孟真綜述，吳永健審校

1 主動(dòng)脈瓣狹窄患者心臟損害分期的背景

隨著人口老齡化的不斷加劇，退行性主動(dòng)脈瓣狹窄的發(fā)病率不斷上升。歐洲一項(xiàng)橫斷面研究顯示，主動(dòng)脈瓣狹窄已成為最常見的心臟瓣膜病類型，占全部心臟瓣膜病患者的43.1%。而在主動(dòng)脈瓣狹窄患者中，81.9%屬于退行性病變[1]。目前針對(duì)主動(dòng)脈瓣狹窄的治療手段仍然有限，藥物治療僅能延緩癥狀，并不能改善預(yù)后。主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)是主動(dòng)脈瓣狹窄病因治療的唯一方式[2]。20 世紀(jì)60 年代人類第一臺(tái)外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（SAVR）完成后，SAVR 成為主動(dòng)脈瓣狹窄病因治療的主要方式。然而有1/3 的患者由于外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)而無法進(jìn)行主動(dòng)脈瓣膜置換。2002 年，第一例經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)（TAVR）成功實(shí)施。截至現(xiàn)在，TAVR 已完成超過50 萬例[3]。手術(shù)適應(yīng)人群由手術(shù)禁忌及高風(fēng)險(xiǎn)患者擴(kuò)展至中低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)患者[2]。然而，即使TAVR 人工瓣膜置換良好，患者遠(yuǎn)期預(yù)后依然不佳。在中危患者中，10%～20%的患者在TAVR后2 年內(nèi)死亡或出現(xiàn)致殘性腦卒中[4]。這些證據(jù)表明，手術(shù)的即刻效果已經(jīng)不是影響遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素。影響遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素是手術(shù)前心臟功能受損的程度和其他器官的病理狀態(tài)。因此，亟需對(duì)主動(dòng)脈瓣狹窄患者的術(shù)前評(píng)價(jià)進(jìn)行重新審視，以更好地指導(dǎo)治療。

患者的術(shù)前評(píng)價(jià)主要包括對(duì)瓣膜本身的評(píng)估和對(duì)患者全身狀況的評(píng)估。超聲心動(dòng)圖是主動(dòng)脈瓣狹窄患者術(shù)前評(píng)估最重要的手段。目前行主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)的主要指征包括：（1）由超聲心動(dòng)圖的主動(dòng)脈瓣峰值流速、主動(dòng)脈瓣平均跨瓣壓差、主動(dòng)脈瓣瓣口面積及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等參數(shù)評(píng)估的主動(dòng)脈瓣狹窄嚴(yán)重程度；（2）是否存在主動(dòng)脈瓣狹窄相關(guān)的癥狀及其嚴(yán)重程度。而手術(shù)方式的選擇主要取決于患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，包括STS、EuroSCORE II、虛弱程度等評(píng)分，這些評(píng)價(jià)系統(tǒng)主要關(guān)注患者一般狀況、合并癥以及靶器官損害。而手術(shù)策略的設(shè)計(jì)主要基于超聲心動(dòng)圖、CT、MRI 對(duì)主動(dòng)脈根部的形態(tài)結(jié)構(gòu)如瓣環(huán)大小、瓣葉形態(tài)、鈣化情況、冠狀動(dòng)脈開口位置、竇管結(jié)合處的大小等決定。然而，目前患者心臟本身結(jié)構(gòu)與功能的改變往往是主動(dòng)脈瓣狹窄評(píng)價(jià)中被忽視的方面，而術(shù)前心臟損害的程度可能是影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后的一個(gè)重要因素。因此，Généreux 等[5]于2017 年提出了主動(dòng)脈瓣狹窄患者心臟損害的分期，用于評(píng)估心臟損害對(duì)主動(dòng)脈瓣狹窄患者預(yù)后的影響。本文對(duì)這一分期系統(tǒng)的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期望通過尋找適當(dāng)方式評(píng)估心臟損害來進(jìn)一步優(yōu)化TAVR 患者的術(shù)前評(píng)估。

