馮巖 孫劍 (呂梁學(xué)院體育系，山西 呂梁 033000；新疆師范大學(xué)體育學(xué)院)

〔關(guān)鍵詞〕 衰老細胞；帕金森??；運動防治

為了維持機體健康，體內(nèi)大多數(shù)細胞都會持續(xù)分裂，以替換老化和損傷的組織。但細胞最終衰老，脫離細胞周期，停止分裂并抵抗凋亡。這些停止正常分裂的細胞被稱為衰老細胞。衰老細胞功能衰退、代謝低下，對促有絲分裂刺激的反應(yīng)力減弱，促凋亡因素的反應(yīng)性改變，不能促進組織修復(fù)，同時還可分泌炎性蛋白來破壞或損傷周圍健康細胞功能〔1〕。隨著時間的推移，不斷積累的衰老細胞會對周圍組織產(chǎn)生破壞，與自然機體衰老特征直接相關(guān)。這一系列過程會導(dǎo)致器官功能障礙并促進與衰老相關(guān)疾病的發(fā)展〔2，3〕。衰老是帕金森病(PD)發(fā)生發(fā)展的最大危險因素。衰老影響許多容易導(dǎo)致神經(jīng)變性的細胞過程，而與衰老相關(guān)的細胞功能改變更易導(dǎo)致PD發(fā)病〔4〕。研究表明，給年輕(4個月)小鼠注射衰老細胞2 w后，小鼠顯示出由最大步行速度、肌肉強度、運動耐力、日?；顒?、食物攝入和體重所決定的身體功能受損；而清除老年小鼠(20個月)衰老細胞會使正常與年齡相關(guān)的身體功能障礙得到緩解，導(dǎo)致更高的步行速度、肌肉強度、運動耐力和日?；顒印?〕。停止生長、分泌大量促炎癥細胞因子和對抗凋亡是衰老細胞的主要特征。目前，衰老細胞裂解、基于免疫的衰老細胞清除及衰老相關(guān)分泌表型(SASP)的中和是三大主流靶向策略〔6〕。運動是一種非藥物療法〔7〕，可通過提高衰老過程中腦細胞自噬水平，增強神經(jīng)免疫信號分子及腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)子(BDNF)的表達有效預(yù)防或延緩甚至清除腦衰老細胞，維持腦健康〔8〕。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，運動或身體鍛煉可降低PD發(fā)病風(fēng)險〔9〕；臨床和基礎(chǔ)研究結(jié)果證實，不同形式的運動鍛煉或身體活動均可改善PD患者或者PD動物模型的癥狀〔10，11〕。提示運動防治PD的神經(jīng)生物學(xué)機制可能與預(yù)防或延緩甚至是清除腦衰老膠質(zhì)細胞有關(guān)。本文從腦衰老細胞角度，對運動防治PD的研究進行綜述。

1 細胞衰老

細胞衰老是一種防止受損細胞增殖和腫瘤轉(zhuǎn)化的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)〔12〕。除了抗腫瘤反應(yīng)的有益作用外，也發(fā)現(xiàn)了細胞衰老在發(fā)育過程中的生理作用〔13〕，在成年巨核細胞、合胞體滋養(yǎng)細胞、傷口愈合和胎盤自然殺傷淋巴細胞〔14,15〕。然而，一些證據(jù)表明，細胞衰老也有助于衰老和年齡相關(guān)疾病相關(guān)功能的喪失〔16〕。Hayflick等〔17〕研究表明，當(dāng)培養(yǎng)的正常人成纖維細胞連續(xù)傳代時，經(jīng)歷了穩(wěn)定的細胞周期阻滯，并伴有典型的表型改變。這種形式的細胞衰老，稱為復(fù)制衰老，是一種特殊類型的細胞衰老，與連續(xù)的細胞周期過程中端粒的縮短有關(guān)。此外，細胞衰老還有其他誘因，包括異常的癌基因激活(癌基因誘導(dǎo)的衰老-OIS)〔18〕、由氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的早衰〔19〕、電離輻射〔20〕、DNA損傷〔21〕、缺氧〔22〕、自噬受損〔23〕或其他應(yīng)激源和線粒體功能障礙〔24〕。這些觸發(fā)器大多導(dǎo)致端?；蚍嵌肆NA損傷或染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，通常激活DNA損傷反應(yīng)(DDR)〔25〕，雖然細胞衰老也可發(fā)生在體外，但未檢測到DDR〔26〕。當(dāng)細胞的修復(fù)機制被破壞時，激活的DDR通過磷酸化p53引起細胞衰老〔27〕。

