賈 敏，李 毅，郭琦琦，翁桓澤，陳玉龍

(西安醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所，陜西 西安 710021)

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的發(fā)生和發(fā)展嚴(yán)重的威脅著人類的生命健康，大量的研究表明，CVD的發(fā)生與發(fā)展與血小板的活化與聚集密切相關(guān)。目前認(rèn)為血小板活化聚集的主要途徑為：花生四烯酸(AA)途徑、二磷酸腺苷(ADP)途徑和血小板活化因子(PAF)途徑這三條，其中抑制ADP活化血小板途徑是目前該類藥物的研發(fā)熱點(diǎn)。人類血小板上的ADP受體主要分為P2X和P2Y兩大類，其中P2Y與血小板聚集、血管炎癥、血栓形成關(guān)系密切?，F(xiàn)已鑒定出哺乳動(dòng)物的P2Y受體有8種亞型，分別為P2Y1，2，4，6，11，12，13，14。P2Y受體均為G蛋白偶聯(lián)受體，有3個(gè)細(xì)胞外環(huán)和3個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)連接的7個(gè)疏水跨膜區(qū)，且在其預(yù)測(cè)的胞外區(qū)都有四個(gè)半胱氨酸殘基。本文主要對(duì)P2Y受體及其拮抗劑在心血管疾病中的研究進(jìn)展回顧，以期為P2Y受體拮抗劑在治療心血管疾病中的應(yīng)用提供新的思路。

1 P2Y受體的分類

1.1 P2Y1受體該受體為第一個(gè)克隆所得的ADP受體，已在人類、雞、大鼠、小鼠、奶牛、非洲爪蟾中被克隆和鑒定。編碼人類P2Y1受體的序列，是編碼有373個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)。P2Y1受體與Ga/Ⅱ蛋白激活偶聯(lián)，廣泛分布在機(jī)體各個(gè)組織中，包括心血管，神經(jīng)組織，血管內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌組織，循環(huán)血細(xì)胞等[1]。

P2Y1受體的天然激動(dòng)劑是ADP，也是人體內(nèi)該受體的內(nèi)源性激動(dòng)劑。ATP則是P2Y1受體的部分激動(dòng)劑。2-甲硫基ATP、ATP γS和2-甲硫基ADP也可激動(dòng)P2Y1受體，目前已知激動(dòng)效果最好的是2-甲硫基ADP的N-甲氨基甲酸類似物(MRS2365)，其對(duì)P2Y1受體具有選擇性。同時(shí)一些硼砂類似物也有選擇性激動(dòng)該受體的作用。而ATP類似物d ATP αS對(duì)P2Y1受體的親和力較低?，F(xiàn)明確具有P2Y1受體拮抗作用的藥物有A2P5P、A3P5P、蘇拉明、PPADS、活性藍(lán)-2以及二磷酸鹽類似物MRS2179(2′-脫氧-N-6-甲基腺苷-3′,5′-二磷酸)、MRS2279(2-氯-N6-甲基-(N)-甲氧基氨酸-2′-脫氧腺苷3′,5′-二磷酸)和MRS2500(2-碘-N6-甲基-(N)甲氧基氨酸-2′-脫氧腺苷3′,5′-二磷酸)。近年來(lái)，一種具有拮抗性質(zhì)的PET示蹤劑被開(kāi)發(fā)出來(lái)，適用于組織中P2Y1受體的成像[2]，便于觀察其分布特點(diǎn)。

P2Y1受體的作用具有多樣性，其主要作用與啟動(dòng)血小板聚集、活化，募集白細(xì)胞、誘導(dǎo)膠原聚集等相關(guān)，同時(shí)它也是參與ADP正常激活血小板，維持抗凝-促凝平衡的必需受體。因此，P2Y1受體可作為新型抗血小板化合物的一個(gè)極為重要的靶點(diǎn)。

1.2 P2Y2受體該受體在人類、犬、大鼠、小鼠、豬中被克隆和鑒定。在分子水平上是由剪接變異體編碼的含有377個(gè)氨基酸殘基的P2Y2受體蛋白。此受體主要通過(guò)Gq蛋白以及β-抑制素途徑激活偶聯(lián)。P2Y2受體主要分布于心臟、腦、脊髓、肺臟等組織器官中，多表達(dá)于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、血細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞膜表面。

