趙迪舟,房潔渝,林俊,劉藝,張麗楠

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科(廣東廣州 510080)

手術(shù)當(dāng)中保持肌肉松弛是麻醉的重要組成部分，維持一定程度肌松能夠提供更好手術(shù)操作空間，同時為包括氣管插管在內(nèi)多種操作提供必要條件，但針對不同手術(shù)需求，部分手術(shù)需要于術(shù)中改變肌松程度，故肌松的及時拮抗是必要的[1]。既往神經(jīng)肌肉阻滯拮抗劑通常使用抗膽堿酯酶藥新斯的明，但其拮抗速度慢，拮抗不完全，且拮抗后易造成心率降低，循環(huán)不穩(wěn)定等多種不良反應(yīng)[2]。舒更葡糖鈉注射液(Sugammadex)是一種合成的γ環(huán)糊精衍生物，臨床上作為新型神經(jīng)肌肉阻斷逆轉(zhuǎn)劑使用，能夠快速逆轉(zhuǎn)肌松藥的神經(jīng)肌肉阻斷作用，是優(yōu)良的術(shù)中拮抗劑選擇[3-4]。隨著近年來神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)的發(fā)展，對術(shù)中快速肌松拮抗提出了新的要求，在甲狀腺切除手術(shù)中，術(shù)者為了解喉返神經(jīng)等神經(jīng)功能狀態(tài)需使用神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)，快速拮抗劑舒更葡糖鈉注射液無疑是較好的拮抗劑選擇[5]。但既往研究報道舒更葡糖鈉注射液可造成部分患者術(shù)后凝血時間延長，易增加術(shù)后出血風(fēng)險，國內(nèi)對此藥物凝血功能影響鮮有研究，且對其作用機(jī)制，可能作用靶點(diǎn)等研究尚缺[6-7]。故本研究擬探究舒更葡糖鈉注射液在甲狀腺切除手術(shù)過程中對患者凝血功能的影響，應(yīng)用血栓彈力圖分析其可能作用機(jī)制，并統(tǒng)計術(shù)中藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月至2019年10月我院就診擬行甲狀腺腫物切除術(shù)患者80例，采用隨機(jī)數(shù)表分為觀察組和對照組，各40例。其中觀察組患者年齡(42.17±4.78)歲，男24例，女16例，體重(62.75±6.77)kg，ASA分級Ⅰ級27例，Ⅱ級13例，對照組患者年齡(44.38±6.85)歲，男27例，女13例，體重(65.78±8.14)kg，ASA分級Ⅰ級25例，Ⅱ級15例。本研究已經(jīng)倫理委員會審核并通過，倫審號：[2019]153，患者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)擬行甲狀腺手術(shù)患者；(2)年齡18～65歲；(3)ASA Ⅰ～Ⅱ級，無合并心腦血管疾病、無肝腎功能衰竭；(4)患者均知情同意，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)凝血功能異常、貧血患者；(2)肝腎功能不全患者；(3)血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；(4)語言溝通障礙患者。

1.2 干預(yù)方法 兩組患者入院完善術(shù)前檢查后均行甲狀腺切除術(shù)，術(shù)中行喉返神經(jīng)監(jiān)測，麻醉誘導(dǎo)方案采用丙泊酚血漿靶控(TCI)4.0 ng/mL，舒芬太尼0.5 μg/kg靜脈注射，羅庫溴銨0.6 mg/kg，經(jīng)口插入喉返神經(jīng)監(jiān)測氣管導(dǎo)管，采用丙泊酚TCI 2.0 ng/mL，瑞芬太尼TCI 5.0 ng/mL維持麻醉，并按常規(guī)調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)。觀察組于羅庫溴銨注射后10 min靜脈注射舒更葡糖鈉注射液2 mg/kg，對照組于羅庫溴銨注射后10 min靜脈注射新斯的明注射液，記注射羅庫溴銨后5 min為T0時刻，舒更葡糖鈉注射液注射后10 min為T1時刻(或注射新斯的明后10 min)，舒更葡糖鈉注射液注射后30 min為T2時刻(或注射新斯的明后30 min)。手術(shù)結(jié)束時停用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物，手術(shù)結(jié)束后送入麻醉恢復(fù)室，達(dá)拔管指征后拔出氣管插管。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 比較兩組患者術(shù)中不同時刻血栓彈力圖指標(biāo)變化情況 使用血栓彈力圖機(jī)(TEG5000，Haemoscope Corporation)對不同時刻患者凝血功能進(jìn)行檢測。操作方法如下：分別于T0、T1、T2時刻抽取兩組患者外周靜脈血3 mL置于試管中。向TEG檢測杯中加入10 μL H2O，10 μL 快速TEG檢測試液，20 μL CaCl2，取340 μL靜脈血，置于TEG檢測杯中，混合后行TEG檢測，記錄兩組患者不同時刻R時間，K時間，α角度及MA值。

1.3.2 比較治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 統(tǒng)計術(shù)中不良反應(yīng)(心動過速，心動過緩，皮膚過敏反應(yīng)等)發(fā)生例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者圍手術(shù)期不同時刻血栓彈力圖指標(biāo)變化情況 對照組患者T0、T1、T2時刻血栓彈力圖指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，新斯的明注射后不改變患者凝血功能；觀察組患者T0、T1、T2時刻R時間指標(biāo)、K時間指標(biāo)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步兩兩分析顯示，觀察組患者T1時刻的R時間、K時間較T0、T2明顯延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且與對照組患者同一時刻相比，觀察組患者T1時刻R時間明顯延長，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其余時刻R時間、K時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，顯示舒更葡糖鈉注射后短時改變患者R時間、K時間指標(biāo)，改變患者凝血功能；兩組患者α角度、MA值各時刻均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者圍手術(shù)期不同時刻血栓彈力圖指標(biāo)變化情況

