王建軍，柏 濤，陳 雅，王 婷，鄭金榆

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院病理科，江蘇 南京 210008

內(nèi)鏡超聲的應(yīng)用明顯提高了消化道病變的診斷水平，內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細針穿刺（endoscopic ultrasonography guided fine needle aspiration，EUS-FNA）可以對消化道病變同時進行超聲、細胞學(xué)涂片及組織學(xué)活檢，更好地幫助診斷及指導(dǎo)治療，因此胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）診斷水平明顯增高。GIST主要發(fā)生于胃和腸道，是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤［1］。食管原發(fā)性GIST 較為少見，約占食管間葉性腫瘤的25%，僅占GIST 總病例的不到1%［2］。關(guān)于食管原發(fā)性GIST 行EUSFNA細胞學(xué)診斷的病例，國內(nèi)缺乏其細胞學(xué)相關(guān)報道，現(xiàn)將南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院收治的1 例食管原發(fā)性GIST報道如下。

1 病例資料

患者，男性，69歲，半年前無明顯誘因出現(xiàn)進行性吞咽困難，可進食干飯、肉塊，但需細嚼后才可吞咽，于2019年8月就診于本院。心臟彩超示右心房后下方下腔靜脈入口處探及不規(guī)則混合回聲大團塊，活動度差。胸部CT平掃+增強示中縱隔食管下段旁見巨大占位，其內(nèi)密度尚均，截面約8.4 cm×6.0 cm，鄰近食管管腔狹窄；增強后腫塊內(nèi)可見少量片絮樣強化（圖1）。上消化道鋇餐造影：食道下段右后壁呈較長外壓式改變，食道向左前方移位，食道邊壁、黏膜連續(xù)光整，未見明顯充盈缺損、破壞、狹窄、異常擴張等征象。內(nèi)鏡下食管距門齒34～40 cm 處見一黏膜下隆起，隆起表面光滑，余各段黏膜色澤正常（圖2）；內(nèi)鏡超聲示食管一巨大占位性病變，病變處食管5層結(jié)構(gòu)欠清晰，病變起源顯示不清，其內(nèi)回聲不均勻，多普勒示病變內(nèi)血流不豐富，超聲造影未見增強。隨后在內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細針穿刺，穿刺組織進行涂片并送病理檢查。患者自訴5年前無明顯誘因出現(xiàn)間斷反酸、燒心，行超聲胃鏡檢查提示食管GIST，橫徑7.5 mm×8.4 mm，結(jié)節(jié)起源于固有肌層淺層，于院外口服藥物癥狀緩解后未行手術(shù)切除。

圖1 胸部CT檢查結(jié)果

圖2 內(nèi)鏡檢查結(jié)果

瑞氏染色涂片中可見成團的梭形細胞及上皮樣細胞，核染色質(zhì)呈細顆粒狀，細胞間可見膠原樣物質(zhì)及黏液樣基質(zhì)（圖3A）。HE染色細胞涂片內(nèi)可見多量異型細胞團，其中部分區(qū)域細胞呈梭形，部分區(qū)域細胞呈上皮樣（圖3B）。梭形細胞呈長鈍圓形，核膜輕度不規(guī)則；上皮樣細胞區(qū)排列稍致密，核呈圓形、卵圓形，胞漿略豐富呈嗜酸性；梭形細胞及上皮樣細胞核染色質(zhì)分布較均勻，隱約可見核仁（圖3C）。背景中可見松散排列的梭形細胞。細胞蠟塊鏡下：較多量凝血組織內(nèi)可見少量成團及散在分布的異型細胞，細胞中等密度，呈巢狀、條索狀交錯排列，細胞胞漿略豐富呈上皮樣，灶性區(qū)呈梭形、不規(guī)則形，胞漿嗜雙色性，細胞無明顯異型性，未見明確核分裂象，細胞間可見多量黏液樣基質(zhì)（圖3D）。細胞蠟塊免疫細胞化學(xué)染色示CD117、CD34及Dog-1 均呈強陽性表達，而CK8/18、P63、EMA、Desmin、S100、Calponin、TTF1、MYB、CK均陰性，Ki-67密集區(qū)增殖指數(shù)約為3%。結(jié)合細胞學(xué)形態(tài)及免疫細胞化學(xué)檢查結(jié)果考慮為GIST。該患者1個月后于外院行食管腫瘤剜除術(shù)，術(shù)后組織病理診斷與細胞學(xué)穿刺結(jié)果一致，術(shù)后參考美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）2008年GIST危險度分級評判為高危險度（腫瘤最大徑8 cm，核分裂約7個/50HPF）。