與凋亡不同的是，衰老細胞仍能存活并具有代謝活性。雖然衰老細胞可被T輔助細胞識別，并被巨噬細胞和自然殺傷淋巴細胞清除〔28〕，但在人類、靈長類動物和嚙齒動物組織中，其數(shù)量隨著正常衰老而增加〔29〕。加速細胞衰老的模型顯示過早衰老和年齡相關(guān)性疾病的發(fā)病率增加，表明衰老細胞的積累有助于衰老相關(guān)的功能損害，并易于發(fā)生年齡相關(guān)性疾病〔30〕。構(gòu)成衰老表型的衰老細胞的特征可能是其在衰老和衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病中產(chǎn)生有害影響的原因。

2 細胞衰老及其在神經(jīng)變性中的作用

細胞衰老在很大程度上參與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制，決定疾病的易感性、發(fā)病年齡和進展速度。有3種機制可解釋細胞衰老在神經(jīng)變性中的作用。

2.1促進慢性炎癥 衰老相關(guān)分泌表型(SASP)將衰老細胞轉(zhuǎn)化為持續(xù)的促炎癥介質(zhì)、活性氧簇和金屬蛋白酶〔31〕。衰老細胞可維持一種促炎環(huán)境，這種環(huán)境可能對鄰近細胞造成損傷，或以旁分泌方式將鄰近細胞轉(zhuǎn)化為衰老細胞〔32〕。白細胞介素(IL)-6是一種典型的SASP介質(zhì)，在老年腦和阿爾茲海默病(AD)〔33〕中均有上調(diào)，其過度表達已被證明是體內(nèi)神經(jīng)變性的驅(qū)動因素〔34〕。衰老的大腦具有較高的低級別炎癥背景水平，主要表現(xiàn)為營養(yǎng)不良的小膠質(zhì)細胞及促炎細胞因子和其他介質(zhì)水平的增加，這種狀態(tài)稱為炎癥〔35〕。SASP-相關(guān)介質(zhì)源自衰老細胞的增加，這可能是炎癥的基礎(chǔ)〔36〕。炎癥反應(yīng)與AD和PD病理之間存在許多聯(lián)系〔37〕，提示SASP可能參與神經(jīng)退行性變的發(fā)病機制，并可能決定疾病的易感性或加重疾病的進程。

2.2神經(jīng)系統(tǒng)再生能力衰竭 有研究表明，起源于海馬齒狀回腦室下區(qū)(SVZ)和顆粒下層區(qū)(SGZ)的成年神經(jīng)干細胞可產(chǎn)生神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞〔38〕。而衰老已被證明顯著減少成年海馬神經(jīng)發(fā)生〔39〕。在細胞衰老的背景下，成年祖細胞的細胞周期阻滯可能會降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再生能力。這一觀點最近得到了紡錘體檢查點蛋白(BUBR)1孕激素模型小鼠體內(nèi)證據(jù)的支持，在該模型中，成體祖細胞在SGZ和SVZ中的增殖受到了年齡依賴性的影響〔40〕。雖然成人神經(jīng)發(fā)生在AD中的作用仍有爭議，但動物模型的研究表明，成人神經(jīng)發(fā)生的消融加重了記憶缺損，提高了tau的過度磷酸化〔41〕，然而，植入人神經(jīng)干細胞可減輕記憶障礙和AD的病理改變〔42〕。此外，少突膠質(zhì)祖細胞是在諸如多發(fā)性硬化(MS)脫髓鞘條件下介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘修復(fù)的成體干細胞群〔43〕。盡管再髓鞘化在疾病早期非常有效，但隨著時間推移，這一過程逐漸失效〔44〕。多發(fā)性硬化癥及其動物模型的證據(jù)表明，再髓鞘化可保護軸突脫髓鞘，甚至與更大的死亡年齡相關(guān)，而慢性脫髓鞘軸突容易退化〔45〕。由于細胞衰老不能補充成體祖細胞，可能使中樞神經(jīng)系統(tǒng)易受神經(jīng)變性的影響。