2 主動(dòng)脈瓣狹窄患者心臟損害分期的提出

在主動(dòng)脈瓣狹窄的病理生理過程中，主動(dòng)脈瓣瓣口面積減小引起左心室壓力負(fù)荷增加，左心室代償性肥厚，進(jìn)而引起缺血、心肌纖維化、左心室舒張功能障礙，后續(xù)造成左心房損害（二尖瓣關(guān)閉不全、左心房增大和心房顫動(dòng)）、肺血管損害（肺動(dòng)脈高壓、三尖瓣關(guān)閉不全），最終引起右心室功能不全。既往研究證明，主動(dòng)脈瓣狹窄病理過程中發(fā)生的這一系列心臟病理變化與接受主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)治療的主動(dòng)脈瓣狹窄患者預(yù)后相關(guān)。行TAVR 前，60%的患者存在左心室肥大[6]。約20%的患者存在二尖瓣關(guān)閉不全[7-8]，16.0%～51.1%存在心房顫動(dòng)[9]，47%～75%存在肺動(dòng)脈高壓[10-11]，最終有1/4 的患者會(huì)出現(xiàn)右心室功能不全[12]。

Tan 等[13]對(duì)術(shù)前超聲心動(dòng)圖參數(shù)在主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)患者中的作用進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)二尖瓣血流E峰與e’峰比值（E/e’，反映左心室舒張功能）、心肌功能指數(shù)（反映右心室功能）以及左心室舒張末期容積降低與院內(nèi)死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)。而左心室舒張末期容積減小、二尖瓣關(guān)閉不全程度、左心房面積指數(shù)是患者2 年全因死亡的預(yù)測因子。

基于主動(dòng)脈瓣狹窄病理變化過程及既往研究結(jié)果，Généreux 等[5]于2017 年提出了主動(dòng)脈瓣狹窄患者術(shù)前心臟損害的分期，將心臟損害分為五期：0 期：未檢測到主動(dòng)脈瓣膜外的心臟損害；1 期：左心室損害，包括左心室肥厚（左心室質(zhì)量分?jǐn)?shù)：女性＞95 g/m2，男性＞115 g/m2）、嚴(yán)重左心室舒張功能不全（E/e’＞14）、左心室收縮功能不全（LVEF＜50%）；2 期：左心房或二尖瓣損害，包括左心房增大（＞34 ml/m2）、心房顫動(dòng)、中度至重度二尖瓣關(guān)閉不全；3 期：肺動(dòng)脈血管和三尖瓣損害，包括收縮期肺動(dòng)脈高壓[收縮期肺動(dòng)脈壓（PAP）≥60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa]、中度至重度三尖瓣關(guān)閉不全；4期：右心室損害，指中度至重度右心室功能不全。

患者如果同時(shí)滿足多個(gè)分期，按其滿足的最高分期劃分。這一分期系統(tǒng)最初被應(yīng)用于分析參加經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜植入研究——PARTNER 2A 和2B研究的1 661 例重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者，結(jié)果表明，無論是進(jìn)行TAVR 還是SAVR 治療，術(shù)前心臟損害分期都對(duì)術(shù)后1 年全因死亡具有預(yù)測作用，患者術(shù)前心臟損害分期每增加1 期，患者1 年死亡風(fēng)險(xiǎn)增加45%。在對(duì)已知的預(yù)測因子包括STS 評(píng)分和虛弱評(píng)分進(jìn)行校正后，心臟損害分期的預(yù)測作用仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究初步驗(yàn)證了心臟損害分期是主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)治療結(jié)局事件發(fā)生的預(yù)測因子[7]。

3 主動(dòng)脈瓣狹窄患者心臟損害分期的臨床應(yīng)用

無癥狀重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者的治療目前仍未有定論，最新的歐美瓣膜病指南推薦有極重度主動(dòng)脈瓣狹窄或出現(xiàn)由主動(dòng)脈瓣狹窄導(dǎo)致的嚴(yán)重左心室功能障礙[LVEF ＜50%或左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESd）＞50 mm]的無癥狀主動(dòng)脈瓣狹窄患者進(jìn)行主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)治療。而LVEF ＞50%的無癥狀重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者是否應(yīng)該進(jìn)行主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)，目前仍存在爭議。Tastet 等[14]應(yīng)用心臟損害分期方法對(duì)735 例LVEF 保留的無癥狀中度至重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者進(jìn)行研究，中位2.6 年的隨訪證實(shí)，心臟損害分期對(duì)患者預(yù)后具有預(yù)測作用（HR=1.31，P=0.01），提示心臟損害分期可能對(duì)識(shí)別需要干預(yù)的無癥狀主動(dòng)脈瓣狹窄患者具有提示意義。

