任 倩,劉 葉,朱 雄,周志旭,趙春深*

(1.貴州大學(xué) 藥學(xué)院，貴州 貴陽 550025；2.貴州省合成藥物工程實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽 550025)

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)導(dǎo)致的一種與乙型肝炎相似的病毒性肝炎，患者多為慢性攜帶者，HCV蛋白多功能的發(fā)現(xiàn)給抗HCV藥物的研究帶來了靈感。目前已知的藥物靶標(biāo)有非結(jié)構(gòu)蛋白NS5A和HCV酶NS3/4A、NS5B[1]。NS5A是一種高度磷酸化的非結(jié)構(gòu)蛋白，不具備酶催化活性，其磷酸化水平在HCV基因組的復(fù)制和翻譯過程中起調(diào)節(jié)的作用。脂酰肌醇4-激酶IIIα(PI4KIIIα)與NS5A作用刺激產(chǎn)生脂質(zhì)磷脂酰肌醇4-磷酸(PI4P)的脂質(zhì)激酶[2-3]，PI4P可參與病原性RNA病毒的復(fù)制。PI4P是產(chǎn)生信號(hào)傳導(dǎo)脂質(zhì)PI(4,5)P2和PI(3,4,5)P3的前體，在調(diào)節(jié)病原體病毒感染中發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]。在HCV感染過程中，PI4P水平上升，5-(2-氨基-1-(4-嗎啉代苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(GSK-A1)可通過抑制PI4KIIIα干擾PI4P的供應(yīng)進(jìn)而抑制HCV的復(fù)制[5-6]。

2012年，Botyanszki J和Dickerson S H等合成了一系列化合物，中間涉及GSK-A1的合成[7-8]，這也是目前報(bào)道的唯一合成路線。但是該合成路線不適合中試放大生產(chǎn)，如使用的原料5-溴-2-氯-3-氨基吡啶、4-溴-2-氟硝基苯價(jià)格昂貴；多步反應(yīng)的后處理過程較為復(fù)雜，需采用柱層析純化，效率和產(chǎn)率都較低。本文以反應(yīng)可行性、原料廉價(jià)易得、反應(yīng)操作簡單、反應(yīng)條件溫和、后處理簡潔及收率高的原則出發(fā)，設(shè)計(jì)了一條GSK-A1的合成路線。以5-溴-2-甲氧基吡啶、嗎啉、2-氟苯胺和聯(lián)硼酸頻那醇酯等為原料，經(jīng)過硝基化[9-10]、磺?；鹚狨セ痆11]和Suzuki-Miyaura[12-15]等反應(yīng)合成目標(biāo)GSK-A1(Scheme 1)，總收率19.33 %，并在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)合成了9個(gè)新的衍生物(Scheme 2)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和HR-MS(ESI-TOF)確證。且在實(shí)驗(yàn)的過程中得到了中間體5-溴-2-甲氧基-3-磺酰氯吡啶，為后續(xù)GSK-A1衍合物的合成提供了思路。

Scheme 1

Scheme 2

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

T-4型熔點(diǎn)儀；Advance DMX 400 MHz型核磁共振儀(THR-MS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 1100 LC/HR-MS型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1.2 合成

(1) 5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(2)的合成

冰浴下，在500 mL三口瓶中加入100 mL濃硫酸和5-溴-2-甲氧基吡啶30 g(159.56 mmol)，控溫0～5 ℃，緩慢滴加100 mL濃硝酸，滴完攪拌1 h后升至室溫?cái)嚢?.5 h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液慢慢倒入裝有300 mL冰塊的燒杯中，析出固體，抽濾，濾餅用清水(3×100 mL)洗滌，干燥后得黃色固體230.7 g，收率82.5%，m.p.88～92 ℃；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:8.45(d,J=2.3 Hz,1H),8.39(d,J=2.3 Hz,1H),4.11(s,3H)。

(2) 3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶(3)的合成

將230 g(128.74 mmol)溶于300 mL乙醇中，加入飽和NH4Cl水溶液20.7 g(386.23 mmol)，冰浴下加入Fe粉35.9 g(643.72 mmol)，室溫?cái)嚢?.5 h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)完畢，硅藻土輔助過濾除去鐵泥，濾液用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得棕色固體324.4 g，收率93.4%，m.p.60～62 ℃；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.58(d,J=2.1 Hz,1H),6.97(d,J=2.1 Hz,1H),3.95(s,3H),3.85(s,2H)，粗品不經(jīng)處理直接用于下一步反應(yīng)。

