高 原 劉 浩▲ 穆曉靜 曲妮妮 秦一冰

1.大連市中醫(yī)醫(yī)院重癥科，遼寧大連 116013；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，遼寧沈陽(yáng) 110032；3.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，遼寧沈陽(yáng) 110032

耐藥菌肺炎在全球范圍內(nèi)對(duì)健康構(gòu)成了巨大挑戰(zhàn)，并給經(jīng)濟(jì)帶來(lái)了負(fù)擔(dān)，尤其是在當(dāng)前人口稠密和老齡化的情況下[1]。老年人常存在功能狀態(tài)的改變，多種合并癥，免疫衰老，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差，吞咽障礙，更容易罹患肺炎[2-4]。同時(shí)許多老年患者長(zhǎng)期居住養(yǎng)老院，因多種原因反復(fù)入院，更多的抗菌素暴露，易形成耐藥菌感染[5]。耐藥菌肺炎已成為威脅我國(guó)老年人健康、影響生活質(zhì)量的重要臨床問(wèn)題。臨床中利用中醫(yī)藥針對(duì)老年耐藥菌肺炎進(jìn)行干預(yù)，改善患者臨床癥狀，縮短住院時(shí)間，但是缺少高質(zhì)量的臨床證據(jù)。本研究旨在為中西醫(yī)結(jié)合治療老年耐藥菌肺炎提供科學(xué)的臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月～2019年5月大連市中醫(yī)醫(yī)院收治的60例老年耐藥菌肺炎（氣虛痰濁阻肺證）患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組和對(duì)照組，每組各30例。對(duì)照組中，男13例，女17例；年齡67～91歲，平均（75.8±6.59）歲；病程1～10 d，平均（4.3±2.45）d；平均住院時(shí)間（13.6±3.38）d；治療組中，男14例，女16例；年齡66～90歲，平均（77±6.73）歲；病程1～9 d，平均（3.86±2.12）d；平均住院時(shí)間（11.7±3.12）d。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者及其家屬均知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

多重耐藥細(xì)菌性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)菌性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《內(nèi)科學(xué)》9版[6]教材中的社區(qū)和醫(yī)院獲得性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)2018年及2016年制定的醫(yī)院[7]及社區(qū)獲得性[8]肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。

病原學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：在上述診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上連續(xù)2次標(biāo)本培養(yǎng)分離出相同多重耐藥致病菌，即可符合多重耐藥菌感染的病原學(xué)診斷。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2012年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]喘病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和2017年國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布的中醫(yī)喘病診療方案[10]擬定。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①喘息、氣短、動(dòng)則尤甚；②咳嗽，咳聲低弱，咳痰；③自汗畏風(fēng)、神疲乏力；④便溏、納差；⑤舌質(zhì)淡，苔白膩或有齒痕，脈沉或細(xì)弱。氣虛痰濁阻肺診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)臨床四診合參擬定標(biāo)準(zhǔn)：需同時(shí)具備①②項(xiàng)，并具備③④⑤其中2 項(xiàng)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡≥65歲；③連續(xù)2次痰培養(yǎng)加藥敏試驗(yàn)檢驗(yàn)出耐藥致病菌者；④臨床一般資料完整者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病以及精神病患者及傳染病者；②有特殊用藥史患者或?qū)χ兴庍^(guò)敏的患者；③患者及家屬一致放棄積極搶救治療者。

1.4 方法

對(duì)照組采用常規(guī)西藥如化痰藥（氨溴索或溴已新）、抗菌藥物（一般選用兩種抗菌素）以及控制性氧療等綜合治療。治療組在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上給予扶正化濁湯：黃芪30 g，生曬參12 g，熟地15 g，紫苑15 g，麥冬15 g，陳皮15 g，當(dāng)歸10 g，山藥12 g，山萸肉1 g，肉桂6 g，五味子5 g 等。中藥方劑在大連市中醫(yī)醫(yī)院制劑室煎制，每日溫服200 mL，每日2次，治療時(shí)間7 d。