ATP和UTP是人體內(nèi)P2Y2受體的內(nèi)源性激活劑，同時(shí)其類似物ATP-γS和UTP-γS對(duì)該受體也具有一定的激活作用。二喹福索(Up4U，INS365)和四磷酸二腺苷(Ap4A)為二核苷酸多磷酸鹽，也是P2Y2受體的激活劑。MRS2698和PSB-1114則對(duì)P2Y2受體具有極高的選擇性。目前對(duì)P2Y2受體具有拮抗作用的有親和力低的活性藍(lán)-2和蘇拉明和選擇性較高非核苷酸拮抗劑AR-C118925。

P2Y2受體可通過(guò)影響成骨細(xì)胞功能從而抑制骨生成，還可通過(guò)誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞的前體蛋白的生成，從而保護(hù)神經(jīng)。近些年的研究表明，P2Y2受體與其信號(hào)通路在動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、癌癥、骨質(zhì)疏松等疾病的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著一定作用。

1.3 P2Y6受體人類P2Y6受體有兩個(gè)亞型，分別含有328和421個(gè)氨基酸。此受體主要通過(guò)Gq蛋白激活偶聯(lián)，在體內(nèi)分布廣泛，表達(dá)于巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞中。

人P2Y6受體的天然激動(dòng)劑是UDP。除此之外，5-碘代-UDP(MRS2693)、3-苯酰基-UDP(PSB-0474)、5-OMe-UDP(a-B)的R(p)異構(gòu)體以及一些硼酸鹽類似物對(duì)其激活效應(yīng)更高，選擇性更好。阻斷P2Y6受體的拮抗劑有活性藍(lán)-2、蘇拉明和PPADS，還有不可逆阻斷劑的MRS2578，以及磷酸尿酸鹽。

P2Y6受體的激活可引起機(jī)體多種反應(yīng)，如UTP可能通過(guò)該受體參與心肌重構(gòu)和心臟纖維化，并調(diào)節(jié)心房收縮。P2Y6受體活化可促進(jìn)巨噬細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)血管收縮，并參與高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程[3]。但有關(guān)P2Y6受體其他潛在作用至今還尚未闡明。

1.4 P2Y12受體剪接變異體編碼的人P2Y12受體，含有342個(gè)氨基酸殘基，與Gi蛋白偶聯(lián)，大多數(shù)表達(dá)在腦、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞中。

P2Y12受體的內(nèi)源性激動(dòng)劑是ADP、ATP及其類似物是其部分激動(dòng)劑或拮抗劑。與其他P2Y受體相似的是，活性藍(lán)-2和蘇拉明也可拮抗該受體，且活性藍(lán)-2的類似物PSB-0739、核苷酸類似物AR-C67085和cangrelor(AR-C69931MX)可競(jìng)爭(zhēng)性拮抗P2Y12受體。有趣的是，口服具有顯著拮抗效應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑——替卡格雷(AZD6140)還可發(fā)揮反向激動(dòng)的作用[4]。目前，臨床常用于抗血栓治療的P2Y12受體拮抗劑有噻氯匹定、普拉格雷、氯吡格雷、替格瑞洛等。

P2Y12受體在ADP誘導(dǎo)的血小板聚集過(guò)程中起著十分重要的作用，它可增強(qiáng)血小板分泌功能，調(diào)節(jié)血小板α顆粒的釋放影響動(dòng)脈粥樣硬化的病變過(guò)程。此外，P2Y12受體還可介導(dǎo)收縮血管、控制小膠質(zhì)細(xì)胞、免疫反應(yīng)、降低破骨細(xì)胞活性進(jìn)行骨量控制等。

