張卓然 李小瑩 李曉玲 王香平 趙國(guó)光

1 示范性研究型病房建設(shè)對(duì)倫理委員會(huì)工作的需求

研究型病房是在具備條件的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)內(nèi)，支持醫(yī)務(wù)人員開(kāi)展藥物和醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)、生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)的臨床應(yīng)用觀察等臨床研究的場(chǎng)所，它能將支撐研究的必備資源和醫(yī)療診療要素有效整合[1-2]。研究型病房建設(shè)的效益體現(xiàn)在通過(guò)開(kāi)展高水平的臨床研究，直接加快推動(dòng)醫(yī)藥健康協(xié)同創(chuàng)新，推進(jìn)醫(yī)藥創(chuàng)新成果的轉(zhuǎn)化落地和產(chǎn)業(yè)化實(shí)現(xiàn)[3]。《北京市關(guān)于加強(qiáng)研究型病房建設(shè)的意見(jiàn)》（以下簡(jiǎn)稱《建設(shè)意見(jiàn)》）提到北京市要對(duì)標(biāo)國(guó)際一流水平，以示范性研究型病房建設(shè)輻射帶動(dòng)全市整體臨床研究水平提升。

倫理委員會(huì)是示范性研究型病房建設(shè)“醫(yī)、學(xué)、研、產(chǎn)、政”五力協(xié)同格局中成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用環(huán)節(jié)的重要支撐服務(wù)保障，理應(yīng)以效益顯著的多中心臨床研究/試驗(yàn)為首要突破，滿足病房建設(shè)需求。多中心臨床研究/試驗(yàn)的特點(diǎn)是遵循同一研究方案，在多個(gè)研究中心，分別由多名研究者負(fù)責(zé)實(shí)施完成[4]，而倫理委員會(huì)的審查審批效率是影響多中心項(xiàng)目啟動(dòng)的關(guān)鍵制約因素之一。為此，《建設(shè)意見(jiàn)》指出“成立倫理審查聯(lián)盟和區(qū)域倫理委員會(huì)，逐步建立醫(yī)院間和區(qū)域內(nèi)的倫理審查結(jié)果互認(rèn)機(jī)制”——從探索多中心項(xiàng)目倫理審查機(jī)制上點(diǎn)明示范性研究型病房建設(shè)對(duì)倫理委員會(huì)工作的直接需求[1]。

患者是研究型病房建設(shè)的中心和基石?；颊咚档拇髷?shù)據(jù)也是研究型病房建設(shè)的重要依托，為臨床試驗(yàn)產(chǎn)品研發(fā)和科技成果轉(zhuǎn)化提供了必需的科學(xué)性依據(jù)。加強(qiáng)示范性研究型病房建設(shè)中受試者的招募管理不可或缺?！搬t(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)招募藥械疫苗臨床試驗(yàn)的受試者時(shí)，其招募對(duì)象的選擇、招募方式、招募材料、發(fā)布方式等都應(yīng)通過(guò)倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn)”[5]，突出了示范性研究型病房建設(shè)對(duì)倫理委員會(huì)工作的間接需求。

2 建設(shè)中倫理委員會(huì)的工作探索與挑戰(zhàn)

2.1 探索多中心臨床研究/試驗(yàn)倫理審查機(jī)制

多中心臨床研究/試驗(yàn)的倫理審查一直是國(guó)際和國(guó)內(nèi)熱議的重點(diǎn)，也是臨床研究各相關(guān)方（衛(wèi)生行政部門(mén)、申辦者、研究機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)和研究者）關(guān)注的難點(diǎn)——如何在確保受試者的安全、健康和權(quán)益的前提下，以何種方式開(kāi)展審查，才能既保證審查質(zhì)量，又提高審查效率。國(guó)際上以美國(guó)單一倫理審查模式的借鑒意義較大[6],我國(guó)主要從“組長(zhǎng)單位和參與單位建立協(xié)作審查模式”出發(fā)[4]，在政策和實(shí)踐層面循序漸進(jìn)地探索多中心項(xiàng)目的倫理審查機(jī)制，提出了“推進(jìn)倫理審查互認(rèn)”“設(shè)立區(qū)域倫理委員會(huì)”[7]等關(guān)鍵理念，衍生出構(gòu)建“主審+副審”倫理委員會(huì)審查模式[8]、以簽署協(xié)議形式試點(diǎn)醫(yī)學(xué)專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)協(xié)作審查和互認(rèn)[9]、成立省級(jí)臨床試驗(yàn)倫理協(xié)作審查聯(lián)盟[10]等小范圍內(nèi)的摸索方案。

