山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心 （山東 濟南 250014）

內(nèi)容提要：環(huán)氧乙烷滅菌是無菌醫(yī)療器械常用的滅菌方式，其具有室溫下易揮發(fā)的特性，檢測也具有不可再現(xiàn)的特性。環(huán)氧乙烷可以殺滅微生物，對人體本身也有毒害作用。文章介紹環(huán)氧乙烷滅菌的原理及檢測相關標準，并對影響環(huán)氧乙烷解析的參數(shù)進行梳理和歸納，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管人員提供參考。

一次性無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品大多采用環(huán)氧乙烷滅菌，體內(nèi)植入性導管、血液透析等長期接觸或者持久接觸人體的醫(yī)療器械還應考慮多次使用的累加次數(shù)和作用時間。環(huán)氧乙烷可以殺滅微生物，但也可以使從細菌到哺乳動物的活體組織發(fā)生突變，損壞染色體，可誘發(fā)白鼠的淋巴系統(tǒng)、腦、肺、連接組織、子宮和乳腺等生癌。對于長期接觸環(huán)氧乙烷滅菌器械的人員，有研究顯示，有增加患淋巴造血系統(tǒng)癌癥和女性乳腺癌的風險。因此，無菌醫(yī)療器械的風險控制，不僅應當嚴格把控原材料、生產(chǎn)過程污染、生產(chǎn)工藝、滅菌過程，且應當進行環(huán)氧乙烷殘留的嚴格控制。

近年來，國家醫(yī)療器械監(jiān)督抽檢、各省醫(yī)療器械監(jiān)督抽驗中環(huán)氧乙烷殘留量不符合標準規(guī)定時有發(fā)生。醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷殘留量問題越來越引起人們的廣泛重視。因此，環(huán)氧乙烷殘留量關乎無菌醫(yī)療器械安全性。本文綜合已經(jīng)發(fā)布的相關標準和法規(guī)要求，為環(huán)氧乙烷解析驗證提供指導。

1.環(huán)氧乙烷滅菌概述

1.1 環(huán)氧乙烷滅菌原理

環(huán)氧乙烷通過蛋白質(zhì)和核酸分子中的疏基（-SH）、氨基（-NH2）、羥基（-COOH）和羥基（-OH）等作用位點的烷基化作用殺滅微生物。此外，環(huán)氧乙烷還能抑制微生物各種酶的活性，如磷酸脫氫酶、膽堿脂酶及其他氧化酶等，阻礙微生物正常代謝過程的完成，致其死亡[1]。

1.2 環(huán)氧乙烷殘留量檢測

由于環(huán)氧乙烷具有毒性，所以經(jīng)過環(huán)氧乙烷滅菌后的產(chǎn)品環(huán)氧乙烷殘留量應當控制在一定的范圍之內(nèi)，并測定環(huán)氧乙烷殘留量。隨著檢測技術的發(fā)展，環(huán)氧乙烷滅菌殘留量的分析方法已有詳細的標準，GB/T16886.7-2015《醫(yī)療器械生物學評價 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》規(guī)定了醫(yī)療器械單位產(chǎn)品上的環(huán)氧乙烷殘留量的最大允許限量，而GB/T14233.1-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1部分：化學分析方法》給出了環(huán)氧乙烷殘留量的測定方法。環(huán)氧乙烷殘留量檢測主要有比色分析法和氣相色譜法兩種方式。有些產(chǎn)品標準直接規(guī)定了環(huán)氧乙烷殘留量的檢測方法，比如GB19082《醫(yī)用一次性防護服技術要求》中直接規(guī)定測定方法為氣相色譜法，生產(chǎn)企業(yè)在進行出廠檢測時就不能使用比色分析法替代。

由于環(huán)氧乙烷具有室溫下易揮發(fā)的特性，環(huán)氧乙烷殘留量的檢測具有不可再現(xiàn)的特性，連續(xù)兩次的環(huán)氧乙烷殘留量檢測都有可能得到不同的檢驗結(jié)論，因此，生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的解析驗證就顯得尤為重要。

