劉威

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100081

0 引言

在高度全球化和信息化的今天，醫(yī)療器械的研發(fā)也日益全球化發(fā)展。但醫(yī)療器械設(shè)計(jì)開發(fā)過程中產(chǎn)生的各種數(shù)據(jù)在不同區(qū)域和國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交的可接受性也面臨巨大的挑戰(zhàn)，一方面的原因是不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)間可能存在不同的監(jiān)管法規(guī)要求。另一方面的原因是將這些數(shù)據(jù)外推到不同區(qū)域和國家的人群時(shí)，其安全性和有效性是否適用也面臨著挑戰(zhàn)，其中人種和種族的差異對安全性和有效性是否產(chǎn)生影響是最為關(guān)注的議題。

眾所周知，疾病的發(fā)生和預(yù)后受到社會(huì)、行為、文化和心理等因素的密切影響。例如貧困地區(qū)更容易爆發(fā)傳染病，非裔美國人感染新冠肺炎后預(yù)后不如白人。已有大量研究提示心血管病、腦血管病和惡性腫瘤等疾病不僅與基因多態(tài)性等遺傳因素相關(guān)，也與心理緊張、環(huán)境污染、社會(huì)文化、個(gè)人行為等密切相關(guān)[1-4]；近代醫(yī)學(xué)模式從生物模式到生物—心理—社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變也確認(rèn)了學(xué)界對這種趨勢的認(rèn)同。而人種和種族的涵義與社會(huì)、行為、文化、環(huán)境、遺傳等因素密切關(guān)聯(lián)。因此，在醫(yī)療器械設(shè)計(jì)開發(fā)過程中就應(yīng)該重視人種和種族的差異對醫(yī)療器械的暴露和有效性造成影響的可能性。

因此，為促進(jìn)醫(yī)療器械在全球各地的盡快上市，提高申請人的最大化凈收益（包括潛在經(jīng)濟(jì)、環(huán)境、公眾健康和安全等受益），減少不必要的重復(fù)研究，本研究對人種和種族因素在醫(yī)療器械設(shè)計(jì)開發(fā)中的考慮進(jìn)行討論，以期在一個(gè)框架下提高安全性、有效性、數(shù)據(jù)的質(zhì)量及可利用性。

1 各國對于人種和種族的定義及影響因素的考慮

目前全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)對人種和種族差異影響醫(yī)療器械的安全性和有效性評價(jià)有相似的認(rèn)識，但對人種和種族定義和鑒別尚缺乏統(tǒng)一的監(jiān)管觀點(diǎn)。

ICH在《E5接受國外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的種族因素》對種族和種族因素進(jìn)行了定義，但未對人種進(jìn)行定義。提到“種族”一詞來源于希臘語（ethnos），意思是民族或人民。種族的定義包含有文化和遺傳學(xué)的意義，比racial更廣義。種族因素是與人種或根據(jù)共同特征和習(xí)慣聚集的大規(guī)模人群相關(guān)的因素，又分為內(nèi)在因素和外在因素。外在因素多是與人群文化和環(huán)境特征有關(guān)的因素，多由文化和行為所決定，較少由遺傳因素決定，包括醫(yī)療實(shí)踐、疾病定義/診斷及治療途徑、服藥依從性、飲食、吸煙、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、環(huán)境因素、法規(guī)實(shí)施等因素。內(nèi)在因素為遺傳和生理因素，也即是助于亞群定義和鑒別的因素，可影響不同區(qū)域間的臨床數(shù)據(jù)外推，包括基因多態(tài)性、年齡、性別、身高、體重、肌肉含量、身體構(gòu)成和器官功能不全等[5]。

美國FDA未對人種和種族進(jìn)行任何定義，但根據(jù)管理及預(yù)算辦公室（office of management and budget，OMB）政策指令15的建議對人種和種族進(jìn)行了分類。根據(jù)OMB標(biāo)準(zhǔn)，如果分別收集人種和種族信息，則將美國本土的人種最少分為五大類：印第安人或阿拉斯加土著、亞裔、黑人或非裔美國人、夏威夷土著或其他太平洋島國居民、白人；將種族最少分為兩大類：西班牙或拉丁裔、非西班牙或拉丁裔；如果復(fù)合收集人種和種族信息，可將人種和種族最少分為六大類：印第安人或阿拉斯加土著、亞裔、黑