2020年12月在北京市衛(wèi)生健康委領(lǐng)導(dǎo)下成立的“北京市醫(yī)學(xué)倫理審查互認(rèn)聯(lián)盟”（以下簡(jiǎn)稱“聯(lián)盟”）是以示范性研究型病房建設(shè)為契機(jī)，探索多中心項(xiàng)目倫理審查機(jī)制的重大舉措。聯(lián)盟的設(shè)立著眼倫理審查的提質(zhì)增效，可逐步實(shí)現(xiàn)各單位間審查規(guī)則的統(tǒng)一化和審查時(shí)限的標(biāo)準(zhǔn)化[11]。聯(lián)盟推行的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)間和區(qū)域內(nèi)倫理審查結(jié)果互認(rèn)，也是給示范性研究型病房建設(shè)單位倫理委員會(huì)工作的有益啟發(fā)。聯(lián)盟推行的倫理審查結(jié)果互認(rèn)，借鑒“主審+副審”審查模式，依托多中心臨床研究（含藥械臨床試驗(yàn)和研究者發(fā)起的臨床研究），以《北京市醫(yī)學(xué)倫理審查互認(rèn)聯(lián)盟工作規(guī)則》（以下簡(jiǎn)稱《工作規(guī)則》）為制度基礎(chǔ)，以互認(rèn)電子平臺(tái)為建設(shè)抓手，實(shí)現(xiàn)倫理審查過(guò)程互認(rèn)和審查結(jié)果互認(rèn)。互認(rèn)適用于多中心臨床研究的初始審查及研究方案的修正案審查。聯(lián)盟確立了倫理互認(rèn)主審單位的遴選標(biāo)準(zhǔn)并公布25家單位具備主審資質(zhì)，并以《工作規(guī)則》為總綱制定了《北京市醫(yī)學(xué)倫理審查互認(rèn)實(shí)施細(xì)則》《北京地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)加入北京市醫(yī)學(xué)倫理審查互認(rèn)聯(lián)盟的申請(qǐng)和注冊(cè)流程》《“北京市醫(yī)學(xué)倫理審查互認(rèn)平臺(tái)”使用指南》等一系列配套文件。

