新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情肆虐全球,已對全球人類健康造成嚴(yán)重威脅。 患有基礎(chǔ)性疾病的病人在感染新冠后表現(xiàn)出更強(qiáng)的致病性和更高的致死率,但具體原因并不清楚。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動物研究所基因工程技術(shù)課題組、病理課題組和感染性疾病課題組的研究人員,通過構(gòu)建攜帶人源ACE2 的腺病毒,結(jié)合已有的心肌病小鼠模型和糖尿病小鼠模型,快速建立新冠病毒感染的共病小鼠模型,研究已有基礎(chǔ)性疾病對新冠病毒感染的影響和機(jī)制。

研究使用了阿霉素誘導(dǎo)的心肌病小鼠模型、CTnTR141w 心肌病轉(zhuǎn)基因小鼠模型和ob/ob 糖尿病小鼠模型,在利用攜帶人源ACE2 的腺病毒感染小鼠肺部5 天后,感染SARS-CoV-2,觀察小鼠的體重變化、病毒載量,肺組織病理等。 結(jié)果發(fā)現(xiàn),相對于對照小鼠,具有基礎(chǔ)性疾病的小鼠在感染SARS-CoV-2 后,表現(xiàn)出更嚴(yán)重的肺炎和肺組織病理學(xué)改變。

在心肌病共病小鼠模型中,心肌損傷相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)顯著上調(diào),心肌組織表現(xiàn)出更嚴(yán)重的組織學(xué)損傷表型,包括心肌纖維化程度、心肌纖維以及神經(jīng)纖維斷裂等。 并40%的感染心肌病共病小鼠心肌組織中可檢測到新冠病毒存在。 對SARS-CoV-2 感染引起的病理改變的信號機(jī)制分析,檢測到ROS 累積以及線粒體介導(dǎo)的凋亡信號的激活可能誘發(fā)了心肌損傷的加劇。

在糖尿病小鼠模型中,檢測到感染SARS-CoV-2 后,空腹血糖升高,胰島素應(yīng)答受損,并且共病小鼠表現(xiàn)出骨質(zhì)疏松表型,通過信號機(jī)制分析,這可能是PI3K/AKT/mTOR 信號途徑受損所致。

綜上,該研究建立了三種心肌病、糖尿病感染SARS-CoV-2 的共病小鼠模型,為基礎(chǔ)性疾病感染SARSCoV-2 后的病理進(jìn)程和機(jī)制研究提供了動物模型。 該工作受到了國家自然科學(xué)基金、傳染病重大專項、醫(yī)科院創(chuàng)新工程以及北京市自然基金項目的支持。

該研究成果發(fā)表于《動物模型與實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)(英文)》期刊(Animal Model &Experimental Medicine,2021,4:2-15)。