郭光昕 姚 斐 徐江涵 周 敘 吳泊逸 謝生吉 王慶中 王廣東

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所，上海 201203；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437）

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，常累及脊柱與關(guān)節(jié)，在≥45歲的人群中膝關(guān)節(jié)OA患病率大于26.23%[1]，在≥65歲的人群中OA患者占50%以上[2]。隨著人口老齡化加劇，OA的發(fā)病率和患病率呈增高趨勢(shì)，成為影響健康的重大社會(huì)問題。OA疼痛發(fā)生率高達(dá)36.8%~60.7%[3-4]，可為無外界刺激的疼痛感和觸壓痛，由初期的輕、中度間斷性隱痛逐漸演變?yōu)橹?、后期的持續(xù)性疼痛或夜間痛，還可伴壓痛和/或關(guān)節(jié)腫脹[5]，造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療壓力。OA疼痛可從時(shí)間上分為急性疼痛和慢性疼痛，由于急性疼痛帶來的負(fù)面影響較小，在臨床中常能夠短期內(nèi)治愈，因此本文主要探討慢性疼痛。目前的鎮(zhèn)痛藥物和手術(shù)尚不能完全消除OA患者的慢性疼痛，甚至有部分患者因不能服用非甾體抗炎藥等一線藥物，不能行常規(guī)手術(shù)治療[2]，長(zhǎng)期忍受疼痛。

中醫(yī)認(rèn)為骨關(guān)節(jié)局部組織的“不通則痛”是導(dǎo)致OA疼痛的主要病機(jī)，但這很難解釋局部炎癥和力學(xué)位置改善后仍然疼痛的現(xiàn)象。隨著腦成像技術(shù)的發(fā)展，腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）、腦白質(zhì)神經(jīng)纖維成像（diffusion tensor imaging，DTI）和腦功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等多模態(tài)磁共振成像（MRI）技術(shù)被運(yùn)用于疼痛研究，可從神經(jīng)影像學(xué)角度來半定量化疼痛，甚至預(yù)測(cè)疼痛的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后[6]。從腦微觀結(jié)構(gòu)和腦網(wǎng)絡(luò)連接方面探討疼痛導(dǎo)致的腦中樞“不通”狀態(tài)，可為臨床診療提供新思路。

中醫(yī)推拿作為非藥物療法的典型代表，在治療OA的長(zhǎng)期實(shí)踐中積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，鎮(zhèn)痛療效肯定，被指南和共識(shí)作為基礎(chǔ)療法推薦[2，7]，但是其“通”的腦調(diào)控作用尚不明確?；诙嗄B(tài)MRI探析骨關(guān)節(jié)炎疼痛的“不通”與推拿“通”的作用，可豐富中醫(yī)學(xué)對(duì)OA疼痛導(dǎo)致“不通”的認(rèn)識(shí)及推拿“通”的作用，從新的角度闡釋中醫(yī)學(xué)的“痛”和“通”，促進(jìn)中醫(yī)推拿學(xué)科在鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的應(yīng)用和發(fā)展。

1 OA疼痛的大腦“不通”狀態(tài)

1.1 大腦是OA疼痛體驗(yàn)形成的關(guān)鍵OA疼痛程度可與膝關(guān)節(jié)局部的異常病理表現(xiàn)不一致，說明疼痛的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜[8]，腦中樞可能發(fā)揮了更關(guān)鍵的作用，而其大腦病理狀態(tài)可用中醫(yī)學(xué)的“不通則痛”來認(rèn)識(shí)。OA疼痛狀況受炎性程度、持續(xù)時(shí)間和心理等因素的影響，甚至可引發(fā)終身疼痛。OA慢性疼痛常可誘發(fā)不良情緒反應(yīng)，這種現(xiàn)象也與腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的“不通”有關(guān)，這些改變超出了嚴(yán)格的疼痛處理區(qū)域，增強(qiáng)了一般感覺區(qū)及非痛覺區(qū)的活動(dòng)[9]。