2 P2Y受體的功能

2.1 血管平滑肌細(xì)胞P2Y受體的功能

2.1.1P2Y12在血管平滑肌細(xì)胞中的功能 血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)是動(dòng)脈血管壁中存在的主要細(xì)胞之一。Wihlborg等[5]發(fā)現(xiàn)P2Y12在VSMCs中高度表達(dá)，同時(shí)介導(dǎo)哺乳動(dòng)物動(dòng)脈血管的收縮。Xuan等[6]研究表明，P2Y12受體在ADP刺激下促進(jìn)VSMCs的遷移、增生和單核細(xì)胞的聚集，從而造成血栓。在動(dòng)脈粥樣硬化的VSMCs中，P2Y12受體的表達(dá)增加，會(huì)加重動(dòng)脈粥樣硬化，誘發(fā)心血管疾病。

2.1.2P2Y1受體在血管平滑肌細(xì)胞中的功能 Mitchell等[7]研究發(fā)現(xiàn)P2Y1受體雖然在人乳腺動(dòng)脈和大鼠肺內(nèi)動(dòng)脈的VSMCs中表達(dá)水平低，且沒(méi)有功能。Buvinic等[8]和Norambuena等[9]研究表明P2Y1受體在人絨毛膜動(dòng)脈中高度表達(dá)，具有介導(dǎo)血管收縮的作用；Bender等[10]發(fā)現(xiàn)P2Y1受體在犬冠狀動(dòng)脈VSMCs中高度表達(dá)，其通過(guò)內(nèi)皮依賴機(jī)制促進(jìn)冠狀動(dòng)脈的收縮，進(jìn)而調(diào)控血管順應(yīng)性改變。

2.1.3P2Y2受體在血管平滑肌細(xì)胞中的功能 P2Y2在冠狀動(dòng)脈的VSMCs中表達(dá)，介導(dǎo)血管收縮作用。同時(shí)P2Y2具有營(yíng)養(yǎng)血管的作用，可以誘導(dǎo)VSMCs的DNA合成、增殖，是血管重塑的重要誘因[11]。

2.1.4P2Y6受體在血管平滑肌細(xì)胞中的功能 P2Y6受體主要在血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，是血管上表達(dá)最多的一類P2Y受體，激活后可以上調(diào)MEK1/2磷酸化水平，激活ERK1/2通路，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而誘發(fā)炎癥，引起VSMCs的形態(tài)損傷、功能障礙等病理變化，Nishimura等[12]通過(guò)研究證明實(shí)P2Y6具有調(diào)節(jié)血管重塑和高血壓的作用。

2.2 血小板P2Y受體的功能

2.2.1P2Y1受體在血小板中的功能 P2Y1在ADP的激活條件下，可與Gq蛋白偶聯(lián)，激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在磷脂酶C的作用下將二磷酸肌醇磷脂水解為三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)。IP3可促進(jìn)胞外鈣內(nèi)流，胞內(nèi)鈣離子濃度升高，胞內(nèi)高鈣條件下，膜蛋白Ⅱa/Ⅲb與膠原蛋白偶聯(lián)，促進(jìn)血小板聚集；另外水解生成的甘油三酯可以進(jìn)一步增加磷酸激酶C的活性，引起血小板變形，加速血小板的黏附和聚集，促進(jìn)血栓的形成。

2.2.2P2Y12受體在血小板中的功能 P2Y12受體在ADP的激活下與血小板表面的Gi蛋白偶聯(lián)一方面可以抑制血小板腺苷酸環(huán)化酶活性，進(jìn)一步影響CAMP的濃度，從而接觸靶蛋白對(duì)血小板聚集黏附的限制，誘發(fā)血小板聚集[13,14]；另一方面，P2Y12激活后還可進(jìn)一步促進(jìn)血小板分泌內(nèi)源性ADP，加速并穩(wěn)定血小板的聚集和黏附[15]。

3 P2Y受體在心血管疾病方面的研究

3.1 P2Y受體與動(dòng)脈粥樣硬化大量的研究表明，影響動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的關(guān)鍵與血小板P2Y受體關(guān)系密切。P2Y12受體通過(guò)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集、增強(qiáng)血小板分泌功能，募集白細(xì)胞來(lái)參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。同時(shí)P2Y6受體的激活可以增強(qiáng)促炎介質(zhì)MCP-1和IL-8的分泌，這在動(dòng)脈粥樣硬化的病變中也發(fā)揮作用。