截至隨訪日期2020 年4 月9 日，患者目前一般情況良好，未行藥物治療，未發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

圖3 病理檢查結(jié)果

2 討論

食管GIST發(fā)病率為0.1/100萬～0.3/100萬，多見于中老年男性，中位年齡約為61歲［3］。食管GIST多發(fā)生于食管下段（占86.84%），少部分發(fā)生于食管中段（占11.40%），食管上段罕見［4］。食管GIST往往無特征性臨床癥狀及體征，多表現(xiàn)為吞咽困難（約51%），少部分為體重減輕（約20%）及出血（10%），其余病例為體檢時偶然發(fā)現(xiàn)［3］。本例為69歲男性，以吞咽困難就診，距門齒34～40 cm 處食管黏膜下占位，臨床表現(xiàn)與文獻報道相似。雖然內(nèi)鏡超聲、CT掃描等影像學(xué)檢查對食管腫瘤的部位、大小、深度、起源等提供一定參考，但由于其臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡與影像學(xué)表現(xiàn)均難以與食管平滑肌腫瘤區(qū)分，以往經(jīng)常被誤診為平滑肌腫瘤。隨著免疫組織化學(xué)及分子診斷的廣泛應(yīng)用，才逐漸被認知。

GIST的穿刺涂片細胞可見部分細胞排列緊湊，部分細胞可散在分布；細胞往往呈梭形，核細長、橢圓形或錐形，纖維性胞漿，染色質(zhì)分布較為均勻，呈細顆粒狀；涂片背景內(nèi)可見散在分布的梭形細胞［5］。部分病例可見上皮樣細胞，細胞核圓形，核膜光滑，胞漿內(nèi)可見微小空泡［6］。涂片背景常見細胞外基質(zhì)，呈膠原性或黏液狀。GIST 除了與食管梭形細胞腫瘤鑒別外，還與平滑肌腫瘤、神經(jīng)鞘瘤等相鑒別。平滑肌瘤有時與GIST難以區(qū)分，其涂片背景可見壞死組織碎片及可存在黏液樣基質(zhì)，成團的細胞排列相對松散，細胞大小均勻，很少有核重疊；細胞紡錘形，胞漿嗜酸性，可有小空泡，極少數(shù)病例可呈上皮樣；核長鈍圓呈細棒狀，形狀從橢圓形到明顯拉長，核膜光滑，有時呈輕微的波浪狀，核染色質(zhì)分布均勻，偶可見淡染的核仁［7］。食管平滑肌瘤與GIST涂片中最重要的區(qū)分特點是細胞的密度和細胞片段的黏附性，雖然平滑肌肉瘤可呈較大的細胞密度，但往往表現(xiàn)出較多的核分裂及壞死［7］。神經(jīng)鞘瘤細胞學(xué)特征為膠原性背景中，細胞核多呈梭形波浪狀，核兩端尖細，局部區(qū)核可呈柵欄排列［8］。此外，由于本例涂片中部分區(qū)細胞呈上皮樣，需排除異位胰腺、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、血管球瘤、腺癌等［9］。