2.3功能喪失 衰老細胞的功能狀態(tài)尚未完全闡明。然而，細胞周期阻滯、基因表達的改變和伴隨細胞衰老的表型變化嚴重限制了不同類型細胞的功能〔46〕。衰老細胞的數(shù)量隨著年齡的增長而增加。同時，衰老與腦細胞的丟失有關(guān)，每年可能達到大腦體積的0.4%〔47〕。導(dǎo)致正常衰老的腦細胞丟失的過程尚不清楚。細胞凋亡和衰老細胞都能被免疫系統(tǒng)以高度調(diào)控的方式清除。因此，腦容量的丟失可能至少部分是由于免疫介導(dǎo)的衰老細胞清除。同樣，當(dāng)功能失調(diào)的衰老細胞數(shù)量在腦中超過某一閾值時，由于與年齡相關(guān)的細胞丟失而導(dǎo)致儲備減少，神經(jīng)組織功能可能會受到損害。衰老細胞的積累可能優(yōu)先發(fā)生在某些腦區(qū)，如黑質(zhì)，這些區(qū)域更容易受到特定的應(yīng)激，這可以解釋隨之而來的功能缺陷。

2.4腦低灌注與血腦屏障(BBB)功能障礙 腦功能依賴于充足的血液供應(yīng)和完整的BBB，這對于維持腦微環(huán)境的動態(tài)平衡和保護腦實質(zhì)免受病原體、循環(huán)免疫細胞、離子變化和有毒代謝物的影響至關(guān)重要〔48〕。有研究表明，與年齡有關(guān)的腦微血管結(jié)構(gòu)的下降〔49〕和血管病理學(xué)已被證明與年齡相關(guān)的認知障礙和神經(jīng)變性有關(guān)〔50〕。BBB滲漏在正常衰老和AD中均可見〔51〕。在轉(zhuǎn)基因小鼠的AD模型中，BBB通透性的增加甚至早于神經(jīng)細胞斑塊的形成〔52〕，而在神經(jīng)病理學(xué)研究中，載脂蛋白(Apo)E4等位基因是發(fā)生AD的主要危險因素，它與BBB的破壞具有更強的相關(guān)性。血管細胞，特別是內(nèi)皮細胞和周細胞在體外和體內(nèi)均有衰老。衰老內(nèi)皮細胞的積累與緊密連接結(jié)構(gòu)受損和BBB完整性受損有關(guān)〔53〕，它與衰老內(nèi)皮細胞去乙?；?Sirt)1的下調(diào)有關(guān)〔54〕。雖然衰老尚未在脈絡(luò)叢的細胞成分中進行研究，但已知其會經(jīng)歷一些年齡和疾病相關(guān)的結(jié)構(gòu)和功能改變〔55〕。脈絡(luò)叢產(chǎn)生腦脊液，并在血液和腦脊液之間形成界面。它分泌營養(yǎng)因子，如表皮生長因子(EGF)和成纖維細胞生長因子(FGF)-2，這可能是一種向中樞神經(jīng)系統(tǒng)輸送淋巴細胞的途徑，在免疫監(jiān)測和神經(jīng)炎癥中發(fā)揮作用〔56〕。此外，隨著人類和小鼠脈絡(luò)叢的老化，干擾素γ依賴性表達譜發(fā)生改變，這可能對認知功能和海馬神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生不利影響〔57〕。腦血管灌注受損、BBB和(或)脈絡(luò)叢功能改變可能對神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的存活產(chǎn)生不利影響。

