徐敏,胡田勇,邱書奇,程保輝

深圳市龍崗區(qū)耳鼻咽喉醫(yī)院耳鼻咽喉科、深圳市耳鼻咽喉研究所(廣東深圳 518116)

近幾十年來，隨著哮喘患病率的逐年增加，針對(duì)哮喘的研究也深入到免疫病理和表型異質(zhì)性等各方面，為結(jié)合臨床達(dá)到準(zhǔn)確診療的目的，我們需要對(duì)人、病、藥進(jìn)行精準(zhǔn)認(rèn)識(shí)并進(jìn)行精確治療[1]。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的研究報(bào)告，精準(zhǔn)醫(yī)療是一種新興的疾病治療和預(yù)防措施，考慮到個(gè)體在基因、環(huán)境和生活方式上的差異，其實(shí)施需要統(tǒng)一的可測(cè)量指標(biāo)，即生物標(biāo)記物。機(jī)體內(nèi)生物標(biāo)記物形式各樣，包括疾病病理生理過程中涉及的蛋白質(zhì)、脂類、核酸、機(jī)體代謝物等[2-3]。根據(jù)之前的研究報(bào)道，我們已經(jīng)了解到幾種哮喘的標(biāo)記物[如IgE、嗜酸性粒細(xì)胞、呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)]，但它們?cè)谠\斷、治療和預(yù)后中的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。生物標(biāo)記物不僅可從分子水平探討發(fā)病機(jī)制，而且在準(zhǔn)確、敏感地評(píng)價(jià)早期、低水平的損害方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可提供早期預(yù)警，很大程度上為臨床醫(yī)生提供了輔助診斷的依據(jù)。因此，本文將針對(duì)哮喘的生物標(biāo)記物在哮喘診斷、藥物治療、病情預(yù)后方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 外周血細(xì)胞類

哮喘患者的外周血嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量變化與患者的臨床表現(xiàn)有關(guān)。Nadif等[4]根據(jù)哮喘患者外周循環(huán)中嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，定義了4種哮喘炎癥模式，包括嗜酸性粒細(xì)胞型、中性粒細(xì)胞型、無典型炎癥細(xì)胞型和混合細(xì)胞型，不同的炎癥模式顯示了哮喘表型特征之間的顯著差異，例如，嗜酸性粒細(xì)胞增多與哮喘癥狀頻發(fā)相對(duì)應(yīng)，中性粒細(xì)胞增多伴隨著痰液的產(chǎn)生增多，嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞均增多的患者夜間癥狀更嚴(yán)重[5]。在哮喘患者中，有吸煙史和持續(xù)氣流受限的患者中性粒細(xì)胞增多比不吸煙的患者更顯著，Tommola等[6]對(duì)188例成人哮喘患者持續(xù)隨訪12年，隨后進(jìn)行再次評(píng)估發(fā)現(xiàn)，哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征患者(asthma COPD overlap syndrome,ACOS)相對(duì)于無吸煙史的單純哮喘患者肺擴(kuò)張能力減弱、血中性粒細(xì)胞水平升高更明顯(4.5×109·L-1vs3.6×109·L-1)、血IL-6水平增加(2.88 pg/mLvs1.52 pg/mL)。

