李發(fā)靖陳 鵬楊仁華陳德云楊 媛何 波沈志強(qiáng)

(昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院暨云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,昆明 650500)

長(zhǎng)鏈非編碼 RNA (long non-coding RNA,LncRNA)是一種數(shù)量龐大而多樣化的RNA 分子,其異常表達(dá)或功能失調(diào)可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生和發(fā)展,包括腫瘤、自身免疫性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[1]。自噬作為細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制,可通過(guò)清除錯(cuò)誤折疊蛋白或受損的細(xì)胞器來(lái)維持細(xì)胞自身穩(wěn)態(tài)[2]。近年來(lái)研究證實(shí),在腦卒中、帕金森病和阿爾茲海默癥等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中,LncRNA通過(guò)影響細(xì)胞自噬發(fā)揮作用[3],然而具體的調(diào)控機(jī)制卻未見(jiàn)系統(tǒng)報(bào)道,因此,總結(jié)LncRNA 調(diào)控細(xì)胞自噬的分子機(jī)制及在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用,可能是研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理發(fā)病機(jī)制和發(fā)現(xiàn)藥物潛在治療靶點(diǎn)的重要方向和內(nèi)容。本文綜述了最新的LncRNA 調(diào)控細(xì)胞自噬的分子機(jī)制,闡述了LncRNA 在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用,為將深入理解LncRNA 在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用及其分子機(jī)制提供了理論依據(jù)。

1 長(zhǎng)鏈非編碼RNA

LncRNA 是一類(lèi)非編碼RNA,其長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸,廣泛分布于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中[4]。既往研究發(fā)現(xiàn),LncRNA 在自身免疫性疾病、腫瘤、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。雖然LncRNAs 與編碼蛋白質(zhì)的mRNA在序列上存在重合區(qū)域,但其保守性較差,表達(dá)量也較低[5]。根據(jù)LncRNA 與蛋白編碼基因的位置關(guān)系或功能不同, LncRNA 可被分為以下幾類(lèi):(1)正義LncRNA,LncRNA 序列與蛋白編碼基因重疊;(2)反義LncRNA,LncRNA 序列源于轉(zhuǎn)錄互補(bǔ)鏈;(3)內(nèi)含子LncRNA,LncRNA 序列來(lái)源于轉(zhuǎn)錄物的內(nèi)含子,可能是mRNA 前體的加工產(chǎn)物或真正獨(dú)立的轉(zhuǎn)錄物;(4)雙向非編碼LncRNA,源于雙向蛋白編碼基因的轉(zhuǎn)錄;(5)基因間LncRNA,LncRNA 序列位于蛋白編碼基因之間,但不與蛋白編碼基因重疊[6-7]。根據(jù)LncRNA 的作用方式,也可將LncRNA 分為以下幾類(lèi):(1) 信號(hào)LncRNAs,接受細(xì)胞信號(hào)以及其他刺激, 從而影響下游信號(hào)的表達(dá); (2) 引導(dǎo)LncRNAs,將酶活性或調(diào)節(jié)蛋白直接導(dǎo)入基因組中的適當(dāng)位置,從而引起基因的表達(dá)式的改變;(3)誘餌LncRNAs,可作為分子庫(kù),限制調(diào)節(jié)因子的可用性并調(diào)節(jié)基因表達(dá);(4)支架LncRNAs,為調(diào)節(jié)因子和酶復(fù)合物提供了一個(gè)短暫的組裝平臺(tái)[8-9]。

研究發(fā)現(xiàn),LncRNA 主要通過(guò)以下幾個(gè)途徑參與調(diào)控基因的表達(dá):(1)轉(zhuǎn)錄水平上,LncRNAs 通過(guò)引導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子到目標(biāo)基因的啟動(dòng)子區(qū)域以調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄,并且作為轉(zhuǎn)錄激活劑或抑制因子介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄;(2)轉(zhuǎn)錄后水平,LncRNAs 調(diào)節(jié)負(fù)責(zé)生物功能的基因的表達(dá)通過(guò)調(diào)節(jié)mRNA 的穩(wěn)定性、翻譯和降解[10];(3)通過(guò)對(duì)翻譯水平的調(diào)控,LncRNA 可以通過(guò)輔助mRNA 翻譯或抑制翻譯進(jìn)行翻譯調(diào)控;(4)LncRNA 對(duì)表觀遺傳水平的調(diào)控,包括 LncRNA 對(duì)DNA 甲基化、 組蛋白及微小 RNA (microRNA,miRNA)修飾的影響,以及LncRNA 與染色體修飾復(fù)合物相互作用引起染色體重塑。有研究證據(jù)表明LncRNA 的異常表達(dá)參與到神經(jīng)系統(tǒng)性疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中[11]。