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞類型中的細胞衰老

3.1星形膠質(zhì)細胞 星形膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的細胞類型，在健康中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜功能和各種病理過程中發(fā)揮著重要作用。近幾年，有關(guān)星形膠質(zhì)細胞衰老的證據(jù)開始出現(xiàn)。據(jù)報道，培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細胞呈衰老特征，如衰老相關(guān)半乳糖苷酶(SA-gal)染色增多，活性氧大量產(chǎn)生，線粒體活性降低，導(dǎo)致其失去維持神經(jīng)元的能力，從而對衰老的大腦產(chǎn)生不利影響〔58〕。

SASP似乎是星形膠質(zhì)細胞衰老的另一個重要組成部分〔59〕。培養(yǎng)的人星形膠質(zhì)細胞中谷胱甘肽的缺失激活了SASP-相關(guān)通路，并觸發(fā)IL-6的分泌〔60〕。其他研究也表明，培養(yǎng)的人和嚙齒動物來源的星形膠質(zhì)細胞可同時經(jīng)歷應(yīng)激引起的衰老和復(fù)制性衰老。表現(xiàn)為形態(tài)擴大和扁平，p53、p21CIP1、p16INK4a和SA-gal水平升高及衰老相關(guān)異染色質(zhì)簇集(SAHF)的形成〔61〕。

許多物質(zhì)和環(huán)境毒素與星形膠質(zhì)細胞衰老有關(guān)。TCDD可通過激活Wnt/-catenin信號通路和活性氧簇產(chǎn)生而誘導(dǎo)嚙齒動物星形膠質(zhì)細胞過早衰老，其特點是SA-gal、p16和p21等衰老標(biāo)志物水平增加〔62〕。氨還可觸發(fā)培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細胞的細胞衰老，由活性氧簇和p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活介導(dǎo)，導(dǎo)致生長停止和SA-gal、p21水平升高。百草枯可在體外誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細胞衰老和SASP，其特點是SA-gal和p16INK4a水平升高，IL-6分泌增加，p53結(jié)合蛋白(53BP)1灶數(shù)量增加〔63〕。這些研究結(jié)果提供了環(huán)境因素、細胞衰老和神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險之間的機械聯(lián)系。Crowe等〔64〕研究顯示，氧化應(yīng)激引起的衰老可引起人星形膠質(zhì)細胞的多種轉(zhuǎn)錄改變。與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和分化有關(guān)的基因及細胞周期基因被下調(diào)，而與炎癥、細胞外重塑和細胞凋亡抵抗相關(guān)的基因被上調(diào)。β淀粉樣蛋白(Aβ)可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細胞衰老，并伴隨p38MAPK調(diào)控的IL-6生成增加，證實星形膠質(zhì)細胞衰老在AD病理中的潛在作用。Hou等〔65〕也報道稱SASP在衰老的星形膠質(zhì)細胞中表達，并由p38MAPK以核因子(NF)-κB依賴的方式調(diào)節(jié)，而Mombach等〔66〕認為p38MAPK在調(diào)控星形膠質(zhì)細胞衰老和SASP反應(yīng)DNA損傷中起著核心作用。最后，過早衰老的BUBR1突變小鼠在激活的星形膠質(zhì)細胞的膠質(zhì)變性中表現(xiàn)出改變，提供了加速細胞衰老與星形膠質(zhì)細胞功能障礙之間聯(lián)系的體內(nèi)證據(jù)。