1.5 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組患者治療前后免疫學(xué)炎癥指標(biāo)[血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、高遷移率族蛋白B1（HMBG-1）、白介素-10（IL-10）]，臨床肺部感染評(píng)分（CPIS）及兩組耐藥清除率。

兩組患者在治療前后分別采集靜脈血，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清TNF-α、IL-10、HMBG-1濃度。免疫學(xué)炎癥指標(biāo)中，TNF-α 和肺損傷程度呈正相關(guān)[12]，HMBG-1 是作為肺炎感染與危重度評(píng)估的指標(biāo)[13]，二者的變化是評(píng)估病情輕重和治療效果的指標(biāo)；IL-10 的升高和肺炎患者病情好轉(zhuǎn)有關(guān)[14]。

CPIS 是評(píng)估感染嚴(yán)重程度的評(píng)分系統(tǒng)，記錄患者入院第1 天及治療結(jié)束前1 d 的體溫、痰液量及性狀、血?dú)夥治?、吸氧濃度、胸部X 線和細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果。CPIS 標(biāo)準(zhǔn)：①體溫（12 h 平均值，℃）：36～38 記0分，＞38～39 記1分，＞39 或＜36 記2 分；②白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC，×109/L）：4～11 記0分，＞11～17 記1分，＜4 或＞17 記2分；③分泌物（24 h 吸出物性狀數(shù)量）：無(wú)痰或量少記0分，中量或大量非膿性痰記1分，中量或大量膿性痰記2 分；④氣體交換指數(shù)（PaO2/FiO2，kPa）：＞33 記0分，≤33 記2 分；⑤X 線胸片浸潤(rùn)影：無(wú)浸潤(rùn)影記0分，斑片狀浸潤(rùn)影記1分，融合片狀浸潤(rùn)影者記2分。積分越少提示病情越輕。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清免疫炎癥指標(biāo)的比較

兩組治療后患者TNF-α、HMBG-1 濃度低于治療前，IL-10 濃度高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療前兩組患者TNF-α、IL-10、HMBG-1 濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組的患者TNF-α、HMBG-1 低于對(duì)照組，IL-10 濃度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后血清免疫炎癥指標(biāo)的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血清免疫炎癥指標(biāo)的比較（±s）

組別 TNF-α（ng/L） HMBG-1（ng/mL） IL-10（ng/L）治療組（n=30）治療前治療后t值P值對(duì)照組（n=30）治療前治療后t值P值324.86±30.40 102.51±10.60 59.22 0.00 6.04±0.19 2.99±0.01 44.69 0.00 56.40±13.22 145.33±16.90 89.68 0.00 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值319.63±25.91 110.13±10.24 65.704 0.00 0.63 0.54 2.56 0.02 6.01±0.04 3.79±0.01 185.76 0.00 1.95 0.06 78.39 0.00 56.73±13.75 80.89±12.01 25.24 0.00 0.09 0.93 15.48 0.00

2.2 兩組患者治療后耐藥菌清除率的比較

治療組耐藥清除率[63.3%（19/30）]與對(duì)照組[40%（12/30）]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.27，P=0.07）。

2.3 兩組患者治療前后CPIS 的比較

兩組患者治療后CPIS 低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療前兩組患者CPIS 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后治療組CPIS 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后CPIS 的比較（分，±s）

表2 兩組患者治療前后CPIS 的比較（分，±s）

組別 治療前 治療后 t值 P值治療組（n=30）對(duì)照組（n=30）t值P值9.34±2.20 9.41±2.16 1.11 0.23 1.58±0.49 3.61±1.13 9.02 0.00 38.41 22.80 0.00 0.00