(3) 5-溴-2-甲氧基-3-磺酰氯吡啶(4)的合成

稱取SOCl2(50 mL)滴加至冰水(360 mL)中，控溫0 ℃，攪拌17 h后，加入氯化亞銅146.3 mg(1.48 mmol)；0 ℃下，在500 mL三口瓶中加入濃鹽酸(190 mL)和325g(123.13 mmol)，滴加60 mL NaNO2溶液(含NaNO210.2 g，147.75 mmol)，滴畢，-5～0 ℃下攪拌15 min。然后將該溶液滴加至氯化亞銅的溶液中，0 ℃下攪拌80 min(TLC檢測(cè))。反應(yīng)完畢，抽濾，濾餅用清水(3×200 mL)洗滌，干燥得黃色固體428.4 g，收率80.6%,m.p.91～94 ℃；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:8.52(d,J=2.4 Hz,1H),8.33(d,J=2.4 Hz,1H),4.18(s,3H)。

(4) 5-溴-N-(2-氟苯基)-2-甲氧基-3-磺酰胺吡啶(5)的合成

在500 mL三口瓶中，依次加入鄰氟苯胺9.3 g(83.76 mmol)、420 g(69.8 mmol)、吡啶11 g(139.6 mmol)和150 mL二氯甲烷，室溫?cái)嚢? h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)完畢，減壓濃縮除去溶劑，加200 mL清水析出固體，抽濾，濾餅用清水(3×100 mL)洗滌，干燥后得淺褐色固體523.2 g，收率92.2%,m.p.152～155 ℃；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:8.32(d,J=2.3 Hz,1H),8.15(d,J=2.3 Hz,1H),7.57～7.51(m,1H),7.30(s,1H),7.07(d,J=4.8 Hz,2H),6.98(t,J=5.4 Hz,1H),4.10(s,3H)。

(5)N-(2-氟苯基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3-磺酰胺吡啶(6)的合成

將517 g(47.07 mmol)溶于250 mL 1,4-二氧六環(huán)中，依次加入聯(lián)硼酸頻那醇酯12 g(47.07 mmol)，乙酸鉀13.8 g(141.20 mmol)和Pd(dppf)2Cl2172.2 mg(0.24 mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至100 ℃反應(yīng)4 h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入200 mL清水中，乙酸乙酯(3× 200 mL)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=5/1,V/V)純化得白色固體615.7 g，收率81.8%,m.p.177～180 ℃；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:8.62(d,J=1.8 Hz,1H),8.44(d,J=1.8 Hz,1H),7.59(dd,J=7.6 Hz,2.5 Hz,1H),7.29(d,J=2.8 Hz,1H),7.05(dd,J=6.4 Hz,3.1 Hz,2H),7.00～ 6.94(m,1H),4.14(s,3H),1.31(s,12H)。

(6) 4-(4-硝基苯基)嗎啉(8)的合成

將嗎啉18 g(206.6 mmol)溶于乙腈(150 mL)中，加入729.2 g(206.6 mmol)和碳酸鉀57.1 g(413.22 mmol)，加熱至回流，反應(yīng)4 h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入200 mL清水中，析出固體，抽濾，濾餅用清水(3×100 mL)洗滌，干燥得黃色固體842.2 g，收率98.3%，m.p.147～150 ℃；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:8.15(s,1H),8.13(s,1H),6.85(s,1H),6.82(s,1H),3.88～3.85(m,2H),3.39～3.36(m,2H)。

(7) 4-嗎啉代苯胺(9)的合成

將820 g(96.06 mmol)溶于乙醇(200 mL)中，加入飽和NH4Cl水溶液15.4 g(288.18 mmol)，冰浴下加入鐵粉26.8 g(480.31 mmol)反應(yīng)4.5 h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)完畢，硅藻土輔助過濾除去鐵泥，濾液用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑得深灰色固體915.8 g，收率92.7%，m.p.120～123 ℃；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:8.17～8.11(m,2H),6.86～6.80(m,2H),3.89～3.85(m,4H),3.39～3.36(m,4H)，粗品不經(jīng)處理直接用于下一步反應(yīng)。

(8) 5-溴-N-(4-嗎啉代苯基)苯-1,2-二胺(10)的合成

將912.2 g(68.45 mmol)溶于乙腈(150 mL)中，加入4-溴-2-氟硝基苯15 g(68.45 mmol)和碳酸鉀18.8 g(136.9 mmol)，加熱至78 ℃回流反應(yīng)5 h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入200 mL清水中，析出固體，抽濾，濾餅用清水(3×100 mL)洗滌，干燥得橙色固體5-溴-N-(4-嗎啉代苯基)-2-硝基苯胺25.6 g，收率97.9%。