P2Y12受體在各種類型細(xì)胞表面表達(dá)，每種類型的細(xì)胞對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的影響不同。血管平滑肌細(xì)胞上的P2Y12受體激活后可介導(dǎo)cofilin活化，抑制cAMP/PKA信號(hào)通路去磷酸化，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞F-Actin的解聚，轉(zhuǎn)化細(xì)胞骨架，促進(jìn)細(xì)胞遷移[6]。血小板上的P2Y12受體主要通過(guò)下游Gαi2-AC-cAMP-PKA、Gβγ PI3K-Rap1和Gβγ PI3K-PKB/Akt-ERK三條信號(hào)通路參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，這三條通路的激活，第一，可引起血小板活化釋放黏附分子和細(xì)胞因子，吸引白細(xì)胞在受損內(nèi)皮細(xì)胞周?chē)奂?，白?xì)胞進(jìn)一步釋放更多的炎癥分子，并向內(nèi)皮層遷移，參與動(dòng)脈粥樣硬化；第二，激活膜蛋白招募更多血小板聚集，形成粥樣斑塊和斑塊破裂后的血栓；第三，活化的ADP促進(jìn)由其他激動(dòng)劑誘導(dǎo)的致密顆粒的釋放，募集血小板，促進(jìn)炎癥風(fēng)暴。

現(xiàn)階段臨床使用的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物大多數(shù)為P2Y12拮抗劑，其可與ADP受體特異性結(jié)合，阻止ADP誘導(dǎo)的血小板聚集活化，從而達(dá)發(fā)揮抗血栓作用[16]；同時(shí)，有研究所表明P2Y2受體拮抗劑和P2Y6拮抗劑也可通過(guò)抗炎來(lái)發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

3.2 P2Y受體與充血性心力衰竭充血性心力衰竭發(fā)生時(shí)可增強(qiáng)外周交感神經(jīng)活性，同時(shí)釋放ATP、神經(jīng)肽Y和去甲腎上腺素，這種代償機(jī)制在初期可改善心功，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，對(duì)人體是有害的。P2Y2受體介導(dǎo)的YAP活化進(jìn)一步增加了衰竭心臟的心功能受損，充血性心力衰竭與P2Y2受體之間存在功能相關(guān)性[17]；另外，P2Y11受體與心臟Gs蛋白偶聯(lián)后可激活腺苷酸環(huán)化酶，可提高心輸出量。

3.3 P2Y受體與急性心肌梗死目前，急性心肌梗死臨床上主要的治療手段為藥物溶栓和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)，但是在手術(shù)過(guò)程中冠狀動(dòng)脈血供的恢復(fù)會(huì)導(dǎo)致心肌缺血再灌注損傷，使心肌功能降低或喪失，有效預(yù)防再灌注損傷的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方案是阿司匹林加P2Y12拮抗劑，其中P2Y12抑制劑不僅表現(xiàn)出抑制血小板的作用，而且還通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮心臟保護(hù)作用。研究表明，P2Y12抑制劑康瑞洛可減少心梗面積并預(yù)防發(fā)生再灌注損傷。另一常用的P2Y12拮抗劑劑替卡格雷抗血小板聚集作用作用起效快且可逆，同時(shí)具有減輕大鼠再灌注損傷時(shí)引起的心肌纖維化，P2Y12受體拮抗劑在此類疾病中發(fā)揮了重要作用。

