孫文靜，張 麗，肖 娟，彭永梅，冉亞梅，梁仁政，湛 斌

(重慶市第十三人民醫(yī)院消化內(nèi)分泌科 400052)

艱難梭狀芽孢桿菌感染(Clostridium difficile infection，CDI)是抗生素相關性腹瀉主要的病因，也是醫(yī)院獲得性感染主要的病因之一[1]。CDI在全球范圍的發(fā)病，尤其是重癥CDI的發(fā)病及CDI相關的死亡均呈上升趨勢[2]。但目前，臨床醫(yī)務工作者，尤其是基層醫(yī)院的臨床醫(yī)務工作者對CDI的認識及早期辨別難治性CDI尚且不足。本文報道本院消化內(nèi)分泌科收治并成功救治的老年人腸道CDI患者1例，并結合相關文獻對診治經(jīng)驗及思路進行討論，旨在提高臨床醫(yī)務工作者對CDI的認識。

1 臨床資料

患者，男，88歲，因“發(fā)作性抽搐5 d”于2020年4月9日入院?；颊呷朐呵? d，無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性意識喪失、雙眼凝視、肢體抽搐，共發(fā)作4次，每次發(fā)作時間3～5 min，同時伴有小便失禁，醒后感肢體乏力。無畏寒、發(fā)熱、咳嗽、咯痰、胸悶、胸痛、雙下肢水腫等。遂到當?shù)蒯t(yī)院就診，血壓65/40 mm Hg，頭顱CT提示未見出血灶及梗死灶，胸部CT提示雙下肺炎，血氣分析提示pH 7.25，乳酸9.8 mmol/L，氧分壓157 mm Hg，二氧化碳分壓30 mm Hg，堿剩余-14.1 mmol/L，血糖28.27 mmol/L，完善血酮體檢查提示陰性。當?shù)蒯t(yī)院考慮癲癇持續(xù)狀態(tài)、低血容量休克、乳酸酸中毒、肺部感染，并給予胰島素降糖、補液、抗感染、抗癲癇對癥治療后送入本科治療。患者既往診斷2型糖尿病、糖尿病足、糖尿病周圍血管病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病腎病，給予門冬胰島素30注射液、利格列汀5 mg 1次/日控制血糖，空腹血糖控制在6～8 mmol/L，餐后血糖控制在9～13 mmol/L；長期口服甲鈷胺0.5 mg 3次/日；既往診斷高血壓2級、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、慢性心力衰竭、腔隙性腦梗死、高脂血癥，長期口服坎地沙坦4 mg 1次/日降壓治療，間斷口服拜阿司匹林、硝酸異山梨酯、匹伐他汀、西洛他唑治療?；颊甙肽昵耙蚴改c球部潰瘍伴穿孔行十二指腸球部潰瘍穿孔修補術，術后傷口感染伴液化，經(jīng)換藥及負壓引流后逐漸愈合。家族史無特殊。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏76次/分鐘，呼吸20次/分鐘，血壓110/64 mm Hg，體型偏瘦，神志清楚，精神萎靡。雙肺呼吸音粗，雙肺未聞及干濕啰音。心率75次/分鐘，律齊，未聞及明顯病理性雜音。腹部平坦，中下腹可見一長約10 cm陳舊性手術瘢痕，未見胃腸型及蠕動波，無腹壁靜脈曲張，腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝、脾肋下未捫及，腹部叩診呈鼓音，肝、脾、雙腎區(qū)無叩痛，移動性濁音陰性，腸鳴音3次/分鐘。四肢皮膚痛覺、溫度覺減退，雙下肢無水腫。右足拇趾及食趾皮下瘀斑，左側拇趾及食趾趾端皮膚呈黑色，伴有淺潰瘍形成，周圍皮膚色澤稍蒼白，有少量滲液，無膿性分泌物，雙側足背動脈波動未捫及，足背皮溫稍低。入院時隨機血糖：18.30 mmol/L。胸片提示雙下肺肺炎。血常規(guī)檢查：白細胞計數(shù)10.89×109/L，中性粒細胞百分比80.20%，中性粒細胞計數(shù)8.73×109/L，紅細胞計數(shù)4.06×1012/L，血紅蛋白122 g/L，血小板計數(shù)167×109/L。C反應蛋白240.00 mg/L。腎功：尿素10.34 mmol/L，肌酐125.0 μmol/L；肝功：清蛋白31.8 g/L，總蛋白58.7 g/L，膽紅素、肝酶譜正常。入院診斷：癲癇持續(xù)狀態(tài)、肺部感染、2型糖尿病、糖尿病足、糖尿病周圍血管病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病腎病、高血壓3級、很高危。