食管GIST 組織病理形態(tài)與胃腸道GIST 相似，手術(shù)完整切除標(biāo)本，結(jié)節(jié)往往境界較清，細胞可呈梭形、上皮樣或混合型，主要由中等密度的細胞構(gòu)成，免疫組化CD117 和CD34 陽性率分別為100%和98%，約30%病例SMA、Actin 和Desmin 可以部分陽性，S-100絕大多數(shù)呈陰性表達，可以鑒別常見的平滑肌腫瘤、神經(jīng)鞘瘤［3］。細胞蠟塊組織學(xué)表現(xiàn)與手術(shù)標(biāo)本類似，主要表現(xiàn)為中等密度的梭形、上皮樣或混合細胞形態(tài)。本例細胞蠟塊中細胞免疫化學(xué)染色CD117、CD34 及Dog-1 均呈強陽性表達，而CK8/18、P63、EMA、Desmin、S100、Calponin、TTF1、MYB、CK 均陰性表達也排除了肉瘤樣癌、肌上皮腫瘤、腺樣囊性癌、血管球瘤、基底細胞腺瘤等可能。分子診斷檢測發(fā)現(xiàn)食管GIST 中C-KIT 突變約占60%，其余均為C-KIT野生型，目前暫無PDGFRA突變病例報道，與胃腸部位發(fā)生的GIST突變頻率有所不同［1，3-4］。本病例由于穿刺組織量較少，未行分子檢測。

由于食管GIST病例較為少見，文獻中尚缺乏大規(guī)模多中心的研究，主要參考腫瘤最大徑、核分裂象、壞死等特征［3］。有人認為腫瘤最大徑＞9 cm 和核分裂＞5 個/50HPF 提示是高危因素［10］；也有學(xué)者認為腫瘤FDP 代謝升高、最大徑＞7.5 cm 和核分裂＞75 個/50HPF 是高危因素［11］；對食管GIST 的危險度分級需要進一步研究。Feng等［4］研究發(fā)現(xiàn)食管發(fā)生的GIST 較胃GIST 無病生存期及總生存期更短，提示其有較高的復(fù)發(fā)率及病死率。一般來說，對于較小的食管GIST（最大徑2～5 cm）可以行腫瘤剜除術(shù)，對于最大徑＞9 cm的腫瘤應(yīng)進行部分食管腫瘤切除術(shù)，以減少GIST 復(fù)發(fā)的風(fēng)險［10，12］。伴有C-KIT突變的食管GIST 使用伊馬替尼治療有效［11］。本病例由于難以接受食管切除術(shù)，行食管腫塊剜除，術(shù)后行免疫組化診斷為GIST（高危險度，腫瘤最大徑8 cm，核分裂約7 個/50HPF），未行藥物治療。

食管GIST由于手術(shù)前活檢取材困難，超聲內(nèi)鏡可輔助起源定位和性質(zhì)評估。雖有文獻認為胃GIST 行黏膜下腫塊切除活檢的檢測診斷率優(yōu)于EUS-FNA，但文獻報道的EUS-FNA 診斷率為80%～91%，且可以進行術(shù)中涂片現(xiàn)場快速細胞評估［13］。EUS-FNA是一種較為安全的技術(shù)，報道的穿刺并發(fā)癥為0.3%～2.2%，包括感染、體腔內(nèi)或體腔外出血及急性胰腺炎等［14-15］。雖一些研究者認為EUS-FNA穿刺細胞學(xué)可以用于食管GIST與平滑肌瘤的鑒別，但穿刺活檢可能會造成腫瘤出血、破碎甚至增加腫瘤擴散的風(fēng)險，這一觀點仍有爭議［16］。影響EUSFNA 診斷率的因素主要包括腫瘤大小、穿刺針規(guī)格、穿刺技巧、制片因素、顯微鏡下有效診斷區(qū)域和細胞蠟塊的質(zhì)量［21-22］。對于存在壞死、出血囊性變及細胞量少的病例，細胞學(xué)診斷存在一定局限性。

食管GIST 較為少見，EUS-FNA 穿刺細胞學(xué)是一種準確、安全的檢測方法，結(jié)合其臨床病史、內(nèi)鏡及免疫細胞化學(xué)結(jié)果，必要時可結(jié)合分子病理進一步證實。