陳楠，華艷，白玉龍

復旦大學附屬華山醫(yī)院北院康復醫(yī)學科，上海市200040

腦卒中是世界范圍內僅次于腫瘤、缺血性心臟病的第三大致死疾病[1]，也是導致人類長期殘疾的主要原因之一[2]。中國是世界上腦卒中負擔最重的國家之一，每年有超過200 萬新發(fā)病例[3]。痙攣狀態(tài)是腦卒中最常見的并發(fā)癥之一，通常發(fā)生于慢性期(發(fā)病后3 個月以上)；卒中后痙攣狀態(tài)的發(fā)病率變化范圍很大，從4%到42.6%不等，而2%到13%不等的患者發(fā)展成為殘疾痙攣[4]。腦卒中早期，痙攣狀態(tài)的出現意味著患者肌張力改善，運動功能恢復；但隨著痙攣狀態(tài)逐漸加劇，患者會出現疼痛、壓瘡、肌無力、關節(jié)強直以及運動受限等，導致日?；顒永щy，增加患者家庭、醫(yī)護人員及社會的負擔[5]。與無痙攣狀態(tài)的患者相比，存在痙攣狀態(tài)腦卒中患者醫(yī)療費用增加近4 倍[6]。目前，盡管臨床采取多種治療方法專注于卒中后痙攣狀態(tài)早期的管理和治療，但效果并不滿意[7]。本文對其發(fā)生機制進行綜述，以期更好指導痙攣狀態(tài)的臨床評估和康復管理。

1 痙攣狀態(tài)的定義

目前我們對痙攣狀態(tài)的定義尚無統(tǒng)一共識，這也反映了該癥狀的復雜性和多樣性。1980 年，Lance[8]將痙攣狀態(tài)定義為“一種因牽張反射亢進所致的以速度依賴性肌張力增高為特征的運動障礙，且多伴有腱反射亢進，是上運動神經元綜合征的一種”。這個定義雖被廣泛使用，并使痙攣狀態(tài)的研究和管理有了重大進展，但其并未得到充分證實且有一定局限性，該定義有時與常見的臨床表現并不相符[9]。Young[10]于1994 年指出，痙攣狀態(tài)“是一種因初級輸入在脊髓內異常處理所致的以速度依賴性強直牽張反射亢進為特征的運動障礙”。2001 年4 月，美國國立衛(wèi)生研究院舉行的跨學科研討會上，專家們就痙攣狀態(tài)定義的共識為“肌張力增高，表現為對外部施加運動的抵抗力隨拉伸速度的增加而增加，并隨關節(jié)運動方向而變化”[11]。之后，Pandyan 等[12]試圖提供一個概括性描述，將痙攣狀態(tài)定義為“由上運動神經元病變所引起的感覺運動控制失調，表現為肌肉間歇性或持續(xù)性非自主激活”。2018 年，運動障礙跨學科工作組提出“痙攣狀態(tài)描述了中樞性麻痹時出現的不自主肌肉活動過度”，該定義為肉毒毒素治療提供了重要信息[13]。Malhotra等[14]搜集1980至2006年關于卒中后痙攣狀態(tài)的文獻進行分析，發(fā)現31%的文獻使用Lance 的定義，35%的文獻認為痙攣狀態(tài)即肌張力增高，31%的文獻沒有提供任何定義，剩下的3%將定義等同于異常、非自主運動。因此，當研究或治療涉及“痙攣狀態(tài)”時，工作人員需要對其準確定義，這樣才能確保采取與定義相符干預和評估措施，并減小無關因素對測量的干擾。

2 脊髓上水平的影響

2.1 興奮性和抑制性脊髓上通路失衡

痙攣狀態(tài)是上運動神經元綜合征陽性反應的一種，主要是由于卒中后皮質去抑制，導致調節(jié)脊髓牽張反射的興奮性和抑制性下行通路不平衡[15]；而局限于錐體束的損傷只會導致無力、敏感性缺失和反射亢進等[9]。