3.2小神經(jīng)膠質(zhì)細胞 小膠質(zhì)細胞起源于間充質(zhì)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)天然免疫反應(yīng)的主要代表。其已被證明經(jīng)歷了衰老，且具有典型的特征。培養(yǎng)的大鼠小膠質(zhì)細胞因端?？s短而發(fā)生復(fù)制性衰老，而在AD患者的小膠質(zhì)細胞也有同樣的發(fā)現(xiàn)〔67〕。體外培養(yǎng)的BV2小膠質(zhì)細胞經(jīng)脂多糖處理后出現(xiàn)衰老樣表型、生長停止、SA-Gal上調(diào)、SAHF。隨著年齡的增長，小膠質(zhì)細胞表現(xiàn)出營養(yǎng)不良的變化，這些變化被認為與其典型的形態(tài)反應(yīng)不同，也與功能改變有關(guān)，它在AD等神經(jīng)退行性疾病中更為豐富，甚至可能在神經(jīng)退行性變之前出現(xiàn)，提示小膠質(zhì)細胞衰老與神經(jīng)變性之間可能存在因果關(guān)系。此外，一項與年齡相關(guān)的星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄變化的RNA測序研究表明〔68〕，老齡小鼠腦星形膠質(zhì)細胞被小膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)后，星形膠質(zhì)細胞獲得了促炎癥反應(yīng)表型。提示年齡相關(guān)的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的促炎狀態(tài)可能是由于細胞衰老和SASP。

3.3少突膠質(zhì)細胞 少突膠質(zhì)細胞是終末分化的有絲分裂后細胞，形成有髓軸突的髓鞘。其極易受到氧化應(yīng)激的影響。DNA氧化損傷和SA-Gal上調(diào)的證據(jù)表明〔69〕，衰老的個體少突膠質(zhì)細胞可能經(jīng)歷應(yīng)激相關(guān)的細胞衰老。神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)資料表明〔70〕，衰老和AD與白質(zhì)中存在髓鞘損傷有關(guān)，這至少可以部分由少突膠質(zhì)細胞衰老來解釋〔71〕。

4 細胞衰老與PD

PD病理學(xué)主要以黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元丟失，并伴隨著胞質(zhì)包涵體(Lewy小體)中泛素化的α-突觸核苷和其他蛋白質(zhì)的累積及神經(jīng)突內(nèi)的絲狀蛋白包涵體(Lewy神經(jīng)炎)為特征。然而，在大腦皮層、腦干核團、腸系膜神經(jīng)叢、邊緣系統(tǒng)、交感神經(jīng)節(jié)、基底核及腸系膜神經(jīng)叢中也可見到路易體。大量研究資料支持細胞衰老在PD發(fā)病機制中的作用。細胞周期基因在PD中表達上調(diào)。具體來說，與對照組相比，PD腦樣本中p16INK4a mRNA表達水平升高。與年齡匹配的對照組相比，PD患者黑質(zhì)神經(jīng)元細胞質(zhì)中的視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白(pRb)(另一個重要的細胞周期進展調(diào)節(jié)因子)增加〔72〕。同樣的研究表明，絲氨酸795磷酸化的非活性形式的pRb(ppRb)在PD病例中具有明顯的分布模式。另一項研究報道PD患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元腺病毒E2啟動子結(jié)合因子(E2F)-1轉(zhuǎn)錄因子水平升高，提示PD患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中的pRb/E2F-1通路被激活，從而導(dǎo)致細胞凋亡。與健康對照組相比，PD患者腦脊液中SA-gal水平也有所增加〔73〕。

在PD中還發(fā)現(xiàn)了幾個與SASP相關(guān)的因子顯著上調(diào)。據(jù)報道，與對照組相比，PD患者的腦脊液、血清和紋狀體多巴胺能區(qū)IL-1水平升高〔74〕。多項研究報道了PD患者血清中IL-6水平升高，而IL-6水平也與疾病嚴重程度有關(guān)〔75〕。與對照組相比，PD患者紋狀體多巴胺能區(qū)和腦脊液IL-6水平也有所升高。與對照組相比，PD患者紋狀體和腦脊液中的腫瘤壞死因子(TNF)-α水平升高，而基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-3在PD患者大腦的Lewy小體中與α-突觸核蛋白共定位〔76〕。然而，目前尚不清楚這些細胞因子的升高是由PD中的SASP引起的還是僅是一個單獨的神經(jīng)炎癥過程的一部分〔77〕。