2 LncRNA 與細(xì)胞自噬

2.1 細(xì)胞自噬

細(xì)胞自噬(autophagy)是一個(gè)將細(xì)胞質(zhì)成分包裹在雙膜囊泡中,運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解的過(guò)程[12]。當(dāng)機(jī)體受到各種環(huán)境壓力(如營(yíng)養(yǎng)剝奪和缺氧)、化學(xué)和物理?yè)p傷時(shí),可通過(guò)自噬來(lái)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[13-14]。自噬的整個(gè)過(guò)程包括如下幾個(gè)連續(xù)的步驟[15]:首先,自噬起始于unc-51 樣激酶(unc-51-like kinase, ULK)復(fù)合物的誘導(dǎo),該復(fù)合物主要由ULK1/2、200 ×103質(zhì)量的粘著斑激酶家族相互作用蛋白(focal adhesion kinase family interacting protein with a 200×103mass, FIP200)、ATG101、ATG13 組成。其次,由磷脂酰肌醇3-激酶空泡蛋白分選34(phosphatidylinositol 3-kinase vacuolar protein sorting 34, VPS34)和 VPS15、ATG14、Beclin-1 組成磷脂酰肌醇-3 激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)復(fù)合物,PI3K 復(fù)合物的激活有助于囊泡成核,形成自噬 體[16]。然 后 在 LC3-II - 磷 脂 酰 乙 醇 胺(phosphatidylethanolamine, PE) 和 ATG12-ATG5-ATG16 復(fù)合物兩個(gè)泛素化樣蛋白系統(tǒng)的相互協(xié)作下進(jìn)行囊泡延伸[17]。其中,ATG12-ATG5-ATG16 復(fù)合物表現(xiàn)出E3 連接酶樣活性,有助于LC3 與PE 結(jié)合反應(yīng)的刺激和定位。ATG4 能促使LC3 脫羥基生成 LC-I,LC-I 通過(guò) E1 樣酶 ATG7 和 E2 樣酶 ATG3催化兩種連續(xù)泛素化樣反應(yīng)方式與PE 結(jié)合形成LC-II。LC-II 主要位于自噬體膜上,其表達(dá)的增加常作為自噬體形成的標(biāo)志,因而通常將形成的LCII/LC-I 比值作為自噬體形成的標(biāo)志[18]。自噬體成熟后與溶酶體小室融合形成自噬溶酶體,可將自噬體內(nèi)變性的蛋白質(zhì)和受損的細(xì)胞器降解。在降解過(guò)程中產(chǎn)生的氨基酸等小分子物質(zhì)既可為細(xì)胞提供能量、營(yíng)養(yǎng),也可為細(xì)胞的新陳代謝提供原料。p62 蛋白可通過(guò)與LC3 相互作用,并在自噬溶酶體系統(tǒng)中持續(xù)降解。當(dāng)自噬不足時(shí),p62 蛋白可在細(xì)胞中積累,進(jìn)一步抑制自噬[19]。

2.2 LncRNAs 調(diào)控細(xì)胞自噬

細(xì)胞自噬可受多種因素調(diào)控,包括非編碼RNA(如 miRNA 和 LncRNA)轉(zhuǎn)錄因子。近年來(lái)研究表明,LncRNA 可通過(guò)對(duì)miRNA 及相關(guān)靶基因進(jìn)行調(diào)控,影響細(xì)胞自噬的進(jìn)程[20]。我們可以根據(jù)其作用方式的不同,將LncRNA 對(duì)自噬的調(diào)控方式分為:通過(guò)LncRNA-miRNA 軸調(diào)控細(xì)胞自噬以及LncRNA通過(guò)其他途徑靶向調(diào)控細(xì)胞自噬。

