孟慶冕，王洪新

（天津市第四中心醫(yī)院 神經(jīng)病學中心，天津300140）

糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病率隨糖尿病病程延長而逐漸上升，但一般至病變范圍廣、癥狀重時才開始引起醫(yī)患雙方的重視，導(dǎo)致臨床治療難度大、費用高，效果不佳，并出現(xiàn)周圍神經(jīng)不可逆的病理改變。由于糖尿病周圍神經(jīng)病變存在神經(jīng)性疼痛、自主神經(jīng)癥狀和感覺運動障礙，患者生活質(zhì)量下降，有睡眠質(zhì)量差、抑郁、從日常生活環(huán)境中獲取感官信息困難等現(xiàn)象，嚴重影響正常生活，也成為心血管事件的危險因素。因此糖尿病前期診斷糖尿病周圍神經(jīng)病變對預(yù)防周圍神經(jīng)的不可逆損傷至關(guān)重要。

糖尿病前期即糖調(diào)節(jié)受損，是血糖失調(diào)的早期階段。美國糖尿病協(xié)會將糖尿病前期定義為糖化血紅蛋白（HbA1c）為5.7%～6.4%。2 h 口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）可將糖尿病前期分為空腹血糖受損（impaired fasting glucose,IFG）和糖耐量異常（impaired glucose tolerance,IGT）。后者更易引發(fā)糖尿病周圍神經(jīng)病變，故關(guān)于IGT 與糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)研究更多。有研究表明IFG 與IGT 引發(fā)的周圍神經(jīng)病變及神經(jīng)性疼痛的患病率高于健康人群且低于糖尿病人群[1-2]。關(guān)于糖尿病前期伴有糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究證明[3]，IFG 患病率為11.3%，IGT 患病率為13.0%；也有研究稱IFG 患病率為24%，IGT 患病率為30%[2]。所以，IGT 較IFG患病率更高。2 型糖尿病患者比1 型糖尿病患者于糖尿病前期更容易出現(xiàn)神經(jīng)損害，而且前者發(fā)病人群更普遍。糖尿病前期與糖尿病引起糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機制不盡相同，前者并不完全依賴于血糖水平對神經(jīng)的影響，而與胰島素抵抗、高胰島素血癥、代謝綜合征、血脂血壓異常、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等關(guān)系較為密切。糖尿病前期患者出現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變的常見危險因素包括：高齡、高血壓、高血脂、肥胖、吸煙等[4]。而反過來IGT 抑制一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張、血管內(nèi)皮功能障礙，進一步導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷、微循環(huán)功能下降和組織器官缺血。這些危險因素可集中歸結(jié)為在糖尿病前期機體循環(huán)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)互為病理損害，形成微循環(huán)炎癥反應(yīng)、神經(jīng)末梢軸突損害等微環(huán)境的早期病理變化。面對糖尿病前期的病理生理機制，既往傳統(tǒng)的周圍神經(jīng)功能評估已不能完全滿足，這就對神經(jīng)電生理檢測提出了更高的要求。需要利用更全面、更先進的檢測手段早期識別已經(jīng)出現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變且無臨床癥狀的糖尿病前期患者。本文對糖尿病前期的一些傳統(tǒng)和新興的神經(jīng)電生理技術(shù)作梳理歸納，綜述如下。

1 神經(jīng)傳導(dǎo)研究

神經(jīng)傳導(dǎo)研究（nerve conduction studies,NCS）是自肌電圖檢查以來最早、最經(jīng)典評價神經(jīng)傳導(dǎo)功能的“金指標”，主要包括神經(jīng)傳導(dǎo)速度、振幅、F 波、H 反射等，在各地各級醫(yī)療機構(gòu)的普及率最高。雖然目前皮膚與神經(jīng)病理活檢技術(shù)得到逐步發(fā)展，但NCS 因為客觀無創(chuàng)仍然是目前臨床進行各種神經(jīng)功能檢查的基礎(chǔ)。