大腦是形成疼痛體驗(yàn)的最終部位，是神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換、傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)的關(guān)鍵。國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)給疼痛的最新定義是“與實(shí)際或潛在組織損傷相關(guān)或類似的令人不快的感覺和情感體驗(yàn)”[10]，強(qiáng)調(diào)疼痛體驗(yàn)受生物學(xué)、心理學(xué)及社會(huì)學(xué)等因素的影響，即使無組織損傷也可因生活經(jīng)驗(yàn)而感知到疼痛。慢性疼痛較為復(fù)雜，可引發(fā)較多不良體驗(yàn)，誘導(dǎo)出與情緒相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)和腦功能改變，且情緒可反過來加重疼痛體驗(yàn)[11]。研究發(fā)現(xiàn)，疼痛可使腦中樞發(fā)生可塑性變化，這可能是急性疼痛向慢性疼痛轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵，如大腦中的腦邊緣區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的改變與疼痛患者并發(fā)抑郁癥狀的關(guān)聯(lián)性可被MRI檢測(cè)到，有利于開發(fā)評(píng)估和預(yù)測(cè)疼痛的影像學(xué)標(biāo)記物[6]。通過腦功能MRI可評(píng)估OA慢性疼痛患者的功能性“不通”狀態(tài)，借助腦結(jié)構(gòu)MRI可檢測(cè)OA患者的微觀腦結(jié)構(gòu)特征，為疼痛嚴(yán)重程度的評(píng)估及常規(guī)療法鎮(zhèn)痛效應(yīng)的預(yù)測(cè)提供參考。

1.2 OA疼痛及大腦“不通”狀態(tài)OA疼痛導(dǎo)致的腦中樞“不通”與丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰 質(zhì)（periaqueductal gray，PAG）、前 扣 帶 回（anterior cingulate cortex，ACC）、腦島關(guān)系密切，甚至擴(kuò)展到前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）、基底神經(jīng)節(jié)和杏仁核等參與疼痛體驗(yàn)編碼的大腦區(qū)域[12]。MRI影像學(xué)研究表明，膝關(guān)節(jié)OA慢性疼痛在腦中樞中伴隨著微小的結(jié)構(gòu)或者功能變化[13]。此外，疼痛相關(guān)的大腦區(qū)域及參與疼痛調(diào)節(jié)的途徑和方式需要全面關(guān)注，如疼痛的傷害刺激傳遞主要通過脊髓-內(nèi)側(cè)丘腦通路和脊髓神經(jīng)元-PBel和PBdvl側(cè)面連接的PBsl-丘腦內(nèi)側(cè)細(xì)胞核兩條通路[14]。有研究通過TAC1Cre和LBX1Flpo標(biāo)記疼痛特異性上行投射神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元消融后可使持續(xù)性疼痛刺激誘發(fā)的應(yīng)對(duì)反應(yīng)行為喪失，但反射性防御反應(yīng)仍存在[15]，為“痛”和“通”的相關(guān)性研究提供了新思路。

1.2.1 丘腦與OA“不通”的關(guān)系丘腦是上升疼痛調(diào)節(jié)通路中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，其相關(guān)中樞“不通”的異常改變可引發(fā)疼痛體驗(yàn)。由于傷害性信息大多通過脊髓-丘腦投射進(jìn)入大腦體感皮層[16]，當(dāng)基于腦MRI影像學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)丘腦的灰質(zhì)體積在慢性疼痛患者中減少時(shí)，可說明慢性疼痛患者的上行疼痛調(diào)節(jié)通路可能出現(xiàn)異常；當(dāng)下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)在慢性疼痛患者中發(fā)生改變時(shí)，可能是皮層和皮層下區(qū)域發(fā)揮了“通”的調(diào)控作用，使丘腦體積和基線活動(dòng)或腦區(qū)功能反應(yīng)發(fā)生減小或變?nèi)鮗17]。丘腦灰質(zhì)體積的減少可能與興奮性毒性和炎性物質(zhì)介導(dǎo)的丘腦過度利用與損害有關(guān)[18]。當(dāng)膝關(guān)節(jié)OA患者發(fā)生慢性疼痛時(shí)，傷害性抑制和促進(jìn)過程可同時(shí)并存，區(qū)域性腦灰質(zhì)萎縮可反映出腦灰質(zhì)“不通”狀態(tài)，部分各向異性可反映腦白質(zhì)“不通”狀態(tài)[19]。