2.2.1 LncRNA-miRNA 軸與自噬

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),LncRNA 可通過(guò) LncRNA-miRNA 軸調(diào)控細(xì)胞自噬。由于miRNA 被認(rèn)為是在轉(zhuǎn)錄后水平控制基因表達(dá)中起到關(guān)鍵作用,因而其作為mRNA 基因表達(dá)或裂解的抑制因子而被廣泛研究[21]。在細(xì)胞自噬的調(diào)控過(guò)程中,miRNA 可以與自噬相關(guān)基因(autophagy-related genes, ATG)和其他參與自噬調(diào)節(jié)的基因的mRNA 靶向結(jié)合而形成自噬基因表達(dá)的關(guān)鍵介質(zhì)[22]。有研究證實(shí),miR-30a 的下調(diào)可通過(guò)促進(jìn)Beclin1/Atg6 的mRNA 和蛋白質(zhì)的表達(dá)從而促進(jìn) Beclin1 介導(dǎo)的細(xì)胞自噬[23-24]。也有研究表明,miR-126 通過(guò)靶向 3′-UTR使mTOR 基因沉默[25];增強(qiáng)miR-101 可抑制mTOR的表達(dá)并促進(jìn)自噬的進(jìn)程[26]。

隨著深入的研究,研究者通過(guò)LncRNA 生物信息學(xué)技術(shù),研究了LncRNA 的分子作用方式及其分子機(jī)制,發(fā)現(xiàn)并證實(shí)LncRNA 序列上可有miRNA 識(shí)別元件(miRNA recognition elements, MREs)[27],提示LncRNA 可通過(guò) MREs 對(duì) miRNA 進(jìn)行直接轉(zhuǎn)錄調(diào)控?，F(xiàn)階段認(rèn)為L(zhǎng)ncRNA-miRNA 軸主要通過(guò)以下三種方式進(jìn)行調(diào)控:作為競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性 RNA(competitive endogenous RNAs, ceRNAs)、與 miRNA競(jìng)爭(zhēng) mRNA 的結(jié)合位點(diǎn)或者表達(dá)生成 miRNAs。(1)LncRNAs 與 mRNA 競(jìng)爭(zhēng) miRNA 的結(jié)合,充當(dāng)ceRNAs 作為miRNA 誘餌或海綿,在轉(zhuǎn)錄后水平抑制靶基因[28]。有研究發(fā)現(xiàn)LncRNA 肝細(xì)胞核因子1 alpha 反 義 鏈 1 (hepatocyte nuclear factor1alphaantisense1, HNF1A-AS1) 可 充 當(dāng) miR-30b-3p 的ceRNA,通過(guò)抑制 miRNA-30b-3p 的表達(dá),導(dǎo)致其靶基因 PIK3CD 的表達(dá)下調(diào)[29]。Xie 等[30]發(fā)現(xiàn)LncRNAX 染色體失活特異轉(zhuǎn)錄物(long non-coding RNA X-inactive specific transcript, LncRNA XIST)可充當(dāng)miR-29b 的競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNA,增加高遷移率族蛋白-1 的表達(dá),從而使肝星狀細(xì)胞活化和自噬增強(qiáng);(2) LncRNA 與miRNA 競(jìng)爭(zhēng)與mRNA 的結(jié)合發(fā)揮調(diào)控作用[31]。有研究證明,LncN-ras 功能 RNA(Lnc N-ras functional RNA, ncNRFR)可與類(lèi)似let-7 家族的miRNA 結(jié)合,從而抑制了腫瘤抑制因子let-7 的功能[32];(3) LncRNA 可以表達(dá)生成miRNAs,從而對(duì) mRNA 進(jìn)行負(fù)調(diào)控[33]。有研究表明,LncRNA 肌肉特異性(muscle-specific, MD1)分別從一個(gè)內(nèi)含子和一個(gè)外顯子生成 miR-206 和miR-133b,參與了肌肉的分化過(guò)程[34]。也有文獻(xiàn)報(bào)道,LncRNA H19 外顯子中包含miR-675,可以通過(guò)調(diào)控miR-675 抑制出生前胎盤(pán)的生長(zhǎng)[35]。