1.1 神經(jīng)傳導(dǎo)速度與振幅

神經(jīng)傳導(dǎo)速度（nerve conduction velocity,NCV）與振幅主要檢測運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity,MNCV）及其振幅、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity,SNCV）和其振幅兩方面。臨床最常用的是通過測量雙下肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度與振幅進行糖尿病周圍神經(jīng)病變的評估和早期診斷[5]。下肢腓總神經(jīng)和腓腸神經(jīng)的SNCV 是神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查中最敏感的指標。通常SNCV 異常早于MNCV，下肢早于上肢。有研究表明HbA1c 與腓腸神經(jīng)SNCV 的潛伏期、振幅和傳導(dǎo)速度有相關(guān)性[6]。合并甘油三酯升高的糖尿病前期患者較血脂正常者腓腸神經(jīng)更易受損。關(guān)于糖尿病神經(jīng)傳導(dǎo)速度與振幅異常的報道很多，并早已成為共識，但糖尿病前期合并糖尿病周圍神經(jīng)病變的對照研究很少。檢索到近年兩項研究均已證實糖尿病前期神經(jīng)傳導(dǎo)速度參數(shù)已出現(xiàn)異常[7-8]。

既往傳統(tǒng)意義的神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測受到肌電圖設(shè)備投入和專業(yè)技術(shù)人員不足等約束不能在基層醫(yī)院開展。近年來，DPNCheck 神經(jīng)檢測設(shè)備在基層醫(yī)院運用，可簡易、快捷地開展檢測。DPNCheck 通過測量腓腸神經(jīng)等感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和振幅，僅需幾分鐘就可以初篩SNCV 的糖尿病前期患者[9]。需要引起注意的是，HIRAYASU 等[10]指出DPNCheck 對東西方人神經(jīng)傳導(dǎo)功能的相關(guān)參考值有區(qū)別。

1.2 F波

F 波對檢測糖尿病近端神經(jīng)損害有較高的敏感性。很多無癥狀且無神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者已出現(xiàn)F 波最短潛伏期（Fmin）、F 波平均潛伏期（Fmean）、F 波離散度及檢出率等參數(shù)異常。脛神經(jīng)F 波潛伏期是診斷糖尿病前期周圍神經(jīng)病變的敏感指標。Fmin、Fmean 及F 波離散度通常與糖尿病進展呈正相關(guān)，檢出率除外，因為檢出率下降在早期糖尿病周圍神經(jīng)病變部分患者中就已出現(xiàn)，證實軸索損害是F 波早期的電生理改變[11]。在很多F 波傳導(dǎo)通路受損的情況下也時常能看到軸索反射，即在M 波與F 波之間規(guī)律出現(xiàn)A 波，其也可在糖尿病前期患者中表現(xiàn)，出現(xiàn)在其他神經(jīng)傳導(dǎo)速度及Fmin 異常之前。A 波反應(yīng)軸索的變性與再生，隨著糖尿病的進展其出現(xiàn)率也會升高。A 波的缺點是個體差異較大，缺乏統(tǒng)計比較的意義。近期也有關(guān)于使用同心圓針測量單纖維F 波方法的報道[12]，早期患者的異常檢出率高于傳統(tǒng)肌電圖的表面F 波檢測。

1.3 H反射

H 反射是電刺激誘發(fā)的脊髓單突觸反射，傳入神經(jīng)為肌梭的Ⅰa 類感覺纖維，經(jīng)過脊髓中間神經(jīng)元換元后，轉(zhuǎn)換為α 運動神經(jīng)元傳出，最后到達效應(yīng)器產(chǎn)生肌肉收縮反應(yīng)。H 反射目前主要檢測近端神經(jīng)感覺和運動纖維的功能，因受年齡和腿長等多因素影響，個體間變異性較大，臨床使用率不如神經(jīng)傳導(dǎo)速度廣泛，需要多因素回歸方程分析加以矯正。脛神經(jīng)H 反射波形較其他神經(jīng)更加確切可靠，通過記錄H 反射波的潛伏期和波幅可評估糖尿病周圍神經(jīng)病變的早期病變。糖尿病近端神經(jīng)病變中純運動神經(jīng)病發(fā)生頻率較高[13]。這一點往往在過去的電生理檢查中被忽略。PAWAR 等[14]認為H 反射波最小潛伏期較Fmin 對糖尿病神經(jīng)病的診斷具有更可靠的敏感性和特異性，該電生理參數(shù)的準確度為94%，對臨床具有較好的指導(dǎo)意義。

2 定量感覺測試

上述NCS 檢查主要反映粗大有髓神經(jīng)纖維病變，相對缺乏檢出的敏感性。在糖尿病前期神經(jīng)纖維的病生理改變過程中小纖維損傷往往先于大纖維功能障礙。這被認為是由于小的無髓鞘纖維缺少髓鞘保護容易受到代謝紊亂的影響。然而其也有更強的再生能力，比大的有髓纖維對治療更敏感[15]?？梢娞悄虿∏捌谛∩窠?jīng)纖維的積極篩查對糖尿病周圍神經(jīng)病變的逆轉(zhuǎn)治療尤為重要。