前期企業(yè)需求座談和成員單位調(diào)研發(fā)現(xiàn)，聯(lián)盟推進(jìn)倫理審查互認(rèn)首要面臨兩大挑戰(zhàn)：一是申請(qǐng)審查要求的一致性，二是互認(rèn)項(xiàng)目各相關(guān)方溝通的透明化程度。倫理互認(rèn)的目的之一是節(jié)約研究啟動(dòng)前時(shí)間。各研究中心申請(qǐng)審查材料的差異化，致使申請(qǐng)者準(zhǔn)備的項(xiàng)目材料也需依不同中心要求而有所不同。但這種“差異”體現(xiàn)在申請(qǐng)材料文件名稱和類別的比例非常小，文件內(nèi)容重合度較高。同一個(gè)項(xiàng)目按照不同中心要求準(zhǔn)備材料，會(huì)拖長(zhǎng)審查前的籌備時(shí)間，間接降低審查審批效率。再者，臨床研究啟動(dòng)前的環(huán)節(jié)，除了涉及倫理委員會(huì)，還牽涉到醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)內(nèi)其他部門(mén)的受理和審查。臨床試驗(yàn)項(xiàng)目通常須先經(jīng)臨床試驗(yàn)管理部門(mén)（如GCP辦公室）的立項(xiàng)受理和立項(xiàng)審查，非縱向課題等的臨床科研項(xiàng)目在倫理受理、審查前原則上先要通過(guò)科研管理部門(mén)的受理和學(xué)術(shù)審查。聯(lián)盟多中心藥械臨床試驗(yàn)問(wèn)卷調(diào)研結(jié)果顯示，48家成員單位中開(kāi)展過(guò)多中心臨床試驗(yàn)的有41家，其中37家進(jìn)行臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的立項(xiàng)審查，有34家立項(xiàng)審查和倫理審查的部門(mén)不同，46%的單位立項(xiàng)審查文件清單和倫理審查不統(tǒng)一?？梢?jiàn)申請(qǐng)者在遞交項(xiàng)目材料時(shí)，既要同時(shí)滿足臨床試驗(yàn)管理部門(mén)/科研管理部門(mén)、倫理委員會(huì)要求，又需兼顧與這些部門(mén)進(jìn)行順暢有效的溝通。為此，聯(lián)盟為申辦者/CRO、研究者提供一站式便捷服務(wù)，制定了《臨床試驗(yàn)/研究審查申請(qǐng)相關(guān)文件清單》（第二版）（以下簡(jiǎn)稱《文件清單》）?！段募鍐巍钒磳彶轭悇e分為初始審查文件、復(fù)審文件和修正案審查文件，按審查項(xiàng)目類別分為藥物臨床試驗(yàn)、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)、臨床科研。每類項(xiàng)目的文件清單都包括各研究中心的常規(guī)資料、項(xiàng)目組資料，以及各中心的特色資料（有具體名稱及必要時(shí)提供模板或撰寫(xiě)要求）?！段募鍐巍纺依薌CP辦公室立項(xiàng)、科研管理部門(mén)受理和學(xué)術(shù)審查以及倫理委員會(huì)審查的資料需求，不再額外要求申請(qǐng)者增加遞交文件（“只減不增”原則），申請(qǐng)者只需準(zhǔn)備一套文件提出審查申請(qǐng)，既節(jié)省文件準(zhǔn)備時(shí)間又避免出現(xiàn)不同研究中心間以及同一研究中心內(nèi)不同部門(mén)間重復(fù)遞交資料的情形。另一方面，項(xiàng)目的審查審批效率也取決于上述部門(mén)總體的工作效率，換言之倫理互認(rèn)能否順利推進(jìn)也取決于這些部門(mén)間的配合度。據(jù)聯(lián)盟48家單位調(diào)查統(tǒng)計(jì)，立項(xiàng)審查/學(xué)術(shù)審查和倫理審查所屬不同部門(mén)的單位中，58.8%統(tǒng)一立項(xiàng)審查和倫理審查文件清單存在困難，75%統(tǒng)一學(xué)術(shù)審查和倫理審查文件清單會(huì)有阻力。癥結(jié)集中在機(jī)構(gòu)內(nèi)立項(xiàng)管理/學(xué)術(shù)審查管理和倫理管理的部門(mén)不同，因管理制度和流程不同而難以協(xié)調(diào)，以及國(guó)內(nèi)現(xiàn)行法規(guī)強(qiáng)制立項(xiàng)審查或?qū)W術(shù)審查力度薄弱。因此，從醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)層面做好內(nèi)部各部門(mén)間的協(xié)調(diào)，調(diào)動(dòng)各部門(mén)受理處理項(xiàng)目的積極性，不失為推進(jìn)倫理審查互認(rèn)的有力突破。

多中心臨床研究正式啟動(dòng)前，申請(qǐng)者更關(guān)注項(xiàng)目的審批進(jìn)度。倫理委員會(huì)除了注重該項(xiàng)目在本中心的實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)和受試者影響外，還關(guān)注主審單位倫理委員會(huì)的處理。項(xiàng)目各方常會(huì)因溝通不及時(shí)不全面，增加無(wú)效交流頻次，延誤項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí)機(jī)。為此聯(lián)盟創(chuàng)建“北京市醫(yī)學(xué)倫理審查互認(rèn)平臺(tái)”，以信息化手段輔助倫理審查互認(rèn)真正落地。平臺(tái)為倫理互認(rèn)各相關(guān)方提供可依托的工作載體。目前在不影響各聯(lián)盟成員自身倫理審查系統(tǒng)和操作流程的前提下，平臺(tái)僅具備互認(rèn)項(xiàng)目登記和審查審批信息統(tǒng)計(jì)功能。申辦者/CRO、研究者可登錄平臺(tái)錄入互認(rèn)項(xiàng)目的基本必要信息，選擇聯(lián)盟內(nèi)的主審和參與單位，實(shí)時(shí)可見(jiàn)各倫理委員會(huì)處理項(xiàng)目的時(shí)間節(jié)點(diǎn)；倫理委員會(huì)也可通過(guò)平臺(tái)追蹤互認(rèn)項(xiàng)目進(jìn)程。平臺(tái)信息公開(kāi)透明，對(duì)項(xiàng)目各相關(guān)方的工作起到了提醒和約束作用，便于相互監(jiān)督，促進(jìn)彼此間有效溝通順暢。