外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)也可作為氣道炎癥的替代標(biāo)記物。支氣管肺泡灌洗和支氣管內(nèi)活檢是鑒別氣道炎癥類型及程度的參考標(biāo)準(zhǔn)，但這些檢查具有侵入性、且費(fèi)用昂貴，不利于作為哮喘患者的常規(guī)檢查，臨床診斷需要一種患者更易接受的快捷、非侵入性方法[7]。一項(xiàng)關(guān)于哮喘氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多癥微創(chuàng)標(biāo)記物研究的Meta分析結(jié)果顯示，血嗜酸性粒細(xì)胞有預(yù)測(cè)氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多的能力，評(píng)估指標(biāo)ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.78，提示結(jié)果有一定的準(zhǔn)確性[8]。外周血Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞(type 2 innate lymphoid cells，ILC2)計(jì)數(shù)在預(yù)測(cè)痰嗜酸性粒細(xì)胞增多方面也有類似的作用，Liu等[9]收集150例哮喘患者痰液以檢測(cè)痰液中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)測(cè)定外周血淋巴細(xì)胞ILC2的比例、血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、總免疫球蛋白E(IgE)、FeNO濃度，結(jié)果經(jīng)ROC分析顯示，與氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥關(guān)系最密切的因素為ILC2比例，其預(yù)測(cè)的敏感度為67.7%，特異度為95.3%，因此，ILC2可作為哮喘患者氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的替代標(biāo)記物。然而，血中性粒細(xì)胞增多并不能代表痰中性粒細(xì)胞增多；Hastie等[10]對(duì)328名重度哮喘受試者進(jìn)行血液、痰細(xì)胞、肺功能、FeNO和IgE檢測(cè)，ROC曲線分析得出血中性粒細(xì)胞預(yù)測(cè)痰中性粒細(xì)胞的AUC值約為0.4，準(zhǔn)確性較低。

一項(xiàng)初步研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者與健康人群的外周血微小RNA(microRNA，miRNA)譜存在差異。Milger等[11]通過基因轉(zhuǎn)化的方法，證明了血漿miRNA在哮喘患者中的表達(dá)與健康人相比存在差異，其數(shù)量變化與臨床特征相關(guān)。miRNA參與哮喘發(fā)病機(jī)制的各個(gè)環(huán)節(jié)，在促炎和抗炎方面均有作用，可通過抑制IL-6、IL-8導(dǎo)致免疫功能紊亂，Let-7 miRNA調(diào)控IL-13，miRNA-155激活免疫細(xì)胞調(diào)控CD4+T細(xì)胞等，作用貫穿哮喘發(fā)病的全過程。miRNA具有高度的保守性和極強(qiáng)的穩(wěn)定性，因此，血漿中的miRNA可被用作哮喘診斷性的生物標(biāo)記物[12]。

血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)Th2型炎癥的治療有反應(yīng)。對(duì)于抗IgE單克隆抗體奧馬珠單抗的治療，血嗜酸性粒細(xì)胞增多(≥300·μL-1)是對(duì)其反應(yīng)良好的預(yù)測(cè)因子。Casale等[13]收集1 071例成人及青少年哮喘患者，在16周吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid，ICS)治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)抽取542例給予奧馬珠單抗治療，529例給予安慰劑連續(xù)治療12周。期間分別記錄血嗜酸性粒細(xì)胞≥200·μL-1、≥300·μL-1和≥400·μL-1患者的急性發(fā)作情況，結(jié)果顯示隨著血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加，奧馬珠單抗的療效越顯著，急性發(fā)作緩解率增加，這表明奧馬珠單抗的療效在較高的血嗜酸性粒細(xì)胞水平下效果更好?？笽L-5單克隆抗體美泊利單抗與奧馬珠單抗作用相似，對(duì)于高水平血嗜酸性粒細(xì)胞患者療效更好[14-15]。

