而在對照組(下降不足15%)中這一數(shù)據(jù)未見明顯變化。這提示體重控制階段可能存在一個“閾值”，可不依賴于口服補充維生素D而維持肥胖患者25(OH)D水平。減重術(shù)后非酒精性脂肪肝的有效逆轉(zhuǎn)可促進內(nèi)源性維生素D的合成增加[19]，這一現(xiàn)象與Wamberg等[20]得出的非酒精性脂肪肝干擾合成25(OH)D的結(jié)論相符合。同時，Johnson等[21]觀察到，LSG術(shù)后1年P(guān)TH水平較術(shù)前未出現(xiàn)明顯變動，而RYGB術(shù)后PTH水平顯著升高，28%(22/78)出現(xiàn)高甲狀旁腺激素血癥。維生素D可抑制PTH的促脂肪細胞鈣離子內(nèi)流作用，從而進一步抑制脂肪的生成[22]。

針對術(shù)后維生素D缺乏患者口服治療劑量的把握，目前仍沒有統(tǒng)一標準，但學者普遍就“低劑量維生素D(<800 IU/d)不足以將血25(OH)D水平提升至30 ng/ml以上”這一觀點達成共識[23,24]，認為術(shù)后補充大劑量維生素D是必要的。Goldner等[25]為確定術(shù)后維生素D的最佳補充劑量，將45名受試者隨機分為3組，每組15人，分別補充800、2000及5000 IU/d維生素D，1年后各組維生素D缺乏癥糾正比例分別為44%(4/9)、78%(7/9)和70%(7/10)。同時，針對術(shù)后并發(fā)甲狀旁腺功能亢進者，可能需要5000 IU/d的維生素D劑量來維持穩(wěn)定的PTH水平。此外，血清鈣水平在以骨鈣轉(zhuǎn)換為代價的情況下，在術(shù)后初期均可保持相對穩(wěn)定，當出現(xiàn)臨床低鈣血癥時，通常提示已處于缺鈣晚期[26]，故肥胖患者術(shù)后應積極予以預防性補鈣。2019年美國臨床內(nèi)分泌學協(xié)會、肥胖學會、美國代謝與減肥外科學會指南[27]建議，LSG及RYGB術(shù)后口服至少2000～3000 IU/d維生素D至25(OH)D>30 ng/ml，同時1200～1500 mg/d鈣以保證二者充分吸收，這一建議目前已被普遍認可。

2 維生素B12

維生素B12，又名鈷胺素，是在DNA合成及神經(jīng)系統(tǒng)功能方面具有重要作用的水溶性必需維生素[28]，主要存在于魚、肉及乳制品等動物源性食物中。非肥胖者血清維生素B12平均水平約為肥胖者的1.41倍[29]。肥胖患者2型糖尿病和胃食管反流病的發(fā)病幾率高，治療所用的二甲雙胍和質(zhì)子泵抑制劑可干擾維生素B12的腸內(nèi)吸收，因此維生素B12缺乏風險相對較高[30,31]。同時，維生素B12缺乏所致巨幼紅細胞性貧血將進一步導致肥胖患者疲勞乏力及運動欲望下降，從而形成脂肪堆積與貧血之間的惡性循環(huán)。

研究顯示[32,33]，從術(shù)前至術(shù)后1年，RYGB術(shù)后維生素B12缺乏所致貧血均較LSG組更為常見。這是因為維生素B12的吸收依賴于胃竇壁細胞及部分十二指腸分泌的內(nèi)因子，二者結(jié)合后在回腸末段被腸系膜上皮細胞吸收，這部分結(jié)構(gòu)在RYGB術(shù)中被選擇性曠置，而在LSG術(shù)中卻被保留下來。另外，Majumder等[34]的研究顯示，RYGB術(shù)后維生素B12缺乏率高達35%(28/80)，主要由小腸菌群失調(diào)所致。van Rutte等[9]報道，LSG術(shù)后8.0%(16/200)患者出現(xiàn)新發(fā)維生素B12缺乏癥。

針對維生素B12缺乏這一情況，Stein等[32]建議采用肌肉或皮下高劑量注射，且每年至少注射2次，從而避免維生素B12吸收不良。Nachtigal等[35]觀察到，堅持長期(≥10年)補充維生素B12可維持肥胖人群的體重在較低水平，這可能是由于維生素B12作為甲基丙二酰輔酶A突變酶的輔助因子參與三羧酸循環(huán)，從而加速能量代謝及熱量消耗所致。由此可見，減重手術(shù)，尤其是RYGB術(shù)后肥胖人群體內(nèi)維生素B12的長期監(jiān)測與維持不容忽視。