背側網狀脊髓束對脊髓反射活動主要起抑制作用。該纖維束主要接受來源于對側運動皮質的皮質網狀纖維的易化作用。皮質網狀纖維和皮質脊髓束彼此相鄰，因此，不論病變位于皮質還是內囊，二者往往同時受損，導致皮質向延髓抑制中心發(fā)出的易化性輸入減少，從而限制背側網狀脊髓束對脊髓牽張反應的抑制作用[15]。早在1940年代，Putnam[16]曾報導，切除脊髓外側索背側半以治療震顫麻痹，患者出現反射增強以及輕微的痙攣狀態(tài)。

內側網狀脊髓束和前庭脊髓束在脊髓牽張反射中主要起興奮作用[15]。在脊髓前內側切除單側或雙側前庭脊髓束對下肢伸肌張力幾乎沒有影響；當切除范圍擴大至內側網狀脊髓束時，痙攣急劇減輕[17]。提示前庭脊髓束對痙攣狀態(tài)的影響較小，而內側網狀脊髓通路在維持痙攣性肌張力方面更為重要。

總之，皮質的去抑制作用所致的網狀脊髓系統(tǒng)過度興奮，被認為是卒中后痙攣狀態(tài)的主要潛在機制之一。多項研究表明，在慢性腦卒中患者痙攣肌中，能觀察到夸張的聽覺驚跳反射[18?19]，這能間接評估網狀脊髓束的興奮性。在皮質脊髓束損傷后，網狀脊髓系統(tǒng)能恢復部分運動功能，但其與上肢屈肌而非伸肌運動神經元連接的不平衡，會導致伸肌無力和屈肌痙攣[20]。另一方面，痙攣狀態(tài)通常會導致站立和行走過程中出現異常肌肉協(xié)同作用[21]，而這與網狀脊髓束軸突在脊髓內的廣泛分布有一定關系[22]。此外，部分腦卒中患者會產生動作溢流(motor overflow)，表現為一側自主運動導致對側肌肉不自主激活；該現象與腦卒中患者痙攣狀態(tài)嚴重程度之間存在一定相關性，間接證明具有雙側投射的網狀脊髓通路[23]的過度興奮在痙攣狀態(tài)發(fā)展中具有重要作用[24]。

2.2 神經可塑性

腦卒中后正常運動恢復有相對可預測的模式[25]。盡管出現的時間以及嚴重程度不同，痙攣狀態(tài)絕對是運動恢復過程中一個重要節(jié)點，并隨著恢復的進展而逐漸消失[26]。但運動恢復可以停止或被阻滯在任一階段。電生理證據表明[27]，腦卒中急性期，皮質脊髓系統(tǒng)的完整性可能是影響患者臨床功能的最重要因素；而3 個月時的功能改善可能主要取決于皮質網絡重組。痙攣狀態(tài)的改善與皮質脊髓系統(tǒng)的可塑性之間也有顯著相關性[28]。

卒中后運動恢復成功與否主要取決于受損側初級運動區(qū)的可塑性[29?31]。腦卒中患者輔助運動區(qū)相對較少受損[32]，在卒中后運動恢復中起著重要作用[33]。輔助運動區(qū)向脊髓Ⅸ層背側運動核發(fā)出的皮質脊髓束軸突比向腹側發(fā)出的更多，這意味著對屈肌皮質控制恢復的加強，從而減輕肌張力，緩解痙攣狀態(tài)[33]。上述區(qū)域向脊髓投射的失敗可能是痙攣狀態(tài)的發(fā)生機制之一。此外，前運動皮質的重組在初級運動區(qū)損傷后也參與調節(jié)運動功能的恢復[34]。

健側大腦半球的可塑性也是卒中后運動恢復的機制之一[35?36]，有效的腦卒中康復應充分利用雙側神經系統(tǒng)的資源。Pundik 等[37]發(fā)現，在接受手臂運動學習和痙攣治療后，腦卒中患者痙攣狀態(tài)的減輕可能與健側皮質初級運動區(qū)、運動前區(qū)的激活有關。另外，將慢性腦損傷患者的C7神經從健側轉移到患側后，同側大腦半球和癱瘓手之間建立了一定的生理連接，從而改善功能并減輕上肢痙攣狀態(tài)[38]。上述研究結果肯定了健側皮質重塑對改善痙攣狀態(tài)的積極作用。但也有學者指出，腦卒中后健側皮質網狀脊髓網絡的動態(tài)募集盡管是一種對受損側運動功能缺失的代償行為，但它并不能產生獨立、精細的主動運動[39]，反而可能與卒中后痙攣狀態(tài)相關[40?41]。此外，腦卒中患者手部被動運動引起健側感覺運動皮質活動增強，可能加強了對患側半球的經胼胝體抑制作用，從而破壞由患側大腦半球發(fā)出的皮質脊髓束的調節(jié)作用，促進痙攣狀態(tài)發(fā)生[42]。

