羅 慧綜述，劉 健△，黨萬太 審校

(成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院：1.超聲科；2.風濕免疫科，成都 610000)

尿酸已經(jīng)被證明是內(nèi)皮功能障礙的病因，與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。腎臟阻力指數(shù)是反映腎臟微循環(huán)的血流狀態(tài)的良好指標，同時也是全身血管變化的標志。目前已有多項研究表明尿酸通過多種機制影響血流動力學。本文探討尿酸及其生理功能、尿酸影響血流動力學的機制，以及高尿酸血癥對腎內(nèi)血流動力學的影響。

1 尿酸和高尿酸血癥

尿酸是靈長類動物體內(nèi)嘌呤核苷代謝的最終產(chǎn)物，作為一種多性分子，尿酸具有重要的生理功能，同時與多種疾病的形成有關(guān)。血尿酸水平主要由肝臟代謝及腎臟和腸道排泄控制。有60%～70%的尿酸鹽在腎臟中通過腎小管分泌并由腎小球濾過排出，在近端腎小管細胞的頂膜和基底外側(cè)膜中表達的幾種轉(zhuǎn)運蛋白(URAT1、GLUT9、BCRP等)介導尿酸鹽的吸收和排出[1]。剩下的30%～40%的尿酸鹽通過轉(zhuǎn)運蛋白(BCRP和GLUT9等)排入腸腔，經(jīng)腸道排泄[1-2]。

生理狀態(tài)下的尿酸是一種有效的抗氧化劑，可清除單態(tài)氧和自由基，防止超氧化物歧化酶(SOD)降解。但是高濃度的尿酸則具有促氧化作用，可以導致內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌增殖等，從而導致高血壓、腎結(jié)石、痛風、心血管疾病等一系列病變。國內(nèi)研究報道了男性正常血尿酸水平為150～380 μmol/L，絕經(jīng)前女性正常血尿酸為100～300 μmol/L，絕經(jīng)后女性血尿酸與正常男性水平相近[3]。尿酸在水中的溶解度較低，一旦尿酸在體內(nèi)的水平大于其溶解度時，便會析出單鈉尿酸鹽。值得注意的是，對于高尿酸血癥的定義，在已發(fā)表的研究中差異很大[4]。美國的一項流行病學研究，對高尿酸血癥患病率的估計使用了閾值高于7 mg/dL，而在類似的研究中，將高尿酸血癥高定義為高于6.0 mg/dL[5]。2013年，國內(nèi)專家共同制定了高尿酸血癥的診斷標準：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸水平男性大于420 mmol/L(7 mg/dL)，女性大于360 mmol/L(6 mg/dL)[6]。

除了獲得性高尿酸血癥外，近年來還有學者使用現(xiàn)代遺傳分析方法發(fā)現(xiàn)了許多基因和尿酸轉(zhuǎn)運蛋白，這些基因和轉(zhuǎn)運蛋白的突變導致了高尿酸血癥[7-8]。這些基因或基因產(chǎn)物形成了一套復雜的管狀尿酸分泌和吸收規(guī)則，但具體機制尚不完全清楚。高尿酸血癥可以通過尿酸轉(zhuǎn)運蛋白突變導致根尖分泌減少或根尖基礎(chǔ)吸收增加來解釋，這些尿酸轉(zhuǎn)運蛋白和高尿酸血癥候選基因的突變可導致兒童期高尿酸血癥[9]。

2 尿酸影響血流動力學的機制

目前已有多項研究表明，有多種機制參與尿酸影響血流動力學的改變?？扇苄阅蛩嵬ㄟ^轉(zhuǎn)運蛋白和有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白進入細胞，在細胞內(nèi)堆積，誘發(fā)一系列破壞性途徑。通過分析總結(jié)目前研究報道，尿酸影響血流動力學的機制主要有：內(nèi)皮細胞功能障礙、炎癥反應與氧化應激、內(nèi)皮細胞表型轉(zhuǎn)變、血管收縮和血管平滑肌細胞增殖。