3 葉酸

葉酸是廣泛存在于植物類食物中的水溶性B族維生素，其活化形式為四氫葉酸，后者在甲硫氨酸與同型半胱氨酸相互轉(zhuǎn)化的單碳循環(huán)中起著重要的催化作用[36]。同型半胱氨酸的生物合成不僅依賴于維生素B12，同時由亞甲基四氫葉酸還原酶催化[37]。作為肥胖誘發(fā)心腦血管疾病的獨立危險因素之一，高同型半胱氨酸血癥與維生素B12及葉酸缺乏癥之間存在顯著關(guān)聯(lián)[38]。Bradbury等[39]報道，BMI每增加1 kg/m2，血清葉酸水平平均下降1%。Mahabir等[40]的研究顯示，肥胖及超重人群較正常體重者血清葉酸水平分別下降22%及12%。此外，van Rutte等[9]觀察到，LSG術(shù)前24%(48/200)存在葉酸缺乏，認為這主要與萵苣等富含葉酸食物的攝入缺乏有關(guān)。

針對術(shù)前及術(shù)后葉酸代謝的改變，Poglitsch等[38]對708例RYGB進行隨訪，血清同型半胱氨酸平均水平術(shù)前為10.4 μmol/L，術(shù)后48個月降至9.1 μmol/L。van Rutte等[9]報道在200例LSG患者中，術(shù)前24%(48/200)存在葉酸缺乏癥，術(shù)后1年這一比例降至12.5%(25/200)。Ortega等[41]的研究顯示，減重術(shù)后體重下降超過5%者葉酸水平較術(shù)前顯著提升，同時血清同型半胱氨酸水平顯著下降。

4 維生素B1

維生素B1，又名硫胺素，是參與三羧酸循環(huán)及磷酸戊糖途徑等糖代謝過程的重要輔助因子，在某些神經(jīng)遞質(zhì)、核酸、氨基酸等物質(zhì)的合成中起重要作用[42]。2017年美國代謝與減肥外科學會指南[43]指出，肥胖患者術(shù)前維生素B1缺乏癥患病率可能高達29%。Guan等[44]報道肥胖患者LSG及RYGB術(shù)前維生素B1缺乏癥比例高達39.2%(74/189)。

Johnson等[21]報道LSG及RYGB術(shù)后1年內(nèi)維生素B1缺乏癥比例均較術(shù)前有所提高(LSG 8.1% vs. 10.5%；RYGB 1.7% vs. 13.7%)，而RYGB術(shù)后維生素B1缺乏情況更為顯著。這是由于膳食中維生素B1依賴于十二指腸及空腸近段的磷酸酶水解從而經(jīng)腸道主動吸收，手術(shù)創(chuàng)傷后維生素需求增加，RYGB腸道選擇性曠置致維生素吸收不良[45]，術(shù)后嘔吐及攝食減少等諸多因素共同作用，使減重術(shù)后尤其是RYGB術(shù)后維生素B1缺乏風險顯著提高[42]。術(shù)后維生素B1不足可誘發(fā)胃空腸吻合口狹窄及邊緣潰瘍，從而加重術(shù)后嘔吐，致維生素B1水平進一步下降，形成惡性循環(huán)[46]。RYGB術(shù)中近段空腸曠置比例及LSG術(shù)中殘余胃容量的差異也可影響術(shù)后維生素B1缺乏癥患病率[47]。

維生素B1缺乏可導致嚴重的心臟及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括心力衰竭、癱瘓，甚至韋尼克腦病(Wernicke’s encephalopathy，WE)[42]。WE可引起共濟失調(diào)、眼球震顫及記憶障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[48]，部分患者甚至殘留不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)改變。Frantz[49]報道減重手術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率為5%～10%。Aasheim[50]的系統(tǒng)綜述納入84例減重術(shù)后WE，其中95%(80/84)為RYGB術(shù)后，90%(76/84)有術(shù)后頻繁嘔吐史。Oudman等[51]報道118例減重術(shù)后并發(fā)WE，高達87.3%(103/118)存在術(shù)后嘔吐史。針對WE，Goodman[48]建議緊急住院治療，予維生素B1500 mg靜脈滴注，每日3次，持續(xù)3日，并提出對LSG或RYGB術(shù)后出現(xiàn)嘔吐者預防性補充維生素B1，從而避免WE等并發(fā)癥的發(fā)生。

5 小結(jié)

肥胖人群普遍存在維生素代謝紊亂，如維生素D、維生素B12、葉酸及維生素B1缺乏等，可對機體帶來諸多危害，應引起重視。對肥胖患者術(shù)前、術(shù)后維生素代謝情況及其機制的研究具有重要的臨床指導意義。就目前而言，LSG因其復雜性及對消化系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)的改變較RYGB更小，術(shù)后維生素代謝紊亂的發(fā)生風險也相對更低。但針對術(shù)前是否需要糾正維生素缺乏及術(shù)后維生素補充劑量的選擇，仍需要進一步探討。因此，肥胖患者圍術(shù)期維生素的監(jiān)測與管理、對不同術(shù)式術(shù)后長短期維生素缺乏的發(fā)生機制以及治療的探討仍是需要研究的內(nèi)容。