上述研究結果的差異可能與卒中位置、損傷程度、卒中后時間、治療方式等的異質性有關?？傊?，痙攣狀態(tài)的發(fā)展與改善與皮質脊髓系統(tǒng)的可塑性之間存在一定相關性。在腦卒中不同階段，康復治療對患者痙攣狀態(tài)和運動功能恢復的效果也不同[43]。我們可以結合患者初始損傷的嚴重程度、臨床表現、皮質活性、大腦連接度等多種因素，為其提供個性化治療，從而最大程度地改善痙攣狀態(tài)，促進運動表現，增加康復效果。

3 脊髓節(jié)段處理

卒中后脊髓上下行通路的改變導致脊髓水平的結構可塑性[44]。很多脊髓反射通路都參與控制牽張反射，理論上，其中任何環(huán)節(jié)的異常都會導致反射亢進，從而引起痙攣狀態(tài)發(fā)生。

3.1 肌梭運動纖維驅動增加

肌梭運動系統(tǒng)(γ 運動神經元活性)激活會增加肌梭敏感性，從而導致牽張反射亢進。但針對小腿三頭肌和前臂伸肌的顯微神經成像術研究發(fā)現[45?46]，與健康受試者相比，目標肌肉的肌梭傳入神經放電在痙攣患者中并無明顯改變，表明肌梭運動神經纖維的功能障礙對過度活躍的牽張反射幾乎沒有影響。Macefield[47]也得出相同結論。但上述研究主要測量靜態(tài)肌梭運動驅動。在動態(tài)情況下，Mullick等[48]發(fā)現該驅動可能傾向于過度激活。因此，盡管現在普遍認為激活的肌梭運動系統(tǒng)對于痙攣狀態(tài)的發(fā)生發(fā)展沒有貢獻，但仍需進一步研究探索動態(tài)肌梭運動驅動在痙攣狀態(tài)中是否發(fā)揮作用。

3.2 遞質釋放相關性突觸前機制

3.2.1 突觸前抑制

突觸前抑制減弱可出現在截癱、痙攣性多發(fā)性硬化和肌萎縮性側索硬化患者中，但與痙攣狀態(tài)的程度沒有關聯；在偏癱患者中，該抑制作用沒有發(fā)生有意義的變化[49?51]。Lamy 等[52]發(fā)現，突觸前Ia 抑制在腦卒中患者患側頸椎和腰椎水平均受損，而在健側影響較小；該抑制作用與痙攣狀態(tài)的嚴重程度間沒有相關性。Aymard等[53]發(fā)現，Ia末端突觸前抑制盡管在偏癱側橈側腕屈肌中降低，但在比目魚肌中沒有變化；因此，突觸前抑制的減少更多是痙攣狀態(tài)的相關因素，而不是基礎機制。

總之，大多數痙攣患者突觸前Ia抑制作用有所降低，但這種降低與痙攣狀態(tài)的嚴重程度間不存在顯著相關性，意味著突觸前Ia抑制在痙攣狀態(tài)中似乎只發(fā)揮有限的作用。

3.2.2 激活后抑制

激活后抑制是Ia傳入神經末端的另一種突觸前機制。有研究表明[53]，橈側腕屈肌和比目魚肌H 反射的激活后抑制在痙攣型偏癱患者的受損側有所降低，這能部分解釋牽張反射亢進。Masakado等[54]也得出類似結果。進一步研究發(fā)現[55]，腦卒中患者患側激活后抑制的損害程度與其痙攣狀態(tài)的嚴重程度間呈高度正相關[52]。該相關性在成年腦癱患者中也得到證明。此外，髕腱振動可以減輕腦卒中患者比目魚肌的異質性促進作用，提示激活后抑制在偏癱側下肢有所降低，對抑制病理性伸肌協(xié)同作用以及改善痙攣狀態(tài)有一定意義[56]。事實上，無論何種原因導致的痙攣狀態(tài)，激活后抑制障礙似乎都是較明確的脊髓機制之一。另外，它也是衡量痙攣狀態(tài)的潛在客觀指標，能用于評估痙攣狀態(tài)治療的有效性[57]。