2.1 高尿酸誘導內(nèi)皮細胞功能障礙

血管內(nèi)皮細胞是覆蓋在血管腔內(nèi)側(cè)面的連續(xù)單層扁平細胞，內(nèi)皮細胞是一種內(nèi)分泌器官，可以分泌許多在心血管系統(tǒng)中起重要作用的活性物質(zhì)。內(nèi)皮細胞分泌的活性物質(zhì)按照功能可以分為血管舒張因子、血管收縮因子和其他血管活性因子。例如一氧化氮、前列環(huán)素、內(nèi)皮素、血管緊張素、抗凝血酶Ⅲ和纖溶酶原激活劑等[10]。這些物質(zhì)參與血管、血液循環(huán)的調(diào)節(jié)。同時內(nèi)皮細胞也可以通過膜感受器感受血流信號的變化，調(diào)節(jié)血流動力。

內(nèi)皮細胞功能障礙是指一氧化氮、內(nèi)皮源性舒張和收縮因子等代謝改變，內(nèi)皮細胞對血管舒張刺激敏感性降低或無效，而對血管收縮刺激敏感性增加[11]。內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)血流動力學的作用極其重要，內(nèi)皮功能障礙在血流動力學的改變中起重要作用。

目前認為，尿酸是內(nèi)皮細胞功能障礙的重要病因之一，其特征在于內(nèi)皮生成的一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶(NOS)減少，特別是內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達減少。國外學者首次在高尿酸血癥大鼠血清中檢測到了NO水平下降，并可以通過降低尿酸水平來逆轉(zhuǎn)，為觀察尿酸可能誘發(fā)血管疾病的致病機制提供了一定見解[12]。PAPE?KOV等[13]通過測試尿酸對內(nèi)皮一氧化氮的生物利用度的影響，發(fā)現(xiàn)尿酸通過多種機制降低NO的生物利用度。在國內(nèi)學者[14]的研究中發(fā)現(xiàn)，高濃度的尿酸會增加線粒體中的鈣濃度([Ca2+]mito)、總細胞內(nèi)超氧陰離子(ROS)、H2O2和線粒體ROS的水平。當線粒體鈣通道NCXmito和MCU分別被CGP-37157和Ru360阻斷時，尿酸誘導 [Ca2+]mito、ROS增加的能力降低。HONG等[14]得出結(jié)論：高濃度尿酸可以通過觸發(fā)線粒體鈣超載增加ROS，誘導內(nèi)皮功能障礙。

2.2 高尿酸誘導炎性反應與氧化應激

尿酸是內(nèi)皮功能障礙的危險因素，而從內(nèi)皮功能障礙到發(fā)生血流動力學的改變又是一個復雜的過程，炎性反應與氧化應激在其中扮演不可或缺的角色。細胞內(nèi)尿酸鹽沉積首先會通過刺激NADPH氧化酶來增加氧化應激[15]。學者YU等[16]通過實時PCR評估血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和血管緊張素Ⅱ受體的mRNA表達，并在尿酸刺激的人臍血管內(nèi)皮細胞(HUVEC)中測量血管緊張素Ⅱ的水平，發(fā)現(xiàn)尿酸通過激活人血管內(nèi)皮細胞中的腎素-血管緊張素系統(tǒng)的氧化應激誘導內(nèi)皮功能異常。KOMORI等[17]使用HUVEC作為研究模型，研究結(jié)果表明，在高尿酸血癥中，尿酸通過下調(diào)內(nèi)皮細胞表面BCRP/ABCG2表達，導致ROS生成并誘發(fā)氧化應激。在CAI等[18]的研究中，將HUVEC與高濃度的尿酸共同孵育，檢測HMGB1等炎性細胞因子的水平。發(fā)現(xiàn)高濃度的尿酸通過刺激HMGB1/RAGE信號通路增加炎癥細胞因子的水平。

2.3 高尿酸誘導內(nèi)皮細胞表型轉(zhuǎn)變

KANG等[19]研究發(fā)現(xiàn)，尿酸誘導人臍靜脈內(nèi)皮細胞HUVEC從典型的鵝卵石形狀到細長紡錘形細胞的細胞形態(tài)的變化，細胞與細胞的接觸喪失，在高尿酸血癥的動物模型中，管周毛細血管PTC中內(nèi)皮染色減少，PTC 中的一些內(nèi)皮細胞顯示出α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的重新染色，而α-SMA 是間充質(zhì)細胞的標志物，說明尿酸誘導管周毛細血管內(nèi)皮細胞上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。