血嗜酸性粒細(xì)胞增多也可以監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)糖皮質(zhì)激素治療的效果。Fitzpatrick等[16]通過觀察年齡在12～59個(gè)月、不同血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的兒童進(jìn)行ICS治療的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)血嗜酸性粒細(xì)胞增多≥300·μL-1的患兒對(duì)ICS的反應(yīng)性更好。而在服用口服糖皮質(zhì)激素(oral corticosteroid，OCS)時(shí)控制血嗜酸性粒細(xì)胞在<200·μL-1的范圍有助于預(yù)防哮喘急性發(fā)作、改善病情[17]，血嗜酸性粒細(xì)胞增多是患者氣道受阻的危險(xiǎn)因素，高血嗜酸性粒細(xì)胞與哮喘控制不良和病情惡化有關(guān)。Konradsen等[18]為評(píng)估持續(xù)性哮喘兒童的氣道炎癥情況收集96名不同表型的持續(xù)性哮喘學(xué)齡期兒童進(jìn)行檢測(cè)，比較高、低水平血嗜酸性粒細(xì)胞的兒童時(shí)，發(fā)現(xiàn)高水平的嗜酸性粒細(xì)胞與哮喘的嚴(yán)重程度、急性加重、FEV1/FVC和氣道高反應(yīng)性有顯著的相關(guān)性，高水平血嗜酸性粒細(xì)胞的患兒哮喘發(fā)病率更高。Price等[19]將343 927例12～80歲的哮喘患者根據(jù)最初血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)分為兩組(血嗜酸性粒細(xì)胞>400·μL-1、≤400·μL-1)，并進(jìn)行了連續(xù)兩年的追蹤觀察，各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)與血嗜酸性粒細(xì)胞≤400·μL-1的患者相比，高血嗜酸性粒細(xì)胞水平的患者急性發(fā)作的概率更大，急性發(fā)作的程度明顯更嚴(yán)重，病情穩(wěn)定性較差。另外，血中性粒細(xì)胞增多與哮喘氣道感染、肺功能下降、癥狀控制不良和病情加重也具有一定聯(lián)系[20-21]。

2 血清炎性介質(zhì)類

血清中炎癥介質(zhì)與哮喘患者的氣道炎癥情況具有相關(guān)性。哮喘患者和健康人血清中幾丁質(zhì)酶樣蛋白YKL-40存在明顯差異。James等[22]收集了61例輕中度哮喘患者、76例重度哮喘患者與48例健康成人，通過ELISA法檢測(cè)血清中YKL-40，健康成人、輕中度患者與重度患者血清中YKL-40濃度分別為23.0 ng/mL、33.3 ng/mL、43.3 ng/mL，提示哮喘患者血清中的YKL-40水平升高，升高趨勢(shì)與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

哮喘患者血清骨膜蛋白水平與氣道嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān)。骨膜蛋白在IL-4和IL-13的作用下表達(dá)上調(diào)并由氣道上皮細(xì)胞釋放并作用于嗜酸性粒細(xì)胞，促進(jìn)后者在上皮下基膜中的黏附和運(yùn)動(dòng)，在嗜酸性粒細(xì)胞的遷移和運(yùn)動(dòng)過程中起著向?qū)ё饔?，而骨膜蛋白升高可通過規(guī)范的糖皮質(zhì)激素治療抑制[23]。Simpson等[24]收集83例經(jīng)臨床評(píng)估診斷為哮喘控制不良的成人患者痰液樣本和血液樣本，其中37例為嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘，用免疫分析法檢測(cè)血清中骨膜蛋白濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清中骨膜蛋白水平與痰液中嗜酸性粒細(xì)胞比例顯著相關(guān)，AUC值為0.829，但其數(shù)量變化與哮喘癥狀控制良好與否無關(guān)。與非嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘相比，嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者的血清和痰液中骨膜蛋白均明顯增高[25]。

血清超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive c-reactive protein，hs-CRP)數(shù)量與痰液中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多有關(guān)。hs-CRP在血清中較為穩(wěn)定，在機(jī)體受到損傷后(病毒感染除外)由IL-6和TNF-α刺激產(chǎn)生，并且不受性別、年齡、妊娠、貧血等因素影響。張曉婷等[26]收集30例哮喘急性發(fā)作患者與14例健康成人進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，測(cè)量其血清hs-CRP和誘導(dǎo)痰白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)，結(jié)果顯示哮喘組血清hs-CRP與誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比呈正相關(guān)(r值為0.849)，血清hs-CRP相對(duì)于嗜酸性粒細(xì)胞百分比鑒別是否發(fā)生哮喘的敏感度及特異度略低(AUC值分別為0.713、0.794)。