定量感覺測試（quantitative sensory testing,QST）是一種簡便無痛的感覺檢測技術(shù)，用于檢測、確認和量化細微的感覺異常，被多倫多共識小組列為診斷小纖維神經(jīng)病的有效措施。目前CASE Ⅳ熱感覺儀和Medoc TSA-Ⅱ神經(jīng)感覺分析儀最常用。其可通過定量溫度覺測試（quantitative temperature testing,QTT）和定量振動覺測試（quantitative vibration testing,QVT）來量化分析感覺神經(jīng)功能。QTT、QVT分別通過傳導(dǎo)通路至脊髓丘腦束與脊髓后索來評價小纖維功能。QST 能夠?qū)毿∮兴韬蜔o髓神經(jīng)纖維功能進行有價值的評估，糖尿病前期患者的溫度覺閾值和振動覺閾值升高。筆者在臨床檢查中時常會遇見就診患者主訴小腿及足部局部麻木或疼痛酸脹不適，提示存在長度依賴的小纖維損傷臨床征象。腓腸神經(jīng)SNCV 正常，QST 檢測踝部表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度改變和/或足部熱閾值異常。有研究也證實糖尿病周圍神經(jīng)病變的定量感覺異常率高于NCS 異常率[16]。QST 針對引起痛覺的中等薄髓或無髓神經(jīng)纖維檢出率較高，可見部分糖尿病前期患者訴雙下肢間斷針刺痛或燒灼痛，臨床診斷為糖尿病周圍神經(jīng)病變伴神經(jīng)性疼痛，在這類患者中QST 檢測更可發(fā)揮優(yōu)勢。糖尿病周圍神經(jīng)病變伴神經(jīng)性疼痛是糖尿病周圍神經(jīng)病變中出現(xiàn)癥狀較早的一個常見亞型，常合并出現(xiàn)高密度脂蛋白膽固醇降低和明顯蛋白尿[17]。臨床可以進行相關(guān)血、尿方面生化檢驗輔助篩查以達到明確診斷的目的。

目前QST 也存在一些明確的缺陷：①作為一種心理物理檢測手段需要患者的積極配合，檢測過程中可能由于患者注意力不集中或裝病而出現(xiàn)錯誤。②QST 正常參考值范圍較大，可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果。③缺乏責任神經(jīng)的具體定位。需聯(lián)合其他方法檢測可彌補上述不足。

3 交感皮膚反應(yīng)

交感皮膚反應(yīng)是一種通過興奮交感神經(jīng)引起汗腺細胞膜對K+離子通透性變化引起汗腺分泌的電生理過程，記錄交感神經(jīng)節(jié)后C 類無髓小纖維神經(jīng)細胞去極化的動作電位波形。C 類無髓小纖維神經(jīng)較粗神經(jīng)纖維易損，糖尿病前期即可出現(xiàn)C 類神經(jīng)纖維數(shù)量減少，汗液分泌量下降。這可能是糖代謝異常中最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)病變征象。臨床糖尿病前期伴有C 類無髓或Aδ 細髓神經(jīng)纖維損傷的患者可表現(xiàn)對應(yīng)肢體部分麻木、疼痛、少汗等。NCV 或F 波等電生理結(jié)果正常，但交感皮膚反應(yīng)振幅[18]及皮膚電阻抗異常[19]，且下肢異常率高于上肢[20]。通常在臨床應(yīng)用此項檢查來彌補NCV檢測的盲區(qū)。

針對糖尿病前期篩查也可進行接觸性熱痛誘發(fā)電位檢查，在小腿或前臂皮膚處使用升高溫度的探頭接觸刺激皮膚的感覺神經(jīng)末梢，在頭皮Cz 點記錄到相應(yīng)的N 波和P 波。接觸性熱痛誘發(fā)電位可較交感皮膚反應(yīng)更客觀定量評價C 類無髓或Aδ 細髓神經(jīng)纖維功能狀態(tài)，且其可發(fā)現(xiàn)糖尿病脊神經(jīng)小纖維病變。無糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀糖尿病患者接觸性熱痛誘發(fā)電位振幅較對照組減低，提示小纖維神經(jīng)病變[21]，接觸性熱痛誘發(fā)電位聯(lián)合QST 檢測為區(qū)分神經(jīng)病和其他慢性疼痛提供依據(jù)。