3.3 突觸后抑制通路的改變

3.3.1 交互性Ia抑制

交互性Ia抑制的異常調節(jié)可能是導致異常牽拉反射和拮抗肌共收縮的原因之一[58]。與對照組相比，交互性Ia 抑制在截癱組中并無明顯差異，但在偏癱組中明顯降低[59]。偏癱患者橈側腕屈肌痙攣狀態(tài)的嚴重程度與雙突觸Ia抑制的程度間存在著顯著相關性；對患者的傳入纖維進行1 Hz重復刺激，能增強從橈側腕伸肌到橈側腕屈肌的交互抑制，從而有助于減輕痙攣狀態(tài)[60]。Crone 等[61]發(fā)現，刺激受試者腓神經后，健康對照組產生短時程抑制，而痙攣型偏癱和脊髓損傷患者產生了易化作用，這種易化在痙攣狀態(tài)的發(fā)展中可能起一定作用。Fujiwara等[62]和Okuyama 等[63]發(fā)現，只有交互抑制的第3 階段與腦卒中患者上肢屈肌的痙攣狀態(tài)相關，這可能與腦損傷后脊髓上通路的調節(jié)異常有關。

綜上，交互Ia 抑制的調節(jié)異常對痙攣狀態(tài)的作用基本肯定，它也是評估脊髓長期可塑性的有用工具之一[64]。

3.3.2 非交互性Ib抑制

非交互性Ib 抑制作用在腦卒中偏癱患者的健側仍有保留，而在痙攣側則被易化作用所取代[65]。Morita 等[66]發(fā)現，在拮抗肌收縮期間，痙攣型截癱患者Ib抑制調節(jié)有所不足。抑制性和興奮性Ib途徑間平衡的改變可能是痙攣狀態(tài)發(fā)生的機制之一。

3.3.3 回返性抑制

回返性抑制對改善肌肉生理性震顫有重要作用[67]，在大部分痙攣患者靜止時通常正?；蚵杂性黾覽68?70]。A 型肉毒毒素治療后，痙攣患者從比目魚肌(注射肌肉)至股四頭肌(注射肌肉)的異源回返性抑制有所減少[71?72]?；胤敌砸种频母淖冊诏d攣狀態(tài)的發(fā)生發(fā)展中似乎未起到關鍵作用，但可為治療痙攣狀態(tài)提供一定思路。

3.3.4 Ⅱ組肌梭傳入途徑

痙攣患者的肌張力亢進與Ⅱ組傳入路徑的釋放有關[73]。當下肢處于靜息狀態(tài)時，脊髓I組和Ⅱ組傳入神經共同介導的促進作用在腦卒中偏癱患者中明顯增加，但該促進作用與痙攣程度之間未發(fā)現顯著相關性[74]。在步行過程中，腦卒中患者偏癱側Ⅱ組興奮作用也明顯增加，可歸因于下行控制途徑的可塑性適應[75]。使用替扎尼定能減弱偏癱患者痙攣側股四頭肌運動神經元I組和Ⅱ組的促進作用，使下肢痙攣狀態(tài)持續(xù)下降，證明Ⅱ組通路的過度興奮與下肢痙攣狀態(tài)可能存在著一定關系[76]。

3.4 運動神經元固有性質的改變

腦卒中患者來源于腦干的單胺能通路代償性增強，導致運動神經元過度興奮，牽張反射和強直振動反射過度活躍[77?78]。運動神經元持續(xù)性內向電流改變在腦癱兔和脊髓損傷小鼠的痙攣中起一定作用[79?80]。但也有研究表明[81]，偏癱側運動神經元持續(xù)性內向電流并沒有明顯增加；相反，痙攣肌肉低閾值運動單元的放電可能歸因于脊髓節(jié)段或脊髓上中樞對運動神經元池產生的低水平去極化突觸驅動。Mottram 等[82]在偏癱患者中也未得出陽性結果。