尿激酶型纖溶酶原激活物受體(urokinase plasminogen activator receptor，uPAR)對(duì)診斷哮喘也有一定輔助作用。uPAR基因被認(rèn)為是哮喘患者的敏感基因，該基因的多態(tài)性與肺功能有關(guān)。在哮喘患者和COPD患者中，可溶性裂解uPAR(soluble cleaved form of uPAR，scuPAR)被認(rèn)為是一種預(yù)示疾病發(fā)病率和死亡率增加的標(biāo)記物[27]。Portelli等[28]收集27例哮喘患者和9例健康成人，進(jìn)行支氣管活檢并通過免疫組化法檢測(cè)組織中uPAR濃度，另外通過ELISA法檢測(cè)129例哮喘患者和39例健康成人血清scuPAR水平。兩個(gè)研究分別發(fā)現(xiàn)在哮喘患者支氣管組織固有層、支氣管上皮和氣道平滑肌細(xì)胞的炎癥細(xì)胞中uPAR水平升高，但升高趨勢(shì)與疾病嚴(yán)重程度或哮喘臨床特征無相關(guān)性；哮喘患者血清中的scuPAR水平是正常組的1.5倍，并發(fā)現(xiàn)高水平的uPAR與嚴(yán)重的非遺傳性過敏疾病之間存在關(guān)聯(lián)，但其關(guān)聯(lián)程度仍需要在以后的研究中進(jìn)行深入探索。

高水平的血清骨膜蛋白可以預(yù)測(cè)對(duì)奧馬珠單抗治療的良好反應(yīng)性。Tajiri等[29]收集了30名接受奧馬珠單抗治療至少1年的患者，其中27名治療時(shí)間為2年，通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)在治療的第一年，最初血清骨膜蛋白水平和血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高的患者病情沒有明顯加重，而相對(duì)水平低的患者病情仍有不同程度的加重。在治療16～32周后，游離血清IgE計(jì)數(shù)明顯降低，同時(shí)患者急性發(fā)作的次數(shù)逐漸減少。

反復(fù)性氣道炎癥和炎癥引起的氣道結(jié)構(gòu)重塑是長(zhǎng)期哮喘的特征性表現(xiàn)，其可通過血清炎性介質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。血清骨膜蛋白水平與氣道炎癥和氣道重塑有密切聯(lián)系，Takahashi等[30]收集235名病情控制良好的成人患者，對(duì)其進(jìn)行血嗜酸性粒細(xì)胞、肺功能、FeNO和血清骨膜蛋白分析，結(jié)果顯示哮喘患者的血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清骨膜蛋白水平均與FeNO水平升高有關(guān)，血清骨膜蛋白水平與FEV1/FVC比值(FEV1/FVC比值<70%)的關(guān)系較FeNO水平、血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和總IgE水平有更密切相關(guān)性。通過多因素分析顯示氣道高反應(yīng)性、氣流受阻與高血清骨膜蛋白水平(≥97 ng/mL)顯著相關(guān)(比值比為3.2)。研究已證實(shí)血清骨膜蛋白在疾病進(jìn)展過程中穩(wěn)定性良好，可作為生物標(biāo)記物應(yīng)用于哮喘的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)[31]。血清總IgE計(jì)數(shù)與氣道高反應(yīng)性和支氣管壁增厚有關(guān)[18]，梁彩艷[32]通過輕、中度哮喘患兒與緩解期患兒進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)氣道高反應(yīng)性與IgE呈高度相關(guān)性。血清YKL-40與哮喘氣道受阻及病情急性加重密切相關(guān)，可作為預(yù)示哮喘加重的生物標(biāo)記物[33]。另外，YKL-40水平與支氣管壁增厚有關(guān)，Konradsen等[34]收集了嚴(yán)重哮喘且藥物耐受患兒34例，藥物控制良好患兒39例，健康兒童27例，通過調(diào)查問卷了解其一般情況，ELISA法檢測(cè)血清YKL-40，高分辨率CT了解支氣管壁增厚情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物耐受患兒血清YKL-40明顯高于藥物控制良好及健康兒童，YKL-40水平與患者支氣管壁增厚程度具有相關(guān)性(r=0.45)。

3 呼出氣中介質(zhì)