4 腦干聽性誘發(fā)電位與耳聲發(fā)射

有研究證實糖尿病患者進行BAEP 檢測Ⅲ波、Ⅴ波潛伏期，Ⅰ～Ⅴ波、Ⅲ～Ⅴ波峰間潛伏期較健康對照組參考值延長[22]。也有研究顯示糖尿病組Ⅰ～Ⅲ波峰間潛伏期較對照組延遲[23]，提示糖尿病組可能存在蝸后聽覺通路缺陷。2 型糖尿病的胰島素抵抗增加神經(jīng)酰胺的生成，神經(jīng)酰胺通過血-腦屏障進一步促進機體胰島素抵抗和腦神經(jīng)的退行性改變，說明糖尿病患者中樞傳導(dǎo)時間的延遲可能與之有關(guān)[24]。因蝸后病變相對耳蝸病變滯后，目前尚無明確研究證實糖尿病前期患者腦干聽性誘發(fā)電位各波潛伏期與峰間潛伏期是否延遲[25]。

糖尿病前期患者內(nèi)耳尤其蝸底已開始出現(xiàn)微血管病變、神經(jīng)纖維減少、毛細胞缺失等，而耳聲發(fā)射可用來彌補腦干聽性誘發(fā)電位在糖尿病前期檢測中的不足。這方面的研究還很少，有研究[25-27]采用畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射進行糖尿病前期組與對照組的對比研究，差異有統(tǒng)計學意義，且證實優(yōu)勢側(cè)耳變化更顯著?；儺a(chǎn)物耳聲發(fā)射為糖尿病前期患者評估神經(jīng)功能病變提供了一個新的視角。

5 視覺誘發(fā)電位

視覺誘發(fā)電位通過記錄視神經(jīng)傳導(dǎo)通路中各波的潛伏期與振幅來評價從視網(wǎng)膜到視皮層中各段有無異常。潛伏期延長通常意味著脫髓鞘損傷，而振幅的減低通常與軸突的喪失或功能障礙有關(guān)。視覺誘發(fā)電位被廣泛應(yīng)用于視神經(jīng)脊髓炎、多發(fā)性硬化、腦梗死及帕金森病等。糖尿病的微血管并發(fā)癥中視網(wǎng)膜病變非常普遍，近些年來也有學者將此項檢查運用于糖尿病前期的篩查中。研究表明[28]，糖尿病性視網(wǎng)膜病變的病理過程是血糖升高導(dǎo)致視網(wǎng)膜屏障破壞，視網(wǎng)膜缺血，進一步出現(xiàn)廣泛的軸突缺失，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞丟失引起瓦勒氏變性和軸突活力所需的少突膠質(zhì)細胞死亡而繼發(fā)的脫髓鞘過程。國外學者[29]認為，微血管的改變可能開始于視覺誘發(fā)電位的潛伏期，這種變化可發(fā)生在糖尿病前期的視覺通路和視網(wǎng)膜，尤其是IGT 人群中，模式翻轉(zhuǎn)、閃光視覺誘發(fā)電位等均可較敏感地反映早期糖尿病視網(wǎng)膜病變。

6 P300事件相關(guān)電位

P300 事件相關(guān)電位（P300 event-related potential）側(cè)重評估腦認知功能，其潛伏期代表了大腦對外部刺激進行分類、編碼、識別的速度，波幅反映大腦信息加工時有效資源動員的程度。P300 刺激方式可有聽覺、視覺、軀體感覺等方式，目前臨床以雙短音聽性刺激最常用。于安靜室溫的屏蔽室針對無明顯聽力障礙受試者給予雙耳“聽覺靶-非靶刺激序列”純音刺激，20%出現(xiàn)率2 000 z 的高頻短音和80%出現(xiàn)率1 000 z 的低頻短音隨機交替刺激并記錄波形。IGT 患者的P300 檢測與同齡正常人群相比波幅下降，潛伏期延長[30]。P300 事件相關(guān)電位隨認知障礙程度而改變，2 型糖尿病合并糖尿病周圍神經(jīng)病變患者認知功能受損。病程與認知功能下降呈正相關(guān)[31]。HAZARI等[32]研究認為，P300可能有助于早期發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的認知功能下降，并有助于識別潛在的老年癡呆前期糖尿病患者。

7 一些新興神經(jīng)電生理檢測技術(shù)