3.4 P2Y受體與血管炎癥血管炎癥是心血管疾病發(fā)生的基本特征表現(xiàn)，血管和血細(xì)胞受到刺激后釋放多種炎癥介質(zhì)，參與血管炎癥過(guò)程。在P2Y1缺陷型小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)P2Y1受體在血管炎癥時(shí)對(duì)白細(xì)胞有募集作用，加入P2Y1受體拮抗劑能有效地抑制小鼠急性血管炎癥[18]，故以P2Y1為靶點(diǎn)進(jìn)行藥物治療不失為一種治療血管炎癥的新方法。P2Y2受體則具有正、負(fù)反饋兩種調(diào)節(jié)機(jī)制，其主要效應(yīng)是上調(diào)炎癥介質(zhì)，使血管平滑肌細(xì)胞增生，促進(jìn)局部血管炎癥，也可通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制下調(diào)ICAM-1，限制炎癥的發(fā)生。P2Y6受體激活可介導(dǎo)單核細(xì)胞釋放趨化因子和促炎因子，增強(qiáng)血管炎癥，而藥物抑制P2Y6受體后，TNF誘導(dǎo)的促炎基因表達(dá)降低，說(shuō)明抑制P2Y6受體的同時(shí)血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)也會(huì)被抑制，因此P2Y6受體也可作為血管炎癥治療的靶點(diǎn)。P2Y11受體在血管內(nèi)皮細(xì)胞中激活后可通過(guò)阻斷JNK通路表現(xiàn)出抗炎作用，因此該靶點(diǎn)在治療血管炎癥藥物的研究中具有潛在的價(jià)值。另外，血管平滑肌細(xì)胞P2Y12受體介導(dǎo)ADP上調(diào)MCP-1，增強(qiáng)單核細(xì)胞粘附而促進(jìn)血管炎癥發(fā)生。

3.5 P2Y受體與動(dòng)脈瘤動(dòng)脈瘤是一種不可逆的、永久性血管疾病，血管壁的慢性炎癥是動(dòng)脈瘤的基本病理特征。激活P2Y6受體可促進(jìn)ApoE腹主動(dòng)脈瘤模型小鼠腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)展。與之相反，P2Y12受體拮抗劑則可通過(guò)抑制血小板活化或抑制血管炎癥，阻礙腹主動(dòng)脈瘤的進(jìn)一步發(fā)展。因此P2Y受體與動(dòng)脈瘤之間有著潛在聯(lián)系，可為該疾病的治療提供幫助。

3.6 P2Y受體與高血壓高血壓是導(dǎo)致心血管疾病的最重要的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。有研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞中P2Y2受體與G蛋白偶聯(lián)，在流體剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的eNOS活化中起關(guān)鍵作用，從而參與血壓的調(diào)節(jié)：P2Y2受體激活，NO合成和釋放增加，血管舒張，血壓下降；與之互為拮抗作用的是P2Y4受體，在大鼠P2Y2受體缺失的模型中，P2Y2/4激動(dòng)劑可引起急性血壓升高，表明P2Y4受體激活介導(dǎo)血管收縮[19]；且P2Y2受體的激活除了可以舒張血管，還能抑制腎鈉重吸收，因此P2Y2受體激動(dòng)劑在高血壓治療中的潛在作用。

4 P2Y12受體拮抗劑

4.1 氯吡格雷(clopidogrel，CLO)為第二代噻吩吡啶類不可逆P2Y12受體拮抗藥，與噻氯匹定相比其不良反應(yīng)少，療效好，故在各類P2Y12受體拮抗劑中應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)。CLO為前體藥物，經(jīng)肝臟代謝后，由無(wú)活性轉(zhuǎn)化為具有活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抑制血小板聚積的作用[20]。由于CLO是前體藥物，故有著起效慢，抑制作用不徹底，藥物恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)等缺點(diǎn)，同時(shí)因?yàn)镃YP450基因具有多態(tài)性，導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)了氯吡格雷抵抗。

4.2 普拉格雷(prasugrel，PRA)為第三代噻吩吡啶類不可逆P2Y12受體拮抗藥，其與CLO相同，也必須經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物發(fā)揮效應(yīng)。Li等[21]研究發(fā)現(xiàn)，PRA發(fā)揮作用具有劑量依賴性，同時(shí)代謝產(chǎn)物暴露量與病患體重呈現(xiàn)反比例關(guān)系。等劑量PRA與CLO相比，由于PRA代謝步驟相對(duì)較短，活性代謝產(chǎn)物生成較多，故PRA起效較快，作用效果較明顯；PRA受CYP基因多態(tài)性影響較小，故PRA常用于氯吡格雷抵抗的患者。然而Mutnick等[22]發(fā)現(xiàn)服用PRA的患者會(huì)出現(xiàn)皮疹等過(guò)敏反應(yīng)的表現(xiàn)。Walletin等[23]通過(guò)調(diào)查研究證實(shí)，服用PRA的患者還可能伴有呼吸困難的不良反應(yīng)。除以上外，PRA還有著誘發(fā)大出血的不良反應(yīng)，因此在臨床用藥前應(yīng)對(duì)患者做凝血功能檢查，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