5 運動與腦衰老細胞

衰老細胞以“停止生長”和活躍的分泌能力(分泌大量炎性細胞因子、趨化因子、生長因子及蛋白酶，影響鄰近細胞)及對細胞凋亡的抵抗能力為特征。目前，衰老細胞裂解、基于免疫的衰老細胞清除及SASP的中和是3大主流的靶向策略〔78〕。正常情況下，自噬是一種廣泛存在真核細胞內(nèi)的自我保護機制，能實現(xiàn)細胞對自身代謝和能量的更新，維持細胞穩(wěn)態(tài)，在調(diào)節(jié)細胞生存和死亡的過程中也起著重要的作用。它在應(yīng)激條件下(如饑餓、缺氧、輻射等)可快速切換成“吸塵器”模式，能盡職盡責(zé)地清除“廢物”(受損、變性或衰老的大分子物質(zhì)及細胞器)以保證細胞的清潔。Luo 等〔79〕研究表明，10 w游泳訓(xùn)練可促使16～18月齡的老年大鼠衰老海馬神經(jīng)元線粒體發(fā)生，增強了線粒體的融合和分裂，激活自噬和線粒體自噬；Kou等〔80〕研究表明，連續(xù)6 w游泳訓(xùn)練可通過增強腦組織自噬功能和線粒體動力學(xué)來延緩D-gal誘導(dǎo)的衰老大鼠腦衰老；Bayod等〔81〕對10月齡大鼠進行為期9個月的跑臺運動干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，大鼠腦組織中Beclin1、微管相關(guān)蛋白1輕鏈(LC)3-Ⅱ/Ⅰ的比值、溶酶體關(guān)聯(lián)膜蛋白(LamP)1的表達顯著上調(diào)，mTOR的過度表達被顯著抑制，p62表達顯著下調(diào)。表明運動訓(xùn)練可能通過提高老年鼠腦細胞自噬水平，誘導(dǎo)腦細胞自噬啟動，促進并加快自噬體的形成，提高細胞自噬降解腦內(nèi)衰老大分子物質(zhì)或者細胞器。

隨著免疫系統(tǒng)衰老，其能力會逐漸下滑，使得衰老細胞往往能逃脫免疫系統(tǒng)的識別。如果能重塑免疫系統(tǒng)對衰老細胞的監(jiān)控，就有望消滅這些細胞。Lovatel 等〔82〕研究表明，持續(xù)2 w的強迫跑臺訓(xùn)練可使20月齡的老年大鼠海馬促炎性標(biāo)志物如TNF-α、IL-1β和NF-κB表達減少，海馬組織蛋白H4乙?；皆黾?，IL-4水平升高；Jang等〔83〕研究表明，8 w跑臺訓(xùn)練可使MPTP模型小鼠多巴胺能神經(jīng)元丟失顯著減少，促炎性細胞因子TNF-α和IL-1β表達水平顯著降低；Wu等〔84〕研究表明，4 w跑臺訓(xùn)練完全阻止脂多糖(炎癥反應(yīng))誘導(dǎo)的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失及運動功能障礙，促炎性細胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6表達水平顯著降低，黑質(zhì)、紋狀體BDNF、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)及酪氨酸受體激酶(TrK)B表達水平可顯著增高；Speisman等〔85〕研究表明，連續(xù)12 w跑臺運動可使衰老大鼠海馬神經(jīng)發(fā)生，增強免疫和神經(jīng)免疫信號分子，改善大鼠的認知能力。表現(xiàn)為24 h水迷宮辨別指數(shù)(DI)評分和24 h抑制性回避保持潛伏期改善，皮質(zhì)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、海馬IL-1β和血清單核細胞趨化蛋白(MCP)-1、生長調(diào)節(jié)致癌基因(GRO)-KC和瘦素水平顯著降低，海馬GRO-KC和IL-18濃度顯著升高。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)天然免疫反應(yīng)的主要代表。小膠質(zhì)細胞已經(jīng)被證明經(jīng)歷了衰老。此外，老齡小鼠腦星形膠質(zhì)細胞被小膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)后，星形膠質(zhì)細胞會獲得促炎癥反應(yīng)表型〔86〕。因此，運動有可能通過預(yù)防或者延緩甚至清除腦內(nèi)衰老的膠質(zhì)細胞進而降低腦組織內(nèi)衰老相關(guān)分泌表型。