筆者所屬單位首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院是互認(rèn)聯(lián)盟的首批成員和首任秘書(shū)單位，也是首批北京市研究型病房示范建設(shè)單位。結(jié)合參加的聯(lián)盟工作和本單位實(shí)際，也積極探索出本院適合的多中心項(xiàng)目倫理審查互認(rèn)模式，供同行參考。如在《工作規(guī)則》基礎(chǔ)上，（1）進(jìn)一步擴(kuò)大我院多中心項(xiàng)目的互認(rèn)范圍。適用范圍方面：規(guī)定“倫理互認(rèn)程序”的啟用，分別以多中心臨床試驗(yàn)在我院GCP辦公室立項(xiàng)后移交倫理委員會(huì)辦公室、多中心臨床研究通過(guò)我院科研處學(xué)術(shù)審查后報(bào)送倫理委員會(huì)辦公室為準(zhǔn)；規(guī)定研究方案修正案審查以外的其他修正案審查、年度/定期跟蹤審查、嚴(yán)重不良事件（含可疑非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)）審查、偏離方案審查、提前終止試驗(yàn)審查、結(jié)題審查均按照我院原有倫理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程執(zhí)行?；フJ(rèn)標(biāo)準(zhǔn)和細(xì)節(jié)方面：組長(zhǎng)單位系國(guó)內(nèi)三級(jí)甲等醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的項(xiàng)目，我院作為參與單位，在獲得組長(zhǎng)單位倫理審查批件后，原則上不再進(jìn)行會(huì)議審查，僅采取快速審查。我院主要審查本院研究者的資格和能力、人員配備、設(shè)備條件和知情同意書(shū)等內(nèi)容。當(dāng)我院主審委員的意見(jiàn)無(wú)法達(dá)成一致時(shí)，該項(xiàng)目審查方式由快速審查轉(zhuǎn)為會(huì)議審查。對(duì)于需國(guó)家藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的涉及第三類醫(yī)療器械的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，或項(xiàng)目是主要研究者首次承接的藥物/醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，或涉及超適應(yīng)癥用藥的臨床科研項(xiàng)目，或研究用藥物不是免費(fèi)贈(zèng)予受試者的臨床科研項(xiàng)目，或涉及未上市醫(yī)療器械的臨床科研項(xiàng)目等風(fēng)險(xiǎn)較大的臨床試驗(yàn)和臨床研究，以及對(duì)組長(zhǎng)單位的審查意見(jiàn)持不同意見(jiàn)的項(xiàng)目，我院主審委員或主任委員有權(quán)決定該項(xiàng)目審查方式由快速審查轉(zhuǎn)為會(huì)議審查，或直接進(jìn)行會(huì)議審查；組長(zhǎng)單位系國(guó)內(nèi)非三級(jí)甲等醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的項(xiàng)目，由倫理秘書(shū)向主任委員請(qǐng)示后決定審查方式。此外同步優(yōu)化了主審委員使用的審評(píng)表單，從硬件上配合互認(rèn)項(xiàng)目審查切實(shí)可行。（2）優(yōu)化協(xié)調(diào)倫理委員會(huì)與臨床試驗(yàn)/科研管理部門(mén)的溝通模式。醫(yī)院層面將協(xié)調(diào)相關(guān)部門(mén)，對(duì)已獲得組長(zhǎng)單位倫理審查批件的多中心臨床研究，遵照《文件清單》“只減不增”原則，精簡(jiǎn)我院立項(xiàng)審查/學(xué)術(shù)審查及倫理審查文件，縮短秘書(shū)形式審查時(shí)間，力求做到一次性意見(jiàn)反饋，減少申請(qǐng)者溝通頻次；優(yōu)化各部門(mén)工作間的銜接方式，約定立項(xiàng)/學(xué)術(shù)審查及轉(zhuǎn)交倫理委員會(huì)受理的時(shí)限；鼓勵(lì)各部門(mén)配合倫理前置審查的持續(xù)執(zhí)行。（3）建立項(xiàng)目受理、處理效率考核和激勵(lì)機(jī)制。從醫(yī)院層面對(duì)各相關(guān)部門(mén)受理處理項(xiàng)目的及時(shí)性、服務(wù)企業(yè)滿意度等進(jìn)行考核，考核結(jié)果作為人員聘任、工作績(jī)效的參考指標(biāo)，對(duì)提質(zhì)增效的人員和部門(mén)予以獎(jiǎng)勵(lì)，保障審查審批效率的實(shí)質(zhì)性提升。