2.4 高尿酸促進血管收縮和血管平滑肌細胞增殖

在早期的研究中，國外學者通過使用腎臟微穿刺技術(shù)，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥引起腎血管收縮[20]。在許多實驗研究中也報道了，尿酸通過刺激Ang Ⅱ表達，促進血管收縮[16]；尿酸通過增加COX-2等，促進血管平滑肌細胞增殖[21-22]。在近期的一項實驗中，報道了尿酸以時間和濃度依賴性方式刺激p38MAPK、p44/42MAPK和血小板衍生生長受體β磷酸化，促進血管平滑肌細胞增殖。與AngⅡ相比，尿酸對p38MAPK的刺激作用更強[23]。

3 尿酸對腎內(nèi)血流動力學的影響

高尿酸血癥與腎臟疾病之間的聯(lián)系，最早見于19世紀，有學者在痛風患者的腎中發(fā)現(xiàn)了腎小管和小動脈的破壞[15]。高尿酸血癥與CKD密切相關(guān)，但其中的機制尚不明確。腎小球前小動脈的損傷導致的血流動力學改變可能是導致腎臟損傷的危險因素之一。目前關(guān)于尿酸引起腎內(nèi)血流動力學改變的研究，按實驗類型可以分為動物實驗和臨床試驗，其中在臨床試驗中，按照檢測手段的不同可以分為間接測量和直接測量。

3.1 動物實驗模型的建立

要確定高尿酸血癥與疾病之間的因果關(guān)系，首先需要建立一種原發(fā)性高尿酸血癥模型。由于人與嚙齒動物之間尿酸的代謝不同。在人體內(nèi)，尿酸是嘌呤降解途徑的最后產(chǎn)物，而在嚙齒動物中，尿酸在尿酸酶的作用下降解為5-羥基異羥尿酸，再降解為尿囊素。因此，需要使用阻斷劑阻斷尿酸在動物模型體內(nèi)的降解。在早期報道的文獻中，經(jīng)過不斷探索已經(jīng)實現(xiàn)了理想動物模型的建立[24]。

3.2 動物實驗

在MAZAALI等[24]的實驗中，觀察到輕度高尿酸血癥大鼠的腎血管損傷重于正常大鼠。SANCHEZ-LOZADA等[15]通過使用腎臟微穿刺技術(shù)，證實高尿酸血癥可以導致腎血管收縮，使腎血管傳入和傳出阻力顯著增加。進一步闡明了高尿酸血癥與腎內(nèi)血流動力學之間的關(guān)系。在該研究中，高尿酸血癥引起傳入性動脈病變，其特征是中膜增厚和小動脈面積增加，并且這種改變與全身性高血壓無關(guān)。此外，SANCHEZ-LOZADA等[20]還在切除5/6腎的高尿酸血癥大鼠模型中研究了腎臟血流動力學改變,該模型的特點是全身性高血壓、腎灌注和濾過增加。由于失去了傳入小動脈的調(diào)節(jié)能力,在這種情況下，腎小球濾過率下降了40%，傳入動脈的阻力也顯著增加。腎小球前血管收縮強烈，加速了對腎臟的損害。

高尿酸血癥會誘發(fā)腎小球前血管的小動脈病變，導致傳入小動脈增厚，并伴有腎皮質(zhì)血管收縮，從而損害傳入小動脈的自身調(diào)節(jié)反應，導致腎小球性高血壓。血管壁增厚引起的管腔閉塞會導致嚴重的腎灌注不足，產(chǎn)生的局部缺血是一種有效的刺激，可引起腎小管間質(zhì)炎癥和纖維化及動脈高壓。這些研究提供了高尿酸血癥介導高血壓和腎臟疾病的潛在機制。