Vollema 等[15]對(duì)有癥狀的重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者的心臟損害進(jìn)行了一項(xiàng)真實(shí)世界研究。該研究共納入1 189 例患者，隨訪中位時(shí)間為42（20，77）個(gè)月，發(fā)現(xiàn)患者心臟損害分期每升高1 期，全因死亡、腦卒中和心血管相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)增高19%，尤其是3 期和4 期患者，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（3 期：HR=1.975，P=0.018；4 期：HR=2.472，P=0.001），并且發(fā)生低流速、低壓差現(xiàn)象的比例明顯升高：1～2 期患者14%～16%，3 期29%，4 期46%。這一結(jié)果表明，心臟損害分期可以優(yōu)化目前評(píng)分系統(tǒng)對(duì)重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者的風(fēng)險(xiǎn)分層。

Fukui 等[16]應(yīng)用一項(xiàng)單中心回顧性隊(duì)列研究對(duì)689 例進(jìn)行TAVR 的癥狀性重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者進(jìn)行心臟損害分期研究，發(fā)現(xiàn)1 期占13%，2 期占62%，3 期占21%，4 期占4%。在使用STS-PROM風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分調(diào)整后，心臟損害分期仍與全因死亡明顯相關(guān)（與1 期相比，2 期HR=1.37，P=0.250；3 期HR=2.24，P=0.005；4 期HR=2.83，P=0.004），并且3 期患者TAVR 后再次入院的風(fēng)險(xiǎn)升高（HR=1.84，P=0.01）。這項(xiàng)研究揭示了心臟損害分期與TAVR后全因死亡顯著相關(guān)，說明心臟損害分期可用于未來TAVR 患者的臨床策略選擇、預(yù)后評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)分層和護(hù)理方式選擇。

4 未來展望

隨著主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)的不斷推廣、成熟及醫(yī)療器械的更新、進(jìn)步，患者術(shù)后的療效得到不斷提升。目前來看，手術(shù)的即刻結(jié)果已經(jīng)不是影響遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素?；颊咝呐K結(jié)構(gòu)與功能改變、合并癥和全身狀況成為決定患者未來預(yù)后的主要因素。而目前的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括STS-PROM 評(píng)分、EuroSCORE II 評(píng)分及虛弱評(píng)分主要取決于患者的全身狀況和合并癥[2]。而對(duì)患者本身心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變關(guān)注較少，僅僅關(guān)注左心室收縮功能（如LVEF）和舒張功能（如LVESd）等少數(shù)指標(biāo)。而大量研究表明，心臟本身組織結(jié)構(gòu)改變對(duì)患者預(yù)后具有重要影響。應(yīng)用釓延遲強(qiáng)化的心臟磁共振成像（LGE-CMR）評(píng)估患者心肌纖維化程度發(fā)現(xiàn)，由主動(dòng)脈瓣狹窄引起的中層纖維化是重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者全因死亡的強(qiáng)烈預(yù)測因子（HR=5.35，P=0.03）[17]。而左心房面積指數(shù)與無癥狀重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者的預(yù)后不良相關(guān)[18]。無論是新發(fā)還是術(shù)前存在的心房顫動(dòng)或肺動(dòng)脈高壓都會(huì)使SAVR 或TAVR 患者的死亡率增加[19-20]。這些證據(jù)表明，心臟本身改變與患者的預(yù)后具有強(qiáng)烈相關(guān)性。因此Généreux 等[5]提出心臟損害分期來對(duì)心臟損害進(jìn)行評(píng)估。這是目前已知的唯一一種評(píng)估主動(dòng)脈瓣狹窄患者心臟損害的分期系統(tǒng)。目前的臨床證據(jù)表明，心臟損害分期系統(tǒng)與主動(dòng)脈瓣狹窄患者預(yù)后明顯相關(guān)，無論是否進(jìn)行主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)以及進(jìn)行何種手術(shù)均具有較好的預(yù)測價(jià)值，該系統(tǒng)有助于對(duì)重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者進(jìn)行TAVR 前風(fēng)險(xiǎn)分層，為患者術(shù)前心臟損害評(píng)估提供了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，從而有利于對(duì)治療策略的優(yōu)化。