入院后完善血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)檢查，給予降糖、控制血壓、穩(wěn)定斑塊、抗血小板聚集等對癥治療，同時頭孢唑肟1.0 g每12小時1次聯(lián)合左氧氟沙星0.2 g每12小時1次抗感染治療。入院后第2天，患者解4次稀水樣大便，每次約50 g，無黏液膿血便，無黑便及便血，伴有里急后重，無腹痛、惡心、嘔吐、畏寒、發(fā)熱。查大便常規(guī)提示：性狀稀糊狀，未見紅細胞、膿細胞，隱血陰性?？紤]腸道功能紊亂，加用枯草桿菌/腸球菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊500 mg口服3次/日調(diào)節(jié)腸道菌群，并給予鹽酸洛哌丁胺膠囊2 mg口服1次/日止瀉，同時繼續(xù)給予抗感染治療，治療后患者大便次數(shù)較前有所下降，1～2次/日，但仍為稀便。入院后第7天，復查C反應蛋白136.7 mg/L，復查血常規(guī)：白細胞計數(shù)7.37×109/L，中性粒細胞百分比61.70%，中性粒細胞計數(shù)4.56×109/L，紅細胞計數(shù)3.22×1012/L，血紅蛋白96 g/L，血小板計數(shù)140×109/L。足部分泌物培養(yǎng)為黏質(zhì)沙雷菌，提示對頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南、厄他培南等藥物敏感，故換用頭孢哌酮/舒巴坦1.5 g每8小時1次治療。入院后第14天，患者出現(xiàn)腹瀉，每日大便10余次，為水樣，糞質(zhì)中可見白色黏液樣物質(zhì)，無膿液及膿血，無里急后重，無腹痛、發(fā)熱等癥狀。大便常規(guī)提示黏液++，鏡檢紅細胞1～3個/HP，鏡檢膿細胞5～7個/HP。復查血常規(guī)：白細胞計數(shù)5.49×109/L，中性粒細胞百分比62.90%，中性粒細胞計數(shù)3.45×109/L，紅細胞計數(shù)3.21×1012/L，血紅蛋白96 g/L，血小板計數(shù)121×109/L。大便培養(yǎng)未見細菌生長。給予蒙脫石散、枯草桿菌/腸球菌二聯(lián)活菌腸溶膠等對癥治療后癥狀無改善。因患者高齡，有多種基礎疾病，有前期使用抗生素的病史，目前主要表現(xiàn)為腹瀉，故考慮抗生素相關性腹瀉，予以停用抗生素治療，完善谷氨酸脫氫酶(glutamate dehydrogenase，GDH)試驗提示為陽性，艱難梭菌毒素A/B檢測為陽性，故診斷腸道CDI。給予甲硝唑500 mg口服每8小時1次治療。10 d后，患者腹瀉癥狀無緩解，仍每日腹瀉10余次，糞便中仍可見白色黏液，換用利福昔明0.2 g口服每8小時1次治療。7 d后，患者腹瀉癥狀仍無緩解，每日腹瀉仍達10余次，無畏寒、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等癥狀?？紤]口服抗生素治療效果差，故停用抗生素，予以口服糞菌膠囊(由陸軍特色醫(yī)學中心消化內(nèi)科提供)進行糞菌移植。治療后第2天，患者解成形大便4次，治療2周后，患者每日解成形大便1～2次，無腹瀉、黏液膿血便、里急后重、黑便、便血、惡心、嘔吐、畏寒、發(fā)熱等癥狀。出院診斷：腸道CDI、癲癇持續(xù)狀態(tài)、肺部感染、2型糖尿病、糖尿病足、糖尿病周圍血管病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病腎病、高血壓3級、很高危。出院后2個月隨訪，患者大便正常，每日1～2次，無腹瀉、便秘。

2 討 論

CDI是常見的院內(nèi)及社區(qū)感染性腹瀉，是偽膜性腸炎、抗生素相關性腹瀉重要的病因[1]。艱難梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile，CD)是一種革蘭陽性厭氧芽孢桿菌，CD在腸道內(nèi)的過度繁殖并釋放腸毒素A和細胞毒素B，導致腸道上皮細胞通透性增加、炎性反應、細胞壞死、腸壁壞死、腸壁液體積蓄，臨床上可表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、水樣腹瀉等癥狀，嚴重者可出現(xiàn)中毒性巨結腸、腸穿孔、感染性休克、死亡[3-4]。

CDI發(fā)病通常與長期的抗生素使用史、長期使用質(zhì)子泵抑制劑、高齡、合并嚴重的基礎疾病、合并炎癥性腸病、使用免疫抑制劑或免疫力低下、糖尿病、腎功能衰竭、胃腸手術、營養(yǎng)不良等因素有關[5-6]。本病例報道的患者為88歲的老年人，合并有糖尿病、糖尿病足、糖尿病腎病、高血壓、肺部感染等多種基礎疾病，且使用抗生素的時間較長，由此可見，該患者是CDI的高風險人群。