3.3 間接法測量腎內(nèi)血流動力學

腎臟位于腹腔腹膜后，腎動脈走形相對細小，不易直接測量，UEDONO等[25]通過測量受試者的對氨基馬尿酸鹽(CPAH)和菊粉(Cin)來評估人血清尿酸和腎內(nèi)血流動力學參數(shù)之間的關(guān)系。試驗通過對58例受試者的CPAH和Cin的測量，將結(jié)果帶入Gomez公式進行計算，得到腎和腎小球的血流動力學參數(shù)。得出的結(jié)論是，在Cin>60 mL/min/1.73 m2的受試者中，較高的血尿酸水平與傳入小動脈(Ra)的血管阻力顯著相關(guān)，調(diào)整多個混雜因素后，血清尿酸水平仍與傳入小動脈顯著且獨立相關(guān)。SANCHEZ-LOZADA等進行的微穿刺研究證明，在高尿酸血癥動物模型中，小動脈內(nèi)側(cè)增厚與腎小球毛細血管壓力有關(guān)。也有研究表明，腎小動脈透明質(zhì)酸的存在可能是壞腎小球血流動力學自動調(diào)節(jié)的潛在標志[26]。在此理論基礎(chǔ)上，日本學者KOHAGURA等[27]對207例CKD患者進行了腎臟活檢，將腎小球前血管的小動脈透明質(zhì)酸和壁厚進行半定量評估。最終得出的結(jié)論是：尿酸水平與腎小動脈透明質(zhì)酸指數(shù)和壁增厚指數(shù)之間具有相關(guān)性；較高的尿酸和相關(guān)參數(shù)之間的關(guān)聯(lián)不受年齡、高血壓和糖尿病狀況的影響。

3.4 直接法測量腎內(nèi)血流動力學

隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，利用超聲設(shè)備對腎內(nèi)血流動力學進行實時、無創(chuàng)、直接測量得以應用。腎抵抗指數(shù)(RRI)在很大程度上被認為是研究生理和病理條件下腎臟微循環(huán)狀態(tài)的良好工具，既往有研究嘗試驗證 RRI可以作為鑒定純粹的腎器官損傷或?qū)δI實質(zhì)的特定區(qū)域(腎小球，腎小球膜或腎小管間質(zhì))的損傷非侵入性超聲指標，目前更多的研究認為RRI是腎內(nèi)和腎外因素共同作用的結(jié)果，是動脈與全身血流動力學之間復雜因素相互作用的結(jié)果[28-29]。

CALABIA等[30]和GERACI等[31]無創(chuàng)性地通過多普勒超聲檢查測量RRI，來評估高尿酸血癥與腎臟血流動力學之間的關(guān)系。其中CALABIA等對雙腎葉間動脈、弓形動脈的血流阻力指數(shù)進行測量，取3次測量結(jié)果的平均值進行分析；GERACI等通過對雙腎上、中、下份葉間動脈的6個測量值的平均值進行分析。得出的結(jié)論分別是：腎內(nèi)抵抗指數(shù)(RRI)與內(nèi)皮功能障礙呈顯著正相關(guān)；高尿酸血癥與腎內(nèi)血流動力學密切相關(guān)。

4 小 結(jié)

RRI在評估全身各種疾病中具有重要作用，例如RRI是腎衰竭的獨立危險因素[32-33]、糖尿病腎病進展的指標[34-35]、心力衰竭及心臟瓣膜病預后的有效指標[36-37]。RRI也是全身血管變化的標志，RRI升高可被認為是腎臟以外的廣義動脈粥樣硬化血管損傷的標志[38]。通過測量RRI可以幫助評估多種臨床疾病的風險。因此，探討尿酸對腎內(nèi)血流動力學的影響具有廣泛且深遠的臨床意義。目前，關(guān)于尿酸對細胞的損害機制，國內(nèi)外學者提出了許多不同的理論，但關(guān)于尿酸對腎內(nèi)血流動力學之間的獨立關(guān)系的研究相對較少，希望本文可以為高尿酸血癥對腎內(nèi)血流動力學影響的研究提供一定的思路，以支持其在臨床管理中的廣泛應用。