2.2 治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 研究過程中對照組有18例患者出現(xiàn)心動過緩(心率<60次/min)，2例患者出現(xiàn)血壓明顯下降，其中10例心率低于60次/min的患者予藥物治療，靜脈注射0.5 mg阿托品后心率可恢復(fù)至大于60次/min，1例患者予靜脈注射1.0 mg阿托品后心率可恢復(fù)至大于60次/min，其余患者未使用阿托品等藥物，可自行恢復(fù)心率至正常水平，2例血壓明顯下降患者予5 mg麻黃堿后血壓恢復(fù)至收縮壓大于90 mmHg；觀察組有3例患者出現(xiàn)心動過緩，均予0.5 mg阿托品靜脈注射后心率可恢復(fù)至大于60次/min，兩組患者均未出現(xiàn)圍術(shù)期明顯出血事件。兩組均未出現(xiàn)皮膚過敏和心動過速。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=13.39,P<0.01)。

3 討論

對于非去極化肌松藥，如羅庫溴銨等，臨床常使用新斯的明進(jìn)行肌松拮抗，但其作用速度慢，還會造成心率減慢、血壓下降等不良反應(yīng)，其使用受到限制[8]。舒更葡糖鈉注射液是新興的肌松拮抗劑，其具有拮抗速度快、安全性高、拮抗效果完全等優(yōu)點(diǎn)，適用范圍廣泛[9-10]。舒更葡糖鈉的肌松拮抗作用主要通過其特殊的分子結(jié)構(gòu)與氨基甾體類肌松藥分子形成緊密靜電結(jié)合，組成螯合結(jié)構(gòu)，降低了神經(jīng)肌肉接頭處肌松藥活性藥物濃度，從而完成肌松拮抗[11-12]。與新斯的明相比，舒更葡糖鈉直接降低了非去極化肌松藥效應(yīng)室濃度，故拮抗速度更快。近年來其被應(yīng)用于神經(jīng)監(jiān)測手術(shù)的術(shù)中肌松拮抗，如甲狀腺手術(shù)、脊柱側(cè)彎手術(shù)、神經(jīng)瘤剔除術(shù)等。

既往報道中指出，舒更葡糖鈉在使用過程中，大劑量16 mg/kg劑量可能引起健康志愿者的凝血參數(shù)活化部分凝血活酶時間延長和凝血酶原時間/國際標(biāo)準(zhǔn)化比值升高到25%，持續(xù)時間長達(dá)1 h[13]；而既往研究報道認(rèn)為新斯的明臨床常用劑量對患者凝血功能無明顯影響[14]。

基于上述研究背景，且國內(nèi)暫無對該藥品凝血功能詳細(xì)影響的研究，本文應(yīng)用了血栓彈力圖對比舒更葡糖鈉與新斯的明對甲狀腺手術(shù)患者凝血功能的影響，血栓彈力圖能完整描述凝血過程，從而更精準(zhǔn)地分析凝血因子、纖維蛋白、血小板等各因素在凝血過程中的功能變化，故本研究試分析了舒更葡糖鈉影響凝血功能的可能作用靶點(diǎn)及可能作用機(jī)制。

本研究中血栓彈力圖結(jié)果顯示，對照組患者治療過程中各指標(biāo)各時刻均無明顯改變，觀察組患者T1時刻R時間，K時間均明顯延長，其余各時刻，各數(shù)值無明顯改變。

上述血漿彈力圖結(jié)果顯示舒更葡糖鈉注射液可能通過作用于凝血因子，改變其活性導(dǎo)致凝血時間延長，觀察組患者K時間也發(fā)生延長，其凝血延長機(jī)制可能與纖維蛋白原功能改變也有關(guān)，而不論是既往凝血四項結(jié)果還是血栓彈力圖結(jié)果均顯示，舒更葡糖鈉對凝血功能影響存在一定時限性，延長后又快速恢復(fù)至正常水平，我們認(rèn)為該凝血功能改變可能與舒更葡糖鈉注射液的化學(xué)性質(zhì)有一定關(guān)系，其在進(jìn)行神經(jīng)肌肉阻滯拮抗過程中會產(chǎn)生類似磷酸化基團(tuán)的化合物，其可能作用于凝血因子，可逆的改變凝血因子活性，或者舒更葡糖鈉內(nèi)腔在結(jié)合肌松類分子時，可能也與凝血因子發(fā)生反應(yīng)。該過程具有可逆性，且隨藥物代謝而快速消退，凝血功能在用藥后30 min內(nèi)恢復(fù)正常。從結(jié)果中仍可知R時間及K時間延長均在正常范圍內(nèi)，且兩組患者圍手術(shù)期均無出現(xiàn)出血事件，故可認(rèn)為舒更葡糖鈉所致凝血時間延長并不會增加正常患者出血概率。

綜上所述，舒更葡糖鈉注射液使用后10 min會造成明顯凝血功能改變，凝血時間延長，30 min左右恢復(fù)至正常，該變化不會造成明顯的圍手術(shù)期出血事件發(fā)生率上升，新斯的明則不會造成患者凝血功能顯著改變，且試驗(yàn)過程中舒更葡糖鈉其余不良反應(yīng)發(fā)生率低于新斯的明。本文僅對術(shù)前凝血功能正?；颊哌M(jìn)行討論，對術(shù)前凝血功能異?；颊?，特別是凝血因子功能障礙患者，對于上述結(jié)論仍需進(jìn)一步研究論證。