但該心臟損害分期系統(tǒng)的局限性也較為明顯：（1）目前發(fā)表的各項(xiàng)臨床研究均為回顧性研究，且數(shù)據(jù)均來自少數(shù)幾個(gè)主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)開展成熟的治療中心，因此需要獲得進(jìn)一步的臨床證據(jù)，包括更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床對(duì)照研究來驗(yàn)證這一系統(tǒng)的作用。（2）該分期系統(tǒng)的依據(jù)是病理生理學(xué)的壓力傳導(dǎo)過程，然而目前的證據(jù)顯示，這一過程的因果關(guān)系并不完全成立。在Généreux 等[5]的研究人群中，145 例右心衰竭的4 期患者中，僅有25%同時(shí)存在肺動(dòng)脈高壓，75%同時(shí)存在左心房增大。這表明，主動(dòng)脈瓣狹窄患者右心衰竭的出現(xiàn)不僅僅繼發(fā)于肺血管改變，而可能是由于遺傳背景、全身激素分泌情況等導(dǎo)致的。而Fukui 等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，僅3 期患者TAVR 后再住院率明顯上升，4 期患者并未出現(xiàn)進(jìn)一步上升。因此需要對(duì)這一分期系統(tǒng)進(jìn)一步優(yōu)化來確認(rèn)各種心臟損害的重要程度和相互關(guān)聯(lián)。（3）目前分期系統(tǒng)僅納入少量的超聲心動(dòng)圖參數(shù)。Tastet 等[14]的研究對(duì)Généreux 等的評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行改良，在1 期中加入左心室整體縱軸應(yīng)變（LVGLS）≤15%，將左心室舒張功能障礙的指標(biāo)由E/e’＞14 替換為二度以上舒張功能不全，在4 期中加入右心室每搏輸出量指數(shù)＜30 ml/m2作為補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)。改良后的分期標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)測價(jià)值較原標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步提高（凈重分類指數(shù)=0.25，P=0.02）。這提示需要使用多種影像學(xué)手段包括MRI、CT 和超聲心動(dòng)圖及更多的參數(shù)來評(píng)估心臟損害，來尋找出最優(yōu)化的評(píng)分模型。（4）該評(píng)分系統(tǒng)僅評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)的宏觀結(jié)構(gòu)與功能變化，而對(duì)微觀病理學(xué)改變沒有涉及，而現(xiàn)有研究表明，心肌纖維化、心肌淀粉樣變同樣是患者預(yù)后不良的預(yù)測因子[21-22]。（5）該分期系統(tǒng)對(duì)主動(dòng)脈瓣狹窄病理過程中心臟神經(jīng)電活動(dòng)、內(nèi)分泌活動(dòng)及炎癥指標(biāo)變化關(guān)注不足。如B 型利鈉肽和N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）是主動(dòng)脈瓣狹窄病理過程中繼發(fā)性上調(diào)的兩種心臟分泌激素，對(duì)患者的預(yù)后具有極其重要的提示意義[23-24]。因此應(yīng)將反映心臟損害的血清學(xué)指標(biāo)納入評(píng)分系統(tǒng)，來進(jìn)一步提高診斷效力。（6）心臟損害分期系統(tǒng)應(yīng)與反映患者一般狀況與合并癥的其他指標(biāo)有機(jī)結(jié)合，以更加全面地提高對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估效力，如白蛋白水平是患者虛弱評(píng)分的重要指標(biāo)。Berkovitch 等[25]對(duì)2 068 例TAVR 后患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)前患者白蛋白水平降低使出現(xiàn)心臟損害者的1 年死亡率大大增加，兩者具有協(xié)同作用。本團(tuán)隊(duì)既往開展的研究發(fā)現(xiàn)，約22.7%的患者在TAVR 后出現(xiàn)急性腎損傷，合并其他臟器損害可能對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生影響，需要綜合考慮[26]。此外，中國主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)患者的流行病學(xué)特征與國外相比有較大差異，如二葉式主動(dòng)脈瓣較為普遍[27]，因此，需要進(jìn)一步對(duì)中國的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以提出適合中國患者的評(píng)估方案。

5 結(jié)論

主動(dòng)脈瓣狹窄會(huì)導(dǎo)致瓣膜本身之外的心臟損害，而這些心臟損害與患者不良事件的發(fā)生及主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)的治療效果密切相關(guān)，因此Généreux等[5]提出的心臟損害分期系統(tǒng)可以為現(xiàn)行的風(fēng)險(xiǎn)分層工具提供額外的信息，可能會(huì)更好地為主動(dòng)脈瓣狹窄患者選擇干預(yù)時(shí)間及手術(shù)策略，提高主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)的治療效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突