4.3 替格瑞洛(ticagrelor，TICA)為首個(gè)非噻吩吡啶類的新型P2Y12受體拮抗藥，TICA不需經(jīng)肝臟代謝，以本體與P2Y12受體可逆性結(jié)合，同時(shí)TICA的有效性不受CYP基因多態(tài)性影響。Sandinge等[24]研究發(fā)現(xiàn)，TICA發(fā)揮藥效時(shí)會(huì)間接影響腺苷濃度，從而引起一系列生物學(xué)效應(yīng)和不良反應(yīng)的發(fā)生。Wittfeldt等[25]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)TICA具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管的作用。陳貴發(fā)[26]發(fā)現(xiàn)了TICA減輕腦缺血-再灌注損傷的作用。TICA常見(jiàn)的不良反應(yīng)有呼吸困難、增加出血風(fēng)險(xiǎn)、誘發(fā)緩慢型心律失常等。

4.4 坎格瑞洛(cangrelor，CAN)為首個(gè)可以通過(guò)靜脈途徑給藥的非噻吩吡啶類可逆的新型P2Y12受體拮抗藥。CAN作為一個(gè)短效制劑，具有不需要肝臟酶系的代謝、拮抗作用強(qiáng)、藥效快等優(yōu)點(diǎn)，故常用于急性治療。然而，值得注意的是CAN與其他常規(guī)P2Y12受體拮抗劑相比，并沒(méi)有任何突出的優(yōu)勢(shì)[27]。后續(xù)對(duì)CAN的研究還應(yīng)進(jìn)一步展開(kāi)。

4.5 依諾格雷(elinogrel，ELI)唯一一個(gè)既可以口服也可以靜脈給藥的可逆性新型非噻吩吡啶類P2Y12受體拮抗藥。但由于ELI使用中出血事件發(fā)生比率較高，故臨床已停止ELI的使用。

5 總結(jié)與展望

綜上，ADP受體P2Y的激活與心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，其拮抗劑在臨床治療中有著不可替代的地位。血小板上的P2Y受體激活，可活化血小板誘發(fā)其聚集和黏附，形成血栓；血管平滑肌上的P2Y受體激活可引起血管炎癥。目前以P2Y受體為靶點(diǎn)是抗血小板治療心血管疾病藥物的主要研發(fā)方向之一。隨著阿司匹林誘發(fā)出血事件被不斷關(guān)注，研究人員提出了經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后，在早期給予P2Y12抑制劑單藥治療新方案。韓雅玲[28]調(diào)查匯總了目前4種主要的抗血小板降價(jià)治療方式：經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后早期P2Y12抑制劑單藥治療、將氯吡格雷替代替格瑞洛治療、經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后短程DAPT后停用P2Y12抑制劑或停用阿司匹林。曹明英等[29]通過(guò)研究對(duì)比了以上4種形式做了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，進(jìn)一步證實(shí)了抗血小板降價(jià)治療新策略的可取性。P2Y12受體拮抗劑除了單用于抗血小板治療外，臨床上還常常選擇雙聯(lián)抗血小板治療，常用的DAPT組合藥物為阿司匹林+氯吡格雷、阿司匹林+替格瑞洛。其中替格瑞洛在抗血小板治療中顯現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)，已成為抗血小板治療的前沿藥物。高艷艷等[30]通過(guò)研究對(duì)比了兩組的優(yōu)缺點(diǎn)指出，替格瑞洛可以減少急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后的不良反應(yīng)的發(fā)生。但是，近年來(lái)P2Y受體拮抗劑層出不窮，但也顯現(xiàn)出諸多的問(wèn)題。因此，P2Y受體及其拮抗劑的研究在治療心血管疾病中具有巨大的潛力，需要更加深入的探索與研究。