2.2.2 LncRNA 調(diào)控細(xì)胞自噬的其他途徑

除了通過(guò)LncRNA-miRNA 軸調(diào)控外,也有研究發(fā)現(xiàn)LncRNA 可以直接影響自噬相關(guān)基因的表達(dá),發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞自噬的作用。Gao 等[36]報(bào)道,LncRNA 母源表達(dá)基因3(maternally expressed gene 3, MEG3)通過(guò)提高c-fos 表達(dá)和激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)通路來(lái)增加LC3-II/LC3-I 和Beclin 1 的表達(dá),從而參與了嗎啡引起的 HT22 細(xì)胞自噬。同樣,Tong等[37]在心肌缺血/再灌注(ischemia/reperfusion, I/R)損傷模型中發(fā)現(xiàn),過(guò)表達(dá)LncRNA FOXD3 反義RNA 1(FOXD3 antisense RNA 1, FOXD3-AS1)可上調(diào) LC3 II、Beclin1 和 ATG5 的表達(dá),同時(shí)下調(diào) p62 的表達(dá),激活自噬的表達(dá)。

3 LncRNAs 在自噬誘導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

3.1 LncRNAs 在自噬誘導(dǎo)的腦卒中的作用

有關(guān)LncRNA 在腦卒中疾病中的作用研究越來(lái)越多,已有研究發(fā)現(xiàn)在腦卒中的病理過(guò)程中,LncRNA 可通過(guò)LncRNA-miRNA 軸調(diào)控細(xì)胞自噬而發(fā)揮作用。LncRNA 轉(zhuǎn)移相關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1, MALAT1) 可直接與miR-200c-3p 結(jié)合而下調(diào)miR-200c-3p 的表達(dá),并減少與 SIRT1 的 3′UTR 結(jié)合從而促進(jìn)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(brain microvascular endothelial cells, BMECs) 的 自 噬[38]。同 時(shí),LncMALAT1 可作為miR-26b 的競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNA,激活 LncMALAT1 可下調(diào) miR-26b 的表達(dá)并促進(jìn)miR-26b 靶標(biāo)ULK2 的表達(dá),從而促進(jìn)OGD/R 下的BMEC 自噬及增加細(xì)胞存活[39]。此外,也有研究發(fā)現(xiàn)LncMALAT1 還可以作為miR-30a 的分子海綿負(fù)調(diào)控miR-30a 的表達(dá),靶向升高Beclin1 的水平參與腦卒中的發(fā)病[40]。

除LncMALAT1 外,其他 LncRNA 也與相應(yīng)的miRNA 結(jié)合發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞自噬作用。最近研究顯示,敲除LncRNA 鉀電壓門(mén)控通道亞家族Q 成員1對(duì)側(cè)鏈1(potassium voltage-gated channel subfamily Q member 1 opposite strand 1,KCNQ1OT1)可以顯著促進(jìn)miR-200a 的表達(dá),從而抑制下游ATG7 的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子叉頭盒O3(forkhead box O3, FOXO3)的表達(dá),減輕腦卒中的損傷[41]。此外,Luo 等[42]證實(shí)了,在缺血性卒中神經(jīng)元中,LncMEG3 與miR-378 特異性結(jié)合,上調(diào)Grb2 的表達(dá),進(jìn)而抑制Akt/mTOR 通路的激活,促進(jìn)自噬的發(fā)生。

除LncRNA-miRNA 軸外,LncRNA 也可通過(guò)直接調(diào)控自噬來(lái)影響腦卒中。研究發(fā)現(xiàn)[43]OGD/R處理SH-SY5Y 細(xì)胞模型,LncRNA 小核仁RNA 宿主基因 12 ( small nucleolar RNA host gene 12,SNHG12)的上調(diào)可升高LC3-II/I 比值和Beclin-1 表達(dá)并降低p62 的表達(dá),從而誘導(dǎo)自噬激活[43]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),沉默LncRNASNHG12 還可通過(guò)激活PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路,來(lái)減少I(mǎi)/R 處理的大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(brain microvascular endothelial cells, BMECs) 的 凋 亡 和 自 噬 發(fā) 生[44]。表 明,LncRNASNHG12 可直接影響腦卒中的自噬信號(hào)通路的表達(dá)。