1.2.2 PAG與OA“不通”的關(guān)系PAG是下行疼痛調(diào)節(jié)通路的重要控制中心，接受來自大腦高級(jí)中樞的神經(jīng)信息輸入，是維持“通”狀態(tài)的關(guān)鍵樞紐，在疼痛的形成和發(fā)展中均發(fā)揮重要作用，其關(guān)鍵特征是具有抑制和促進(jìn)疼痛的雙重能力。PAG參與的上行傷害性加工可改變到達(dá)脊髓背角水平皮層的傷害性輸入量的大小。PAG在慢性疼痛的調(diào)控過程中的功能障礙可能與疼痛感覺、疼痛情緒的形成有著密切聯(lián)系[20]。下行內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)還包括延髓吻側(cè)腹側(cè)（rostral ventral medulla，RVM），與PAG一同在痛覺傳遞、嗎啡和大麻素鎮(zhèn)痛中起著重要調(diào)控作用。PAG中的神經(jīng)元接受來自ACC等大腦高級(jí)中樞結(jié)構(gòu)的信息輸入。在慢性疼痛的形成中，fMRI功能成像證實(shí)了吻側(cè)前扣帶皮質(zhì)（the rostral anterior cingulate cortex，rACC）代表了安慰劑效應(yīng)內(nèi)源性疼痛控制的關(guān)鍵皮層區(qū)域，rACC和PFC通過下行疼痛調(diào)節(jié)途徑發(fā)揮了抑制疼痛的作用，而PAG就是調(diào)控該通路的關(guān)鍵中樞[21]。rACC和前額區(qū)向PAG發(fā)出投射物，并進(jìn)一步與RVM聯(lián)系，直接投射到脊髓，從而調(diào)節(jié)脊髓介導(dǎo)的傷害感受，通過下行通路的這種調(diào)節(jié)方式發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[22]。PAG和前額葉區(qū)域之間的功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）減少與疼痛的發(fā)作頻率增加有關(guān)，提示下行疼痛抑制系統(tǒng)的發(fā)作間期可引發(fā)功能障礙，促進(jìn)了慢性疼痛的發(fā)展[23]。在安慰劑鎮(zhèn)痛的研究中，PAG的疼痛調(diào)節(jié)作用已被深入研究，揭示了心理作用導(dǎo)致的安慰劑效應(yīng)是由內(nèi)源性阿片系統(tǒng)通過激活某些腦區(qū)（包括rACC和PFC）的μ-阿片受體而達(dá)到的[24]。

1.2.3 其他相關(guān)腦區(qū)與OA“不通”的關(guān)系其他相關(guān)腦區(qū)在慢性疼痛“不通”狀態(tài)的發(fā)生、維持和緩解中也不同程度地發(fā)揮著作用。當(dāng)腦MRI檢測(cè)出PAG與其他疼痛腦區(qū)的FC增強(qiáng)時(shí)，提示與PAG介導(dǎo)的持續(xù)自發(fā)疼痛輸入的促進(jìn)作用有關(guān)[25]。另外，在PAGrACC通路中，兩腦區(qū)的FC與安慰劑鎮(zhèn)痛下次級(jí)軀體感覺皮層（SⅡ）中的血氧水平依賴效應(yīng)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，說明該通路在疼痛調(diào)節(jié)中至關(guān)重要[26]。但是，fMRI研究也發(fā)現(xiàn)，在患有實(shí)驗(yàn)性痛覺超敏的纖維肌痛患者中，PAG和PFC以及rACC之間的FC減少[6]。