FeNO數(shù)量與哮喘患者嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多有關(guān)。Korevaar等[8]總結(jié)17項(xiàng)哮喘相關(guān)研究共3 216名患者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)FeNO有助于嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的診斷，AUC指標(biāo)為0.75，提示FeNO對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的診斷有重要的輔助意義，并且FeNO在推斷低濃度痰嗜酸性粒細(xì)胞時(shí)比IgE檢測(cè)更精準(zhǔn)。但是，F(xiàn)eNO因容易受到患者糖皮質(zhì)激素治療和吸煙狀況等的干擾，在推斷痰嗜酸性粒細(xì)胞增多方面的能力具有局限性。

呼出氣中的揮發(fā)性有機(jī)化合物(volatile organic compounds，VOCs)可以通過多氣體檢測(cè)儀電子鼻(eNose)裝置檢測(cè)分析。哮喘的氣道炎癥(大多為Th2嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥)可促進(jìn)支氣管上皮細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)中多不飽和脂肪酸降解、揮發(fā)性碳?xì)浠衔镄纬?，這些揮發(fā)性有機(jī)化合物進(jìn)入血液，隨后以不同的結(jié)構(gòu)在呼氣中排出，用樣品袋收集患者的呼出氣并通過eNose識(shí)別其主要成分，結(jié)果能達(dá)到診斷與鑒別診斷的目的[35-36]。Cavaleiro等[37]收集64例6～18歲哮喘患者呼出氣，基于呼出氣VOCs的冷凝液eNose層次分析能夠?qū)和龀鲈\斷，診斷的準(zhǔn)確性AUC值為0.81，準(zhǔn)確度、敏感度和特異度均在68.6%～93.1%之間。Fens等[38]收集90例實(shí)驗(yàn)者，包括COPD組、哮喘組、未吸煙健康成人組和吸煙健康成人組，通過eNose對(duì)VOCs的主要成分分析能準(zhǔn)確辨別出4組之間的差異。主要成分分析圖表明，COPD和哮喘患者的主要成分存在明顯的差異，由此可以把COPD患者和哮喘患者區(qū)分開，此鑒別的標(biāo)準(zhǔn)判別分析顯示鑒別的準(zhǔn)確度為96%。

在有氣道高反應(yīng)性的患者中，F(xiàn)eNO水平可預(yù)測(cè)ICS療效。Price等[39]篩選出294例(18～80歲)有非特異性、持續(xù)性呼吸道癥狀(篩選前至少有6周咳嗽、喘息或慢性呼吸困難癥狀)但以前未診斷為哮喘的患者。經(jīng)過2周測(cè)量患者的一般情況后進(jìn)行4周的ICS治療，發(fā)現(xiàn)高水平FeNO患者ICS治療后癥狀緩解更明顯，低水平FeNO患者對(duì)ICS治療反應(yīng)性差，因此低水平FeNO患者可以避免這種治療。在指導(dǎo)治療方面，相對(duì)于主要臨床癥狀，依據(jù)FeNO水平調(diào)整的哮喘藥物劑量更能有效降低哮喘惡化的頻率，因此，此生物標(biāo)記物對(duì)經(jīng)常急性發(fā)作的成人最有用[40]。Kupczyk等[41]前瞻性研究93例重癥哮喘患者和76例輕中度哮喘患者1年后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO與氣道阻塞和病情加重相關(guān)，F(xiàn)eNO>45 ppb合并吸煙史的患者病情加重的頻率及風(fēng)險(xiǎn)更大。

4 誘導(dǎo)痰炎癥介質(zhì)

誘導(dǎo)痰技術(shù)是通過非侵入性方法利用高滲生理鹽水等誘導(dǎo)患者產(chǎn)生足量的痰液，并對(duì)痰液中的嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、細(xì)胞因子、病毒和細(xì)菌等成分進(jìn)行分析，以此判斷疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后[42-44]。然而，痰誘導(dǎo)過程需要耗費(fèi)大量時(shí)間，并且需要經(jīng)驗(yàn)豐富的操作人員，在收集方面也存在困難，許多患者無法產(chǎn)生足量的高質(zhì)量樣本，所以在臨床的實(shí)用性較小。

痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比增多≥3%可表示患者對(duì)ICS和美泊利單抗治療的反應(yīng)較好[45-46]，而低痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比(<2%)患者對(duì)莫米他松或噻托溴銨的反應(yīng)與安慰劑無較大差異[47]。痰嗜酸性粒細(xì)胞的改變反映哮喘臨床癥狀控制的波動(dòng)，其與哮喘嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與肺功能狀況呈負(fù)相關(guān)[41,48-49]。人腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡弱誘導(dǎo)因子(TNF-like weak inducer of apoptosis，TWEAK)與炎癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，Kim等[50]為證實(shí)其與哮喘的相關(guān)性，收集年齡在5～18歲之間的95例哮喘患兒和78例健康兒童進(jìn)行肺功能檢測(cè)和乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)，收集痰液檢測(cè)嗜酸性粒細(xì)胞和TWEAK，結(jié)果顯示哮喘患兒的TWEAK明顯高于健康兒童，并與氣道阻塞、肺功能下降有密切聯(lián)系，該特征在非嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘中更明顯。另外，其在痰液中的濃度與非嗜酸性粒細(xì)胞炎癥嚴(yán)重程度(r=0.358)、癥狀控制情況(r=0.470)均有關(guān)。

5 尿代謝物

尿白三烯E4(leukotriene E4，LTE4)可以作為哮喘診斷的一個(gè)輔助因子。馮曉朦等[51]收集30例哮喘患兒和30例正常幼兒尿液通過ELISA檢測(cè)對(duì)比LTE4含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患兒LTE4含量明顯高于正常幼兒[分別為(380.66±115.76)ng/mL、(263.52±46.21)ng/mL]。尿哮喘患者和COPD患者之間尿代謝物分析存在差異，核磁共振波譜(nuclear magnetic resonance，NMR)可以檢測(cè)出尿液樣本中的這種差異。Adamko等[52]收集54例哮喘患者和23例COPD患者的尿液樣本進(jìn)行NMR分析，在排除不相關(guān)代謝物后，對(duì)22種相關(guān)性高的代謝物進(jìn)行分析，結(jié)果由變異系數(shù)圖顯示得出哮喘患者尿液中精氨酸、肌酸酐、谷氨酰胺、羥基乙酸等代謝物明顯高于COPD患者，診斷的準(zhǔn)確性高于90%，并且急性發(fā)作后的尿代謝物分析結(jié)果與此結(jié)果中檢測(cè)出的代謝物大多數(shù)一致。

尿溴酪氨酸(bromotyrosine，BrTyr)與ICS反應(yīng)性相關(guān)。Cowan等[46]收集46例年齡為18～75歲的患者，在其接受ICS治療期間檢測(cè)FeNO、痰嗜酸性粒細(xì)胞和尿BrTyr水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過28 d治療后，82%的哮喘患者FeNO水平下降，60%患者痰嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，58%患者尿BrTyr水平下降。尿BrTyr具有監(jiān)測(cè)ICS療效的效用，并且其與FeNO水平聯(lián)合監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確性進(jìn)一步提高(13.3倍)。

6 小結(jié)

精準(zhǔn)醫(yī)療在哮喘領(lǐng)域的潛力才剛剛開始被探索，針對(duì)疾病臨床特征和改善患者生活質(zhì)量的個(gè)體化治療仍需要醫(yī)學(xué)工作者們不斷探究。精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)施，需要有效的生物標(biāo)記物提供保障，一個(gè)有效的生物標(biāo)記物從發(fā)現(xiàn)到臨床應(yīng)用，是一個(gè)相當(dāng)漫長(zhǎng)且消耗資源的過程，需要通過大量數(shù)據(jù)證實(shí)，以確保該生物標(biāo)記物的實(shí)用性以及準(zhǔn)確性。有效的生物標(biāo)記物不僅要準(zhǔn)確反映特異性疾病的機(jī)制，并且要以快速、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)有效的方式進(jìn)行量化。只有在這些前提下，生物標(biāo)記物的研究才能影響臨床實(shí)踐，并轉(zhuǎn)化為對(duì)哮喘患者的診斷、治療和管理方面的提高。