6 運動與PD

運動是身體活動的一種形式。運動促進腦健康和神經(jīng)可塑性已有大量的文獻報道。但有關(guān)運動防治PD的流行病學(xué)研究，最早的文獻發(fā)表于1992年，Sasco等〔87〕對1916～1950年就讀于Harvard大學(xué)和Pennsylvania大學(xué)的50 002名男性大學(xué)生進行的研究。大學(xué)期間從事規(guī)律性體育活動的人群，成年后PD的患病率明顯降低；畢業(yè)后仍堅持中等強度或大強度體育活動的人群PD患病的風(fēng)險減少，提示身體活動與PD的發(fā)病率之間可能存在潛在關(guān)聯(lián)。Logroscino等〔88〕根據(jù)10 714名Harvard校友的研究進一步證實了身體活動與PD發(fā)病風(fēng)險之間存在一定的相關(guān)性的推測。

運動強度與時間也是影響神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的重要因素。Tsai等〔89〕研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律的體育活動可延緩PD患者的病程及癥狀。Kleim等〔90〕研究表明，較小的運動負荷不足以對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生有效刺激；Rafferty等〔91〕研究表明，持續(xù)規(guī)律的體育活動(每天活動時間>2.5 h)可改善輕度PD患者身體靈活性及與健康相關(guān)的生活質(zhì)量，且每周增加30 min的體力活動，可進一步延緩PD患者身體靈活性降低的速度；Shih等〔92〕研究表明，65歲之前整體身體活動水平處在高水平的個體較整體身體活動水平處在低水平的個體患PD的風(fēng)險降低51%。Thacker等〔93〕研究發(fā)現(xiàn)，健身腳踏車、網(wǎng)球、游泳等高強度運動參與者PD發(fā)病風(fēng)險較非運動者及低強度(步行，舞蹈)者降低40%。Yang等〔94〕研究表明，居家體能活動和通勤體力活動水平高的個體患PD的風(fēng)險降低；Garraux等〔95〕研究表明，人群的PD風(fēng)險伴隨著其工作的體力消耗水平而變化，與高體力活動者相比，安靜類工作的人群通常具有較高的PD發(fā)病風(fēng)險。臨床觀察表明，體育活動和左旋多巴可對PD患者的運動功能產(chǎn)生協(xié)同效益〔96〕。經(jīng)常參與體育鍛煉的PD患者有效地降低了PD引起的并發(fā)癥〔97〕。動物實驗研究表明，運動可減輕PD動物模型的運動功能障礙。如Yoon等〔98〕研究表明，4 w平衡和步態(tài)訓(xùn)練可使MPTP誘導(dǎo)的PD模型大鼠行為功能障礙顯著改善，表現(xiàn)為大鼠在曠場箱內(nèi)的運動時間顯著增加，爬桿延遲時間顯著降低；Yue等〔99〕研究表明，4 w跑輪康復(fù)訓(xùn)練可使PD模型小鼠運動協(xié)調(diào)性顯著改善，表現(xiàn)為爬桿延遲時間顯著降低。Pothakos等〔100〕研究表明，5 w耐力跑臺訓(xùn)練可顯著改善MPTP模型小鼠自主活動能力，表現(xiàn)為在曠場內(nèi)的累積移動距離顯著增加；Viana 等〔101〕研究表明，長期中等強度耐力跑臺訓(xùn)練可顯著改善PD模型小鼠的行為功能障礙，表現(xiàn)為在曠場內(nèi)的移動距離和時間增加；da Costa等〔102〕研究表明，14 d跑臺訓(xùn)練可使6-羥基多巴胺(OHDA)損毀誘導(dǎo)的PD模型大鼠行為功能障礙顯著改善，表現(xiàn)為大鼠在曠場內(nèi)的自主活動能力顯著增高(穿越次數(shù)顯著增加)。跑臺訓(xùn)練干預(yù)具有定時、定量的優(yōu)點，采用一定強度和時間的跑臺訓(xùn)練干預(yù)可明顯改善PD模型大鼠上述運動功能障礙。劉曉莉等〔103〕研究表明，4 w中等強度跑臺訓(xùn)練干預(yù)可使6-OHDA損毀PD模型大鼠自主活動能力顯著改善，表現(xiàn)為大鼠在曠場箱內(nèi)的總運動距離、時間及平均運動速度均顯著增加，且能減緩PD模型大鼠紋狀體DA含量的丟失。動物實驗研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，早期運動介入，且適當(dāng)?shù)倪\動持續(xù)時間和運動強度，能減輕PD模型動物黑質(zhì)-紋狀體DA系統(tǒng)由于毒素誘導(dǎo)的損傷；還能最大限度地減輕DA去神經(jīng)支配所誘導(dǎo)的中型多棘神經(jīng)元(MSNs)樹突萎縮和樹突棘丟失及皮層-紋狀體突觸體積的異常增大、MSNs興奮性和放電活動的異常。