1.2.4 OA“不通”與其他疼痛的關(guān)系OA慢性疼痛具備疼痛共性的“不通”特征，但又有其自身特點(diǎn)。例如，OA慢性疼痛可表現(xiàn)為后扣帶回（posterior cingulate cortex，PCC）的負(fù)激活，邊緣葉和腦島的正激活（功能“不通”狀態(tài)）[27]，當(dāng)長(zhǎng)期伴有慢性疼痛時(shí)可導(dǎo)致腦灰質(zhì)體積改變（結(jié)構(gòu)“不通”狀態(tài)），涉及PFC的改變[28]，印證了膝關(guān)節(jié)OA慢性疼痛患者的PCC在腦FC激活與抑制情況[27]。PCC是傳導(dǎo)痛覺的重要中樞結(jié)構(gòu)，屬于腦功能活動(dòng)最強(qiáng)烈的腦區(qū)之一[29]，也是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接的重要節(jié)點(diǎn)[30]，常用靜息態(tài)fMRI（resting-state fMRI）來研究患者的腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)?；诙嗄B(tài)MRI技術(shù)觀察到膝關(guān)節(jié)OA患者在伴隨慢性疼痛時(shí)表現(xiàn)出了PFC的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)、自身功能活動(dòng)以及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)側(cè)痛覺系統(tǒng)的改變，這種改變可能與慢性疼痛患者的心理體驗(yàn)及情緒反應(yīng)有較大關(guān)系[13]。

2 推拿治療OA疼痛的“通”作用

中醫(yī)推拿治療OA疼痛可回溯到幾千年前?！饵S帝內(nèi)經(jīng)太素·卷第十九》云：“痛生筋脈皮膚之間，為痹不仁，故以按摩醪醴。”

2.1 推拿治療OA穴位的“通”作用推拿“通”作用是對(duì)中醫(yī)理論“通則不痛”的應(yīng)用概括，對(duì)OA患者相應(yīng)穴位施以推拿手法，可達(dá)到緩解疼痛、改善功能障礙、提高生活質(zhì)量的作用[31]?；诠δ躆RI成像研究腦內(nèi)經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)“通”的現(xiàn)象，可為推拿鎮(zhèn)痛效應(yīng)及疼痛腦機(jī)制的研究提供理論參考。有學(xué)者已初步開展基于腦fMRI“通則不痛”推拿鎮(zhèn)痛中樞效應(yīng)的研究，受試對(duì)象包括健康人疼痛模型和動(dòng)物疼痛模型，發(fā)現(xiàn)推拿可抑制一些疼痛腦區(qū)的功能反應(yīng)，激活情緒腦區(qū)的功能活動(dòng)，揭示推拿在緩解疼痛、改善情緒方面的潛在腦功能調(diào)控機(jī)制[32]。

2.2 推拿治療OA手法-穴位的“通”作用在推拿手法-穴位的相關(guān)研究中，揭示推拿治療OA“通”效應(yīng)的復(fù)雜性和廣泛性。不同推拿手法即使作用于相同的穴位，其“通”作用的強(qiáng)度也可能有差異，相同的推拿手法刺激不同的穴位激活的腦功能區(qū)也不相同[32]。與針刺右側(cè)太溪穴引發(fā)的中樞效應(yīng)相比，推拿“通”效應(yīng)除了能激活額頂葉，同時(shí)還激活了顳葉、腦島等，范圍較大。有基于腦MRI結(jié)構(gòu)像的研究認(rèn)為，膝關(guān)節(jié)OA慢性疼痛同時(shí)發(fā)生了傷害性抑制和促進(jìn)，而且存在區(qū)域性腦灰質(zhì)萎縮，同時(shí)部分各向異性受損，各向異性分?jǐn)?shù)發(fā)生異常變化，在實(shí)施關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的腦灰質(zhì)體積可趨向恢復(fù)，白質(zhì)完整性得到改善[19]，為后續(xù)深入研究提供了思路。