也有研究顯示,LncRNAH19 在腦卒中疾病中發(fā)揮了重要的作用。曹雯等[45]發(fā)現(xiàn)在氧糖剝奪條件下的永生化人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞系hCMEC/D3 中,敲低LncRNA H19 后抑制了 hCMEC/D3 細(xì)胞的增殖、遷移、成管能力,促進(jìn)hCMEC/D3s 細(xì)胞凋亡并激活細(xì)胞自噬,從而抑制腦卒中后血管新生。同時(shí),也有學(xué)者在I/R 處理的大鼠和 OGD/R 處理的SH-SY5Y 細(xì)胞體內(nèi)外模型上,過(guò)表達(dá)LncRNAH19后可促進(jìn)LC3-II 的表達(dá),而給予H19 siRNA 處理可抑制OGD/R 誘導(dǎo)的自噬激活[46]。這些研究均揭示了,LncRNA 可靶向調(diào)控miRNA 或者直接干擾自噬相關(guān)蛋白影響自噬的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

3.2 LncRNAs 在自噬誘導(dǎo)的帕金森病中的作用

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是由黑質(zhì)致密部位區(qū)域中多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性退化引起的,與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。研究發(fā)現(xiàn),HOXD 反義生長(zhǎng)相關(guān)長(zhǎng)非編碼 RNA (HOXD antisense growth-associated long non-coding RNA,HAGLROS)的表達(dá)在 1-甲基-4-苯基吡啶(1-methyl-4-phenylpyridine, MPP)誘導(dǎo)的 SH-SY5Y 細(xì)胞損傷模型和小鼠 PD 模型中均上調(diào),同時(shí),HAGLROS 可負(fù)向調(diào)控 miR-100 的表達(dá)并升高ATG10 的表達(dá),促進(jìn)自噬的發(fā)生,參與PD 發(fā)生的病理過(guò)程[47]。也有研究發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)外的PD 模型中,LncRNA 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子反義(brain-derived neurotrophic factor anti-sense, BDNF-AS)的表達(dá)上調(diào)和miR-125b-5p 的表達(dá)下調(diào)。雙熒光素酶報(bào)告基因驗(yàn)證了BDNF-AS 與miR-125b-5p 之間具有負(fù)相關(guān)性。敲除BDNF-AS 通過(guò)上調(diào) miR-125b-5p 的水平,從而抑制PD 模型的自噬和凋亡[48]。另有研究發(fā)現(xiàn), LncSNHG1 可與miR-221/222 簇競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,從而間接上調(diào)了p27/mTOR 的表達(dá)[49]。以上研究提示,在帕金森的病理發(fā)病機(jī)制過(guò)程中,多種LncRNA 可通過(guò)LncRNA-miRNA 軸調(diào)控自噬。

此外,LncRNA 還可以直接作用于自噬,影響PD 疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。Yan 等[50]通過(guò)向小鼠腹腔注射 MPTP 建立 PD 模型,證實(shí)在 PD 小鼠中LncRNANEAT1 通過(guò)抑制同源性磷酸酶-張力蛋白誘導(dǎo)的假定激酶1 (phosphatase and tensin homolog induced putative kinase 1, PINK1)蛋白降解來(lái)促進(jìn)PINK1 的表達(dá)、促進(jìn)LC3-II/ I 蛋白的表達(dá)水平,加重PD 的發(fā)病過(guò)程。以上研究均表明, LncRNA 可通過(guò)作用于miRNA 或者直接調(diào)控自噬的過(guò)程,是PD 的潛在生物標(biāo)志物以及可能的干預(yù)靶點(diǎn)。