3 討論

老年耐藥菌肺炎是臨床常見疾病，其不僅和致病菌感染有關(guān)，還和機(jī)體免疫功能紊亂有關(guān)，其臨床結(jié)局取決于免疫系統(tǒng)的保護(hù)程度和炎癥的破壞程度[11]。TNF-α 是一種重要的促炎分子，它由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生分泌。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)重癥肺炎患者TNF-α 有顯著升高[12]，也研究顯示TNF-α 水平和肺損傷程度呈正相關(guān)[13]，這些結(jié)果提示TNF-α 可能在肺炎的病理生理中發(fā)揮重要作用。HMBG-1 屬于核非組蛋白家族，參與細(xì)胞核內(nèi)基因的轉(zhuǎn)錄，近年來(lái)有研究顯示其是從活化的巨噬細(xì)胞和壞死細(xì)胞中釋放出來(lái)的；國(guó)內(nèi)學(xué)者甘文磊等[14]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)HMGB-1 可以作為社區(qū)獲得性肺炎感染與危重度評(píng)估的指標(biāo)，且特異性和敏感性高于PCT、CRP 等指標(biāo)。IL-10 又稱細(xì)胞因子合成抑制因子，是由B 細(xì)胞刺激激活的一種內(nèi)源性抑炎因子，由T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)抑制單核巨噬細(xì)胞和抑制TNF-α、IL-6 的轉(zhuǎn)錄水平以達(dá)到抗炎作用，對(duì)免疫應(yīng)答起抑制作用；有學(xué)者研究參附注射液對(duì)老年重癥肺炎的保護(hù)作用發(fā)現(xiàn)，IL-10濃度隨著患者病情好轉(zhuǎn)而升高[15]。綜上提示TNF-α、HMGB-1、IL-10 是參與老年耐藥菌肺炎的重要炎癥因子，對(duì)老年耐藥菌肺炎的病情評(píng)估與轉(zhuǎn)歸有指導(dǎo)意義。

中醫(yī)古代對(duì)老年耐藥肺炎無(wú)具體論述，但中醫(yī)認(rèn)為疾病的發(fā)生和變化，雖然錯(cuò)綜復(fù)雜，不外關(guān)系到人體本身的正氣和邪氣兩個(gè)方面。正氣不足是疾病的發(fā)生的內(nèi)在根據(jù)，內(nèi)臟功能正常，正氣旺盛，氣血充盛，衛(wèi)外故密，病邪難以侵入，疾病無(wú)從內(nèi)生，《內(nèi)經(jīng)》曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”；邪氣是發(fā)病的重要條件，正邪斗爭(zhēng)的勝負(fù)決定關(guān)系到疾病的發(fā)生，而且影響疾病的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰：“年四十而陰氣自半”，提示隨著年齡增長(zhǎng)，人的陽(yáng)氣日漸衰弱，老年人陽(yáng)氣不足，臟器虛弱，易感受風(fēng)、寒、暑、濕、燥、火等外邪侵襲，對(duì)于正氣虧虛，抵抗力低下的老年人，尤易感受外邪而發(fā)生肺炎。外邪侵襲人體是否發(fā)病，取決于正氣的強(qiáng)弱和邪正雙方力量的對(duì)比；正氣虛、邪氣盛是老年肺炎發(fā)病的根本條件。老年人肺脾腎虛弱，腎不主水，脾失健運(yùn)，水濕不化，聚而成痰，肺失宣肅，通調(diào)失常，痰濕阻肺，且正虛不能抗邪，故臨床中老年耐藥菌肺炎患者多有乏力、咳喘、痰多、納差等氣虛痰濁的表現(xiàn)，少有發(fā)熱等正邪抗?fàn)幹蟆，F(xiàn)代學(xué)者進(jìn)行臨床觀察發(fā)現(xiàn)耐藥菌感染中醫(yī)分型多以氣虛證、痰濁證為主，且二證并見以“氣虛痰濁”“氣虛血瘀”多見[16]?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為耐藥菌肺炎是一種以本虛標(biāo)實(shí)為特點(diǎn)的難治性病癥。其病理因素主要有痰、熱、瘀夾雜致病，正氣不足是本病的重要病理基礎(chǔ)，治療上應(yīng)重視補(bǔ)虛扶正[17]。目前西醫(yī)治療耐藥菌肺炎方法多以抗菌素（祛邪）為主，雖療效尚可，但因其藥性寒涼，多有傷正之弊，損傷患者免疫功能；再者耐藥菌敏感藥物多以廣譜抗菌素為主，在殺死致病菌同時(shí)，也破壞人體正常菌群，導(dǎo)致菌群失調(diào)，尤其破壞腸道菌群。而腸道菌群在免疫系統(tǒng)的產(chǎn)生、發(fā)展、成熟中起重要作用[18]，腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致免疫功能紊亂，影響疾病的預(yù)后；同時(shí)菌群紊亂使機(jī)體缺失對(duì)真菌的抑制作用，增加二重感染的風(fēng)險(xiǎn)。西醫(yī)針對(duì)老年耐藥菌肺炎患者的免疫治療主要以營(yíng)養(yǎng)支持為主，但一方面腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)增加患者胃腸負(fù)擔(dān)，老年人多不耐受；另一方面腸外營(yíng)養(yǎng)可能發(fā)生感染等并發(fā)癥，且價(jià)格昂貴，增加了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，限制了其在老年耐藥菌肺炎的應(yīng)用。而中醫(yī)在扶助人體正氣，改善胃腸功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)方面有著顯著的優(yōu)勢(shì)。