2.3 推拿治療OA疼痛對(duì)情緒的調(diào)節(jié)作用推拿“通”作用也表現(xiàn)在對(duì)OA患者疼痛情緒的改善方面。推拿鎮(zhèn)痛的“通”效應(yīng)可能與激活腦中樞的愉悅環(huán)路與鎮(zhèn)痛環(huán)路有關(guān)，通過獎(jiǎng)賞中樞降低了致痛性神經(jīng)遞質(zhì)水平，升高了抑制疼痛的神經(jīng)遞質(zhì)水平而產(chǎn)生舒適、愉悅感，并在扣帶回及相關(guān)腦區(qū)中出現(xiàn)血氧水平依賴信號(hào)的顯著變化[33-34]。既往神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，慢性疼痛引起的厭惡情緒可能跟映射到邊緣-情感回路有關(guān)，可預(yù)測(cè)安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)，當(dāng)持續(xù)慢性疼痛的神經(jīng)關(guān)聯(lián)映射到邊緣-情感回路時(shí)，ACC皮層之外的關(guān)聯(lián)模式可被特征焦慮來解釋，體現(xiàn)了厭惡情緒在臨床疼痛體驗(yàn)中的重要性[35]。

3 結(jié)語

明確OA疼痛患者引起的大腦病理生理學(xué)相關(guān)的區(qū)域變化，可為耐藥性及手術(shù)后疼痛的攻克提供可能。在OA疼痛診療過程中，僅關(guān)注患者的局部炎癥尚不能完全解決疼痛問題，要對(duì)神經(jīng)病理性成分引起足夠的重視。由于長(zhǎng)期炎性傷害刺激和腦中樞調(diào)控異?？烧T發(fā)OA患者的中樞敏化，導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)、腦功能的“不通”現(xiàn)象，因此傳統(tǒng)藥物和手術(shù)方案可能有時(shí)難以解決中樞敏化導(dǎo)致的慢性疼痛。基于腦多模態(tài)MRI技術(shù)梳理OA的“痛”與“通”，提示OA疼痛的“不通”狀態(tài)與腦皮質(zhì)和神經(jīng)纖維的結(jié)構(gòu)或功能變化密切相關(guān)，為客觀評(píng)估疼痛特征提供可能。

OA患者的大腦“不通”狀態(tài)與具體位置可借助腦MRI進(jìn)行半定量化評(píng)估，如擴(kuò)散張量成像、擴(kuò)散峰度成像、基于體素的形態(tài)計(jì)量學(xué)技術(shù)及功能連接等技術(shù)。在針對(duì)不同分期的OA疼痛患者中，合理采用多模態(tài)MRI有望實(shí)現(xiàn)OA鎮(zhèn)痛方案的個(gè)體化、精準(zhǔn)化，提高藥物及手術(shù)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)和安全性，最大限度地避免藥物的副作用和手術(shù)創(chuàng)傷，指導(dǎo)OA臨床的綜合診療，具有較大的現(xiàn)實(shí)意義和應(yīng)用前景。

推拿有疏通經(jīng)絡(luò)、行氣活血、理筋整復(fù)、滑利關(guān)節(jié)、調(diào)整臟腑和增強(qiáng)抗病能力的作用，中醫(yī)特色鮮明，在OA臨床中被廣泛應(yīng)用。但是，針對(duì)OA慢性疼痛問題，如何更加合理、高效地應(yīng)用推拿療法，在OA早、中、晚期臨床中能否分別制訂科學(xué)合理的鎮(zhèn)痛方案尚待攻克。將多模態(tài)MRI引入OA鎮(zhèn)痛領(lǐng)域，梳理推拿治療OA慢性疼痛的腦中樞機(jī)制，深入揭示推拿的身心雙調(diào)作用，可為OA疼痛的治療提供新思路，為提升中醫(yī)推拿療效和完善臨床鎮(zhèn)痛體系打下基礎(chǔ)。