3.3 LncRNAs 在自噬誘導(dǎo)的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

一些 LncRNA 也可通過(guò) LncRNA-miRNA 軸調(diào)節(jié)自噬參與除腦卒中和PD 外的其他神經(jīng)系統(tǒng)性疾病的病理發(fā)生發(fā)展過(guò)程。Wu 等[51]報(bào)道,LncRNAMALAT1 的下調(diào)使得miR-101 表達(dá)增多,激活PI3K/Akt 信號(hào)通路,從而保護(hù)癲癇大鼠海馬神經(jīng)元免受自噬和凋亡的影響。此外,脊髓損傷(spinal cord injury, SCI)是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)性疾病,可引起一些破壞性癥狀,包括運(yùn)動(dòng)功能異常和自主神經(jīng)功能紊亂。研究發(fā)現(xiàn),在H2O2引起PC-12 細(xì)胞損傷處理復(fù)制的SCI 的細(xì)胞模型中,INK4 基因座中的反義非編碼RNA(the antisense non-coding RNA in the INK4 locus, ANRIL)的表達(dá)水平增加,ANRIL 抑制了miR-499a 的表達(dá)從而靶向促進(jìn)細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡因子(programmed cell death protein 4,PDCD4) 的 表 達(dá), 進(jìn) 而 抑 制 PI3K/Akt/mTOR/p70S6K 通路并促進(jìn)自噬,加重 SCI 的程度[52]。同樣,在脊髓損傷模型大鼠脊髓組織和缺氧缺糖誘導(dǎo)的SY-SH-5Y 細(xì)胞模型中,出現(xiàn)LncRNA 結(jié)構(gòu)家族成員2 (tectonic family member 2, TCTN2)的表達(dá)下調(diào)和microRNA-216B (miR-216B)的表達(dá)上調(diào)。過(guò)表達(dá)TCTN2 可通過(guò)靶向miR-216B-Beclin-1 通路增強(qiáng)自噬,從而善神經(jīng)元凋亡,減輕脊髓損傷[53]。

多種LncRNA 可通過(guò)直接調(diào)控自噬的過(guò)程影響神經(jīng)系統(tǒng)的其他疾病。Wang 等[54]證實(shí)過(guò)表達(dá)的LncRNA17 A 可促進(jìn)LC3-II 的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)自噬,誘導(dǎo)神經(jīng)退變,并使GABAB 信號(hào)失活。在AD 動(dòng)物模型中,LncRNANEAT1 可以與神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育性下調(diào)4 樣 (Neural precursor cell expressed developmentally downregulated 4-like, NEDD4L) 相互作用,促進(jìn)PINK1 的泛素化和降解,進(jìn)而抑制依賴(lài)于PINK1 的自噬并促進(jìn) AD 的發(fā)生[55]。此外研究者用相關(guān)動(dòng)物模型研究并發(fā)現(xiàn)了多種直接調(diào)控自噬參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的LncRNA。如Mai 等證實(shí)了LncRNA Lethe 通過(guò)增加LC3-II 并降低自噬蛋白SQSTM1 表達(dá)促進(jìn)皮層神經(jīng)元自噬,并對(duì)膿毒癥腦損傷(sepsis-induced brain injury, SIBI)小鼠發(fā)揮保護(hù)作用[56]。另有研究表明LncRNA 漿細(xì)胞瘤變異易位1(plasmacytoma variant translocation 1,PVT1)激活細(xì)胞自噬,對(duì)糖尿病認(rèn)知障礙患者海馬神經(jīng)元具有保護(hù)作用[57]。

4 總結(jié)與展望

越來(lái)越多的研究證明,LncRNA 能夠在表觀遺傳水平、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平以及翻譯水平影響基因的表達(dá),廣泛參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的生理病理過(guò)程。最近的研究顯示,LncRNA 可通過(guò)LncRNA-miRNA軸和直接作用于自噬過(guò)程兩種途徑在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用,部分LncRNA 可作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在生物標(biāo)志物和干預(yù)靶點(diǎn),為我們后續(xù)的研究提供了重要的方向。然而現(xiàn)階段大部分新發(fā)現(xiàn)的LncRNA 在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用仍處于基礎(chǔ)研究階段,仍需要進(jìn)一步的進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。對(duì)LncRNA 的深入研究可為探討神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制和發(fā)現(xiàn)潛在的治療新靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。