從病史資料可以看出，該患者有以下6個特點：(1)高齡；(2)基礎疾病眾多；(3)在抗生素使用后第14天出現(xiàn)了水樣腹瀉；(4)無全身癥狀及重癥感染癥狀；(5)糞便常規(guī)檢查提示有膿細胞，但糞便培養(yǎng)為陰性；(6)常規(guī)的止瀉、補充益生菌治療無效。其臨床特點具有典型的CDI臨床表現(xiàn)。按照《中國成人艱難梭菌感染診斷和治療專家共識》(簡稱《專家共識》)，目前CDI的診斷標準為：中至重度腹瀉或腸梗阻，并滿足以下任一條件(糞便檢測CD毒素或產(chǎn)毒素CD結果陽性，內(nèi)鏡下或組織病理檢查顯示為偽膜性腸炎[6]。由于該患者高齡，合并眾多基礎疾病，有癲癇病史，不能很好配合完成腸鏡檢查，故未行腸鏡檢查，無法獲得內(nèi)鏡下檢查結果及病理學檢查結果。按照《專家共識》推薦的診斷流程，筆者完善了GDH檢測提示陽性，進而完善了CD毒素檢測試驗，提示毒素A和毒素B均為陽性，故診斷CDI明確。

目前，我國的《專家共識》推薦非重癥CDI首選甲硝唑500 mg，3次/日，10～14 d的治療方案；對于重癥CDI感染，可選用萬古霉素125 mg，4次/日，10～14 d的治療方案；對于復發(fā)性CDI，給予萬古霉素125 mg，4次/日，10～14 d的治療方案[6]。而對于不同藥物治療CDI的療效評價來說，有隨機對照研究的數(shù)據(jù)顯示萬古霉素治療的臨床癥狀緩解率高于甲硝唑[7-8]，萬古霉素與非達米星具有相似的臨床癥狀緩解率，但非達米星對于降低復發(fā)的效果優(yōu)于萬古霉素[9-10]。利福昔明是一種腸道不可吸收抗生素，廣泛被應用于治療旅行者腹瀉、肝性腦病、腸易激綜合征等疾病。從理論上講，利福昔明可抑制CD的增殖，并能重建腸道內(nèi)環(huán)境的平衡[11]。一項隨機對照試驗數(shù)據(jù)顯示，對于萬古霉素或甲硝唑治療成功者給予利福昔明治療，可降低CDI復發(fā)的可能性[12]。對利福昔明用于CDI初治及其療效評價仍需更多的臨床研究予以證實。

近年來，腸道菌群與人類疾病的關系備受關注，腸道微生態(tài)藥物已經(jīng)成為研究與發(fā)展的重要內(nèi)容。腸道微生態(tài)藥物，包括腸道菌群/活體生物藥物和小分子微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，在維持、重建及恢復腸道微環(huán)境平衡，治療相關疾病中具有重要的作用[13]。糞菌移植是將人類健康糞便中的功能菌落移植到患者腸道內(nèi)，以重建腸道菌群，恢復腸道微生態(tài)，達到治療腸內(nèi)及腸外疾病的目的[14]。一項關于糞菌移植治療復雜性CDI有效性評價的隨機臨床研究數(shù)據(jù)顯示[15]，有22例患者接受經(jīng)結腸鏡異體糞菌移植，其中20例(90.9%)獲得臨床治愈，有24例接受自體糞菌移植僅有15例(62.5%)獲得臨床治愈(P=0.042)，接受自體糞菌移植的患者中有9例出現(xiàn)了復發(fā)性CDI，上述9例患者在接受了異體糞菌移植后均無CDI的復發(fā)。由此可見，糞菌移植在治療CDI中具有較高的有效性。本病例中，患者在經(jīng)過甲硝唑及利福昔明治療失敗后，接受了糞菌移植治療，且治療后第2天即出現(xiàn)臨床癥狀的緩解，也證實了糞菌移植在治療難治性CDI中具有較好的療效。

綜上所述，本例患者是CDI發(fā)病的高危人群，在較長時間應用抗生素后出現(xiàn)水樣腹瀉應考慮CDI，應盡早完善相關實驗室檢查明確診斷。糞菌移植已被國內(nèi)外多部指南推薦用于復發(fā)性難治性CDI的治療，且療效較好，值得廣泛應用。但關于糞菌移植在CDI一線治療中的應用，以及移植途徑、移植方式對療效的影響，仍值得進一步探討。