本研究根據(jù)中醫(yī)理論，辨證論治，針對(duì)氣虛痰濁阻肺的患者，治以扶正化濁之法，組方根據(jù)《永類鈐方》的補(bǔ)肺湯化裁，原用于勞嗽五臟虧損，方中參、芪甘溫益氣實(shí)衛(wèi)固表，直補(bǔ)脾肺已虛之氣；地黃之輩補(bǔ)腎填精以化氣，補(bǔ)下以充上，兼以壯水潤(rùn)肺，濟(jì)上源之虛燥；五味子、紫菀斂肺潤(rùn)燥，以平虛燥咳嗽，桑白皮清熱降逆化痰止咳?；诜我詺怅帪橹黧w，與脾腎關(guān)系密切等特點(diǎn)，根據(jù)“補(bǔ)土生金”“金水相生”理論，在補(bǔ)肺湯基礎(chǔ)上加用加茯苓、甘草加強(qiáng)健脾益氣作用，加山藥、山萸肉補(bǔ)益肺腎，加陳皮理氣化痰。加當(dāng)歸能治咳逆上氣，又可養(yǎng)血補(bǔ)虛，加肉桂溫腎納氣，全方共奏補(bǔ)肺化痰，健脾益腎之效，進(jìn)而從整體上補(bǔ)益正氣，幫助機(jī)體祛邪外出。此方尤注意顧護(hù)脾胃，脾胃乃氣血生化之源，后天之本。老年耐藥菌肺炎患者中，納差者十之七八，故補(bǔ)益脾胃，恢復(fù)脾胃的運(yùn)化功能，是成功治療的關(guān)鍵?，F(xiàn)代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，加減補(bǔ)肺湯可增加“肺氣虛證”大鼠免疫功能[19]；臨床研究中，西藥聯(lián)合加味補(bǔ)肺湯在改善老年肺炎的發(fā)熱、咳嗽、咯痰、肺部啰音等臨床癥狀及體征方面優(yōu)于單用西藥組，且能促進(jìn)患者排痰，加快炎癥吸收，促進(jìn)病情恢復(fù)[20]。本研究中，中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，在臨床肺部感染情況方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療，說(shuō)明中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在控制老年耐藥菌肺炎病情方面具有優(yōu)勢(shì)。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合西醫(yī)藥治療在減少INF-α、HMGB-1 濃度和增加IL-10 濃度上優(yōu)于單純西醫(yī)治療組，提示扶正化濁湯是通過(guò)上調(diào)抑炎因子（IL-10）和下調(diào)致炎因子（INF-α、HMGB-1）使患者機(jī)體達(dá)到抑炎因子和促炎因子的平衡以治療耐藥菌感染，說(shuō)明中藥在老年耐藥菌肺炎患者炎癥調(diào)節(jié)方面有積極的作用。本研究中，中藥聯(lián)合西藥在耐藥菌清除率方面雖然優(yōu)于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），故而需進(jìn)行更大樣本的臨床研究及體外抑菌實(shí)驗(yàn)研究。

綜上所述，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上給予扶正化濁湯治療老年耐藥菌肺炎抗感染的效果優(yōu)于常規(guī)西藥組，且在清除炎癥介質(zhì)方面有積極、有效的作用，值得臨床推廣應(yīng)用。