7 靶向腦衰老細胞的PD運動防治

Xu等〔5〕給4個月齡的小鼠注射了衰老細胞或非衰老的對照細胞。早在注射2 w后，接受衰老細胞注射的小鼠顯示出由最大步行速度、肌肉強度(握力)、身體耐力(懸掛試驗和跑臺運動)、日?；顒印⑹澄飻z入和體重所決定的身體功能受損；而衰老細胞裂解藥物“senolysis”(一種選擇性清除衰老細胞的藥物)可選擇性地殺死衰老細胞并延緩這些接受衰老細胞注射的小鼠在步行速度、耐力和握力上的惡化。此外，研究人員利用“senolysis”再次間歇性地治療老年(20個月大)的未受衰老細胞注射的小鼠4個月，可使正常的與年齡相關(guān)的身體功能障礙得到緩解，導(dǎo)致自然衰老的小鼠更高的步行速度、跑步耐力、握力和日?；顒?。Chinta等〔104〕研究表明，百草枯誘導(dǎo)的PD小鼠模型腦組織中星形膠質(zhì)細胞衰老，促炎癥SASP大量表達，系統(tǒng)清除衰老星形膠質(zhì)細胞可預(yù)防PD的神經(jīng)病理學(xué)和散發(fā)性疾病小鼠模型的相關(guān)癥狀。 提示腦衰老細胞可能在PD發(fā)生和發(fā)展過程中起重要的調(diào)控作用，靶向清除腦衰老細胞可為PD防治提供治療途徑。而有關(guān)清除腦衰老細胞的PD運動防治的研究尚未見文獻報道。

綜上，衰老細胞隨著年齡的增長而積累，衰老樣模型提供了加速衰老相關(guān)退行性病變的體內(nèi)實驗數(shù)據(jù)。清除腦衰老膠質(zhì)細胞緩解了與年齡相關(guān)的疾病。因此，探索運動干預(yù)清除腦衰老細胞在延緩或(和)改善PD運動功能障礙發(fā)生發(fā)展方面的潛在作用，為探尋運動干預(yù)防治和(或)延緩PD運動功能障礙的非藥物防治或輔助療法提供新的研究思路，并制定個性化的運動干預(yù)方案具有重要的理論和指導(dǎo)意義。