2.環(huán)氧乙烷解析驗證

環(huán)氧乙烷解析過程是環(huán)氧乙烷滅菌過程的一部分，是指產(chǎn)品中吸收和吸附的環(huán)氧乙烷及其反應產(chǎn)物被解析吸附至預定水平的過程。環(huán)氧乙烷解析是一個相對復雜的過程，解析速率與解析環(huán)境、滅菌過程、產(chǎn)品本身的材質(zhì)和結(jié)構等諸多因素有關系。

2.1 自然解析與強制解析

環(huán)氧乙烷解析過程分自然解析與強制解析兩種形式。自然解析是指將滅菌后的產(chǎn)品置于通風條件良好的解析房間中，通過一段時間使殘留在產(chǎn)品和包裝中的環(huán)氧乙烷自然揮發(fā)至空氣中。強制解析是指將產(chǎn)品放置于解析庫內(nèi)，通過提高環(huán)境溫濕度，從而提高環(huán)氧乙烷的活性，使之較快地從產(chǎn)品中揮散出來，并按時對空間內(nèi)的空氣進行置換，創(chuàng)造一切適宜環(huán)氧乙烷解析的條件。

不論是采用自然解析的方式還是強制解析的方式都需要進行解析驗證。國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第101號）[2]中明確規(guī)定“如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，應當明確殘留物信息及采取的處理方法”。但在實施過程中，環(huán)氧乙烷滅菌醫(yī)療器械的解析驗證往往是生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)過程和監(jiān)管人員監(jiān)管過程中容易忽略的問題之一。在進行解析驗證時，往往只記錄解析時間，忽略其他參數(shù)變化對環(huán)氧乙烷解析的影響，造成最終出廠的產(chǎn)品不符合標準要求。

2.2 影響環(huán)氧乙烷解析的參數(shù)

醫(yī)療器械在生產(chǎn)和設計時應考慮選擇合適的材料和滅菌工藝，以使殘留量降至最低，保證對患者的危害降至最小。同時，在產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗過程應當考慮各種因素對于最終產(chǎn)品環(huán)氧乙烷殘留量的影響。

2.2.1 產(chǎn)品本身的材質(zhì)、結(jié)構

醫(yī)療器械不同的原材料吸收、保持、釋放環(huán)氧乙烷的能力有明顯的差異。當環(huán)氧乙烷開始向2-氯乙醇轉(zhuǎn)化時，不同材料制成的相似器械其殘留量的分布也會有不同。比如，材料如可以釋放氯離子，就會對形成的2-氯乙醇的濃度有影響。對于環(huán)氧乙烷的吸收量，天然橡膠和滌綸樹脂最多，聚氨酯、聚氯乙烯次之，聚乙烯最少。

不同結(jié)構組成的醫(yī)療器械，吸收、保持和釋放環(huán)氧乙烷的能力也不相同。對于內(nèi)部結(jié)構復雜的產(chǎn)品，其環(huán)氧乙烷的釋放難于結(jié)構簡單的產(chǎn)品。

2.2.2 包裝材質(zhì)、包裝式樣和內(nèi)裝物密度

各種包裝材料對環(huán)氧乙烷氣體殘留的透過能力有差異。初包裝的密度以及運輸包裝的密度也會對環(huán)氧乙烷氣體殘留產(chǎn)生影響，包裝密度越大，透氣性越差。所以，選擇合適的包裝材料十分重要。實踐證明，透析紙的包裝是目前通透性能最好的包裝，既利于滅菌氣體的穿入，又便于其逸出。其他材質(zhì)的包裝袋可以被環(huán)氧乙烷氣體穿透，但應采用一個經(jīng)過驗證的抽真空過程，以利于環(huán)氧乙烷氣體逸出。

2.2.3 滅菌循環(huán)的參數(shù)