7.1 角膜共焦顯微鏡

近幾年國內(nèi)外對角膜共焦顯微鏡（corneal confocal microscopy,CCM）研究較多，其對糖尿病前期篩查的敏感性高，重復(fù)性好。CCM 通過采集角膜神經(jīng)纖維長度、角膜神經(jīng)分支密度、角膜神經(jīng)纖維密度等量化指標，評價糖尿病前期對角膜神經(jīng)纖維的影響[33-34]。隨著糖尿病進程上述指標與NCV 呈正相關(guān)，與HbA1c 呈負相關(guān)。其中角膜神經(jīng)纖維長度診斷價值更突出，以≥20.6 mm/mm2為切點早期診斷糖尿病周圍神經(jīng)病變更加靈敏[35]。ZIEGLER 等[36]利用空間點模式分析（spatial point pattern analysis,SPPA）方法與傳統(tǒng)CCM 檢測方法結(jié)合發(fā)現(xiàn)在糖尿病前期角膜神經(jīng)有髓纖維呈斑片狀丟失，同時證明SPPA 有潛力提高CCM 在糖尿病前期角膜神經(jīng)纖維丟失檢測中的診斷性能。因上述參數(shù)除與糖尿病相關(guān)之外，還與受試者的年齡、身高、低密度脂蛋白膽固醇水平等多因素有關(guān)，所以進行CCM 與糖尿病關(guān)聯(lián)性的論證需保證科研的客觀可信。

7.2 步態(tài)分析

糖尿病周圍神經(jīng)病變逐漸加重影響遠端肌力，使正常行走功能下降。糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的周圍神經(jīng)改變是導(dǎo)致體位不穩(wěn)定、步速降低、步頻改變增加、步態(tài)高度變異的主要原因，可能會增加跌倒的風險。近些年糖尿病周圍神經(jīng)病變對步態(tài)的影響成為國外很多學者研究的新主題。這類步態(tài)分析研究大多數(shù)依賴于壓力墊、專業(yè)跑步機或光學運動捕捉等高標準而密集的資源，很難走出實驗室，稱作慣性測量單元的步態(tài)分析方法用于檢測癥狀明顯的糖尿病周圍神經(jīng)病變簡化了上述繁瑣的實驗[37]。糖尿病前期的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者步態(tài)參數(shù)可出現(xiàn)早期下降。步態(tài)分析數(shù)值可能介于糖尿病組和健康對照組之間，但目前尚缺乏依據(jù)[38]。

7.3 Sudoscan檢測

泌汗功能障礙可能是糖尿病自主神經(jīng)病變（diabetic autonomic neuropathy,DAN）的早期表現(xiàn)，Sudoscan 是一種電化學皮膚介導(dǎo)（electrochemical skin conductance,ESC）的泌汗神經(jīng)檢測設(shè)備，用來分析糖尿病前期患者手足部皮膚泌汗功能。其原理是測量電極和氯離子之間的電化學反應(yīng)，通過低壓電流（＜4v）刺激汗腺誘發(fā)電位變化，并可預(yù)測心臟自主神經(jīng)病變的發(fā)病風險。Sudoscan 是一種新開發(fā)的設(shè)備，可以快速、無創(chuàng)、重現(xiàn)性、定量地評估泌汗功能，以便對糖尿病周圍神經(jīng)病變進行早期篩查[39-40]，具有很好的研究應(yīng)用前景。

綜上所述，上述神經(jīng)電生理檢測方法在篩查評估糖尿病前期患者中并不完美，各有優(yōu)劣。比如NCS 不能檢測早期小纖維神經(jīng)損害，敏感性較差。F 波與H 反射、誘發(fā)電位等敏感性較之增強，但個體差異較大，難于統(tǒng)計論證。QST、SSR、P300 等檢查高度依賴受試者的配合，檢查結(jié)果的變異度較大。列舉的一些新興檢查對設(shè)備和人員要求高，目前主要停留在臨床研究階段。糖尿病前期的神經(jīng)電生理檢測與篩查是一個取長補短，互為補充的過程，需要對患者個體化認知并給予有的放矢的對策。糖尿病周圍神經(jīng)病變早期篩查并不是臨床工作的根本，最終目的是要積極防治。目前證實改變生活方式對糖尿病前期患者很重要[41]，但缺乏其他系統(tǒng)有效的治療方法，即使是在控制良好的糖尿病前期或早期糖尿病患者中，也很難保護和逆轉(zhuǎn)神經(jīng)生理狀態(tài)。為此需要不斷更新檢測手段為糖尿病周圍神經(jīng)病變早發(fā)現(xiàn)、早治療保駕護航。