到目前為止，對痙攣狀態(tài)嚴重程度的臨床評估，以及對潛在病理生理學機制的測量技術仍不夠敏感，準確度也不高。開發(fā)相關新技術進行研究非常必要。此外，痙攣狀態(tài)并非由單一機制引起，而是由錯綜復雜的脊髓網絡共同作用所致，各個機制之間存在相關性，對痙攣狀態(tài)的機制進行簡化概括會存在一定問題。我們需要了解痙攣狀態(tài)患者脊髓網絡變化參數的相關性，以詳細了解痙攣狀態(tài)的病理生理學機制。

4 外周生物力學改變

由于虛弱、不良的姿勢以及痙攣狀態(tài)等多種因素影響，腦卒中患者部分肌肉會固定于縮短位置，造成該部分肌肉肌纖維縮短，串聯肌節(jié)數減少，結締組織增生等，從而降低肌肉順應性，增強肌肉對被動牽拉的抵抗力，減小關節(jié)活動范圍[83]。肌張力亢進包括主動(反射性)和被動(非反射性)兩部分，前者和痙攣狀態(tài)相關，而后者是肌肉結締組織機械性變化，與運動速度無關[84]。在慢性痙攣型偏癱患者中，偏癱側非反射性僵硬大于健側和對照組[85?87]。被動僵硬與反射性亢進強烈相關，表明可以通過降低被動僵硬治療痙攣狀態(tài)，改善功能[88]。需要注意的是，常規(guī)臨床檢查很難有效區(qū)分反射性興奮和肌肉組織的繼發(fā)性改變對肌張力產生的影響。應用Ashworth 量表評定時，會高估痙攣狀態(tài)的嚴重程度[89]。Tardieu量表對區(qū)分痙攣狀態(tài)和攣縮更加敏感，但仍是定性測量，且具主觀性[90]。結合生物力學和電生理測量也不失為一種好的評估方法[91]。

肌肉生物力學參數的變化對腦卒中患者的牽張反射有重要影響[92]。給予一定量牽拉刺激時，拉力在伸展程度較小的肌肉中能得到更有效傳遞，從而增強肌梭反應，導致肌肉過度活躍[83]。人的肢體短期固定會增加周圍神經興奮性[93]；而長時間固定會導致可逆的神經可塑性改變，增加皮質脊髓系統(tǒng)興奮性[95?95]。肢體固定8 h足以調節(jié)皮質興奮性，增加對后續(xù)運動訓練的可塑性反應[96]。但Liepert等[97]和Kaneko等[98]發(fā)現，肢體的固定會導致與目標肌肉自主運動相關的大腦皮質區(qū)域面積減少，興奮性降低。此外，上肢的短期固定可通過減少本體感覺輸入，導致半球間初級運動皮質不平衡，增加同側興奮性，降低對側興奮性[99]，從而促進痙攣狀態(tài)發(fā)生。上述研究的差異性可能取決于肢體失用的時間。

總之，肌張力亢進的兩個組成部分之間緊密聯系。在預后不良和恢復較差的腦卒中患者中，周圍組織的變化能先于神經反射變化被識別，這有助于早期干預，預防痙攣狀態(tài)等嚴重并發(fā)癥[100]。因此，應該準確識別并診斷慢性腦卒中患者中存在的非反射性被動僵硬，提供針對性治療。

5 總結與展望

在多種因素作用下，痙攣狀態(tài)的表現形式并不單一，有必要對其進行明確定義并采取有效的評估措施。目前，卒中后痙攣狀態(tài)的發(fā)生被認為是脊髓上驅動、脊髓節(jié)段處理和外周機械改變共同作用的結果，其本質屬脊髓反射通路失去脊髓上抑制性調控，通過不同水平功能重組發(fā)生的一種適應不良表現。今后應該評估損傷初期神經中樞結構和功能的完整性，縱向研究不同階段大腦的激活情況，開發(fā)電生理技術研究腦?脊髓網絡中變化參數的相關性，制定個體化康復方案，及早保護大腦未受損區(qū)域，增強皮質脊髓神經可塑性，減少痙攣狀態(tài)的發(fā)生并促進功能恢復。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。