影響環(huán)氧乙烷殘留量的最直接因素是環(huán)氧乙烷滅菌過程中注入環(huán)氧乙烷的濃度、滅菌溫度、濕度、時間等滅菌過程關鍵參數(shù)。環(huán)氧乙烷注入量越大，作用期間溫濕度越高，作用的時間越長，環(huán)氧乙烷的殘留量也會越大。所以，環(huán)氧滅菌過程中的氣體濃度以及滅菌溫度、濕度和時間發(fā)生變化應當重新進行環(huán)氧乙烷解析驗證。其他參數(shù)變化，應當視情況進行解析驗證或提供滅菌參數(shù)變化不對產(chǎn)品環(huán)氧乙烷殘留量造成影響的合理證明性資料。

2.2.4 解析期間的環(huán)境條件

研究表明部分材料解析環(huán)境的溫度每增加10℃，解析時間可減少二分之一[3]。當樣品貯存于自然解析環(huán)境中，解析驗證應考慮不同季節(jié)的溫度、濕度、風向差異，選擇溫濕度、風力最低，風向集中的樣品進行解析周期的驗證。當樣品貯存于強制解析環(huán)境中，解析的溫濕度、風量、風向是確定的條件，變化條件是產(chǎn)品本身的條件，如包裝條件、產(chǎn)品材料等。

2.2.5 解析時間

環(huán)氧乙烷解析驗證的根本目的是在產(chǎn)品本身的材質(zhì)及結(jié)構、包裝材質(zhì)以及包裝式樣和內(nèi)裝物密度、滅菌循環(huán)的參數(shù)、解析期間的環(huán)境條件等因素確定的情況下，確定環(huán)氧乙烷的解析時間。即產(chǎn)品滅菌完成后至環(huán)氧乙烷殘留量合格放置的時間?？梢酝ㄟ^繪制產(chǎn)品滅菌后環(huán)氧乙烷殘留量隨時間變化的曲線確定解析時間，例如繪制產(chǎn)品滅菌后相同間隔時間點（如間隔48h、24h或更短時間）的環(huán)氧乙烷殘留量隨時間變化的曲線。

2.2.6 檢測樣品的典型性

應當注意的是，用于殘留量分析的樣品應能真實代表產(chǎn)品，當選擇樣品時，也應當注意諸多影響因素。抽取樣品時，應當在最不利于環(huán)氧乙烷解析的產(chǎn)品中抽取檢驗樣品，如距離解析環(huán)境中溫濕度傳感器最遠的易聚集環(huán)氧乙烷的下風方向。當產(chǎn)品滅菌、解析完成后，應當在同一滅菌批中抽樣檢測環(huán)氧乙烷殘留量，并規(guī)定解析完成后待檢樣品運輸條件、儲存時間和環(huán)境，采取預防措施，將運輸條件和實驗室條件對試驗樣品的影響降至最低。

3.小結(jié)

正確分析環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品的解析周期，就必須確認影響殘留量的各種因素。應當通過分析典型性的“最壞情況”，掌握同類醫(yī)療器械產(chǎn)品的環(huán)氧乙烷解析條件。環(huán)氧乙烷從特定的醫(yī)療器械及包裝中向外擴散的速度具有充分的試驗依據(jù)，相近的原材料、生產(chǎn)工藝、接觸人體性質(zhì)的醫(yī)療器械可以歸為同族。同族醫(yī)療器械產(chǎn)品，應當在產(chǎn)品分類、結(jié)構及與人體接觸性質(zhì)、原材料、初包裝、滅菌條件等相似的產(chǎn)品，而代替產(chǎn)品系列中的每一種產(chǎn)品。

當解析過程中的影響環(huán)氧乙烷解析的因素有改變時，應當充分分析這些變化對于產(chǎn)品環(huán)氧乙烷殘留量的影響，重新繪制環(huán)氧乙烷殘留量隨時間變化的曲線，以確保產(chǎn)品的環(huán)氧乙烷殘留量有效控制在標準要求限度范圍以內(nèi)。不論是生產(chǎn)企業(yè)還是監(jiān)管人員都應當在風險的前提下，對以上變量進行充分考慮和控制，確保無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的環(huán)氧乙烷殘留量從而保證無菌醫(yī)療器械的安全性。