將5-溴-N-(4-嗎啉代苯基)-2-硝基苯胺20 g(52.88 mmol)溶于200 mL 乙醇中，加入飽和的NH4Cl水溶液8.5 g(158.63 mmol)，冰浴下加入Fe粉14.8 g(264.39 mmol)反應(yīng)4 h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)完畢，硅藻土輔助過濾除去鐵泥，濾液用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑得深灰色固體1017.8 g，收率92%，m.p.125～128 ℃；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.12(s,1H),6.98(d,J=6.4 Hz,1H),6.90～6.77(m,4H),6.64(d,J=8.3 Hz,1H),5.04(s,1H),3.88～3.84(m,4H),3.64(s,2H),3.08(s,4H)，粗品不經(jīng)處理直接用于下一步反應(yīng)。

(9) 6-溴-1-(4-嗎啉代苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(11)的合成

將1011 g(31.59 mmol)溶于MeOH/H2O(50 mL/50 mL)中，加入氰化溴5.4 g(50.54 mmol)，50 ℃回流反應(yīng)2 h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)完畢，減壓除去溶劑甲醇，殘余物倒入少量50 mL清水中，析出固體，抽濾，濾餅用碳酸氫鈉水溶液(3×100 mL)洗滌，抽濾干燥后即得白色固體119.8 g，收率83.4%,m.p.228～231 ℃；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.45(s,1H),7.41(d,1H),7.32(d,J=8.9 Hz,3H),7.16(s,1H),7.11(d,J=9.0 Hz,2H),3.92～3.89(m,4H),3.33～3.30(m,4H)。

(10) 5-(2-氨基-1-(4-嗎啉代苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(12)的合成

在1,4-二氧六環(huán)/水(120 mL/10 mL)混合溶劑中，依次加入62 g(4.9 mmol)，111.83 g(4.9 mmol)，Pd(PPh3)40.17 g(0.15 mmol)和碳酸鉀2 g(14.7 mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫至100 ℃反應(yīng)16 h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入200 mL清水中，乙酸乙酯(3× 200 mL)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，甲基叔丁基醚(2×10 mL)洗滌，抽濾后得白色固體 5-(2-氨基-1-(4-嗎啉代苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺121.69 g，收率60.3%,m.p.252～255 ℃；1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.67(s,1H),8.13(s,1H),7.30(d,J=8.5 Hz,3H),7.15(dd,J=6.1 Hz,2.6 Hz,7H),6.83(d,J=1.2 Hz,1H),3.95(s,3H),3.80～3.76(m,4H),3.24～3.20(m,4H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C29H27N6O4FS{[M+H]+}575.1860，found 575.1871。

1.3 GSK-A1衍生物及其中間體的合成

(1) 衍生物中間體(6a～b)的合成

將311.1 g(54.87 mmol)和吡啶7.2 g(91.45 mmol)溶于150 mL DCM中，加入2,4,6-三甲基苯磺酰氯10 g(45.72 mmol)，室溫?cái)嚢? h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)完畢，減壓濃縮除去溶劑，殘余物倒入少量50 mL清水中，析出固體，抽濾，濾餅用清水(3×100 mL)洗滌，干燥后得5a。

將5a10 g(25.95 mmol)溶于150 mL 1,4-二氧六環(huán)中，加入聯(lián)硼酸頻那醇酯6.6 g(25.95 mmol)，乙酸鉀7.6 g(77.87 mmol)和Pd(dppf)2Cl294.96 mg(0.13 mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至100 ℃反應(yīng)4 h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入200 mL清水中，乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=5/1,V/V)純化得6a。將原料換為環(huán)丙烷磺酰氯，同法合成得6b。

(2) 衍生物中間體(11a～11d)的合成

將二苯甲胺10 g(54.57 mmol)溶于150 mL乙腈中，加入4-溴-2-氟硝基苯12 g(54.57 mmol)和碳酸鉀15.1 g(109.14 mmol)，升溫至78 ℃反應(yīng)5 h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入200 mL清水中，有固體析出，抽濾，濾餅用清水(3×100 mL)洗滌，干燥得N-二苯甲基-5-溴-2-硝基苯胺。