2.2 加強(qiáng)受試者招募管理

2.2.1 把握審查要點(diǎn)，從提高審查能力上加強(qiáng)。招募是知情同意和篩選研究對(duì)象過(guò)程的開(kāi)始。招募的原則是在尊重個(gè)人隱私和自主權(quán)的同時(shí)選出對(duì)臨床研究感興趣、適合、充分知情的受試者[12]。示范性研究型病房建設(shè)中蘊(yùn)含大量的受試者招募工作，需要倫理委員會(huì)不斷提高審查能力，精準(zhǔn)把握對(duì)招募方式、招募對(duì)象選擇、招募材料信息和發(fā)布方式的審查要點(diǎn)，加強(qiáng)招募管理?！氨Ｗo(hù)隱私、受試者自愿、避免強(qiáng)迫和不正當(dāng)影響”是倫理審查招募方式的原則。招募來(lái)源影響審查要點(diǎn)側(cè)重詳見(jiàn)文獻(xiàn)[12-13]。如何選擇招募對(duì)象，倫理審查著眼于受試者是否公平承擔(dān)研究風(fēng)險(xiǎn)，是否公平遭受研究帶來(lái)的影響以及是否公平享有研究利益的權(quán)益。必要時(shí)還會(huì)考慮研究的實(shí)施是否同受試者的民族風(fēng)俗習(xí)慣、宗教信仰存在沖突。作為受試者決定參加研究前能夠了解研究全貌的交流載體，招募材料往往被倫理聚焦在材料內(nèi)容是否和研究方案保持一致上，以及是否滿足知情同意信息準(zhǔn)確易于受試者理解的要求上[14]。細(xì)節(jié)上，倫理審查要求招募材料信息全面，闡明研究性質(zhì)，避免夸大受益，避免低估風(fēng)險(xiǎn)，避免存在不適當(dāng)?shù)某兄Z（如免費(fèi)醫(yī)療），避免以醒目字體強(qiáng)調(diào)受試者補(bǔ)償而存在誘導(dǎo)入組之嫌。在可能涉及患者疾病隱私的研究招募中，倫理還會(huì)考慮招募材料的發(fā)布方式是否適宜。

2.2.2 重視培訓(xùn)，從提升研究者意識(shí)規(guī)范行為上加強(qiáng)。研究者是對(duì)受試者權(quán)益和安全負(fù)責(zé)的第一責(zé)任人。倫理委員會(huì)應(yīng)重視對(duì)研究者的培訓(xùn)，加強(qiáng)其尊重受試者、保護(hù)其健康和權(quán)利的意識(shí)，敦促其將“無(wú)論以何種目的而進(jìn)行的醫(yī)學(xué)研究都不能超越受試者權(quán)益”的理念內(nèi)化于心外化于行[15]。再者倫理委員會(huì)的培訓(xùn)能提高研究者對(duì)受試者招募的認(rèn)知水平。研究者若是知曉倫理委員會(huì)在受試者招募上的關(guān)注點(diǎn)，能掌握運(yùn)用到招募行為中去，也是從根本上加強(qiáng)了招募受試者行為的合法合規(guī)性。如有必要倫理委員會(huì)可開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)訪視,指導(dǎo)研究者不斷規(guī)范招募行為[14]。

北京市示范性研究型病房建設(shè)旨在全面推進(jìn)衛(wèi)生健康科技創(chuàng)新、強(qiáng)化臨床研究能力建設(shè)，但不能以犧牲受試者健康、尊嚴(yán)和權(quán)益為代價(jià)；病房建設(shè)中倫理委員會(huì)工作的探索旨在服務(wù)研發(fā)成果的快速轉(zhuǎn)化，但不能以降低倫理審查質(zhì)量為前提。倫理委員會(huì)應(yīng)發(fā)揮職責(zé)特色和職能優(yōu)勢(shì)，開(kāi)拓新形勢(shì)下的建設(shè)思路，為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)科研創(chuàng)新與成果轉(zhuǎn)化提供優(yōu)質(zhì)的服務(wù)平臺(tái)，做好研究型病房建設(shè)的有力支撐。