將N-二苯甲基-5-溴-2-硝基苯胺15 g(39.14 mmol)溶于200 mL乙醇中，加入飽和的NH4Cl水溶液6.3 g(117.42 mmol)，冰浴下加入Fe粉10.9 g(195.69 mmol)，反應(yīng)4 h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)完畢，硅藻土輔助過濾除去鐵泥，濾液用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得10a。

將10a10 g(28.31 mmol)溶于MeOH/H2O(50 mL/50 mL)混合溶劑中，加入BrCN 4.8 g(45.29 mmol)，50 ℃回流反應(yīng)2 h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)完畢，減壓除去溶劑甲醇，殘余物倒入少量50 mL清水中，析出固體，抽濾，濾餅用碳酸氫鈉水溶液(3×100 mL)洗滌，抽濾干燥得11a。將原料分別換為4-氨基-N-Boc哌啶，3,4-亞甲二氧基苯胺和N-甲基-3-氨基吡唑，同法合成得11b～11d。

(3)GSK-A1衍生物(G-1～G-9)的合成

在1,4-二氧六環(huán)/水(120 mL/10 mL)混合溶劑中，加入6a2 g(4.63 mmol)，11a1.75 g(4.63 mmol)，Pd(PPh3)40.16 g(0.14 mmol)和碳酸鉀1.9 g(13.88 mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫至100 ℃反應(yīng)16 h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入200 mL 清水中，乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得到粗品，用甲基叔丁基醚洗滌，抽濾即得白色固體N-(5-(2-氨基-1-二苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4,6-三甲基苯磺酰胺(G-1) 1.75 g，收率61.4%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:7.46～7.34(m,10H),7.19(t,J=7.1 Hz,7H),7.08(s,1H),6.92(s,2H),6.43(s,1H),3.58(s,3H),2.40(s,6H),2.20(s,3H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C35H33N5O3S{[M+H]+}604.2357，found 604.2377。

同法，中間體6a～6b分別與11，11a～11d反應(yīng)合成得到衍生物G-2～G-9。

N-(5-(2-氨基-1-(苯并[d] [1,3]二惡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4,6-三甲基苯磺酰胺(G-2)：灰白色固體1.51 g，收率57.2%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:7.26(d,J=8.2 Hz,1H),7.17(dd,J=11.7 Hz,7.5 Hz,3H),7.10(d,J=2.0 Hz,1H),6.95(d,J=8.1 Hz,2H),6.86(s,2H),6.75(s,1H),6.20(s,2H),3.68(s,3H),2.45(s,6H),2.19(s,3H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C29H27N5O5S{[M+H]+}558.1795，found 558.1806。

N-(5-(2-氨基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4,6-三甲基苯磺酰胺(G-3)：白色固體1.42 g，收率57.7%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.08(s,1H),7.99(s,1H),7.54(s,2H),7.30(d,J=7.8 Hz,1H),7.24～7.16(m,3H),6.94(s,3H),6.59(s,1H),3.96(s,3H),3.68(s,3H),2.49(s,6H),2.20(s,3H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C26H27N7O3S{[M+H]+}518.1953，found 518.1969。

N-(5-(2-氨基-1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4,6-三甲基苯磺酰胺(G-4)：白色固體1.68 g，收率66.1%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.10(s,1H),7.62(s,1H),7.38(s,1H),7.21(d,J=8.1 Hz,2H),7.02(d,J=8.6 Hz,2H),6.97(s,3H),4.35(s,1H),3.64(s,6H),3.24(t,J=13.1 Hz,4H),2.21(s,6H),1.80(d,J=13.3 Hz,4H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C27H32N6O3S{[M+H]+}521.2290，found 521.2390。

N-(5-(2-氨基-1-二苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)環(huán)丙烷磺酰胺(G-5)：白色固體1.61 g，收率52.8%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:7.78(s,1H),7.49(d,J=2.2 Hz,1H),7.41(dt,J=12.7 Hz,6.8 Hz,9H),7.23(s,1H),7.20(d,J=7.2 Hz,5H),7.09(s,1H),6.44(s,1H),3.89(s,3H),1.23(s,1H),0.91(d,J=7.5 Hz,2H),0.86(d,J=4.2 Hz,2H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C29H27N5O3S{[M+H]+}526.1895，found 526.1907。

N-(5-(2-氨基-1-(苯并[d] [1,3]二惡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)環(huán)丙烷磺酰胺(G-6)：灰白色固體1.80 g，收率65.0%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.16(s,1H),7.74(s,1H),7.28(q,J=8.4 Hz,2H),7.12(d,J=8.5 Hz,2H),6.99～6.95(m,2H),6.16(s,2H),3.92(s,3H),0.98～0.81(m,5H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C23H21N5O5S{[M+H]+}480.1321，found 480.1336。

N-(5-(2-氨基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)環(huán)丙烷磺酰胺(G-7)：白色固體1.65 g，收率64.5%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.25(s,1H),7.94(s,1H),7.84(s,1H),7.40(s,1H),7.33(s,2H),6.65(s,1H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),1.10(t,J=6.8 Hz,1H),0.96(d,J=7.3 Hz,2H),0.91(s,2H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C20H21N7O3S{[M+H]+}440.1485，found 440.1499。

N-(5-(2-氨基-1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)環(huán)丙烷磺酰胺(G-8)：灰白色固體1.78 g，收率66.9%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.25(s,1H),7.82(d,J=2.1 Hz,1H),7.48(s,1H),7.24(d,J=8.2 Hz,1H),7.18(d,J=8.4 Hz,1H),4.37(t,J=12.2 Hz,1H),3.94(s,3H),3.55(d,J=4.3 Hz,2H),3.23(t,J=12.5 Hz,2H),2.72～2.67(m,1H),1.80(d,J=11.2 Hz,2H),1.22(s,1H),0.92(dd,J=21.3 Hz,5.7 Hz,5H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C21H26N6O3S{[M+H]+}441.2703，found 441.2966。

N-(5-(2-氨基-1-(4-嗎啉代苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)環(huán)丙烷磺酰胺(G-9)：白色固體1.78 g，收率：58.9%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.09(s,1H),7.70(s,1H),7.35(d,J=8.4 Hz,2H),7.31～7.24(m,2H),7.15(d,J=8.6 Hz,2H),6.91(s,1H),3.90(s,3H),3.77(s,4H),3.21(s,4H),1.22(s,1H),0.87(d,J=21.7 Hz,4H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C26H28N6O4S{[M+H]+}521.1949，found 521.1966。

2 結(jié)果與討論

2.1 3的合成

考察不同還原體系對(duì)3合成的影響，結(jié)果見表1。由表1可知，選擇Fe-NH4Cl體系時(shí)，反應(yīng)時(shí)間最短，收率最高，達(dá)到93.4%。

表1 還原體系對(duì)3收率的影響Table 1 Effect of reduction systeHR-MS on the yield of compound 3

表 3 催化劑對(duì)12收率的影響Table 3 Effect of catalyst on yield of compound 12

2.2 4的合成

4的合成是本反應(yīng)較難的一步，由于直接往反應(yīng)溶劑里通SO2氣體有一定危險(xiǎn)性，故實(shí)驗(yàn)選擇將SOCl2滴加到0 ℃水中，保持混合物溫度為0 ℃，反應(yīng)17 h作為磺?；膩碓?。將SOCl2滴加到水中反應(yīng)17 h，這個(gè)過程溫度對(duì)反應(yīng)收率影響很大，對(duì)溫度有很嚴(yán)格的要求。因?yàn)椴煌臏囟萐O2在水中溶解度有差異，故實(shí)驗(yàn)考察了溫度對(duì)4收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可知，將SOCl2滴加到0 ℃水中時(shí)，收率最高達(dá)80.6%，因此選擇將SOCl2滴加到0 ℃的冰水中，反應(yīng)17 h作為磺酰氯化的反應(yīng)條件。

表2 溫度對(duì)4收率的影響Table 2 Effect of temperature on the yield of compound 4

2.3 12的合成

在合成12時(shí)，發(fā)現(xiàn)選用不同的催化劑體系以及用量對(duì)反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生影響，結(jié)果見表3。由表3可知，以Pd(PPh3)4為催化劑，用量為3 mol%時(shí)，收率最高為60.9%。

以5-溴-2-甲氧基吡啶、嗎啉、2-氟苯胺和聯(lián)硼酸頻那醇酯等為原料，經(jīng)過硝化、磺?；?、硼酸酯化和Suzuki-Miyaura等反應(yīng)得到目標(biāo)GSK-A1,對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，優(yōu)化后各步反應(yīng)操作條件簡單溫和、產(chǎn)率較高、后處理簡便，總收率達(dá)19.33%，便于后續(xù)的中試放大研究。在GSK-A1合成工藝基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并合成了9個(gè)新的衍生物，且得到無合成文獻(xiàn)報(bào)道的中間體5-溴-2-甲氧基-3-磺酰氯吡啶，為GSK-A1衍生物的深入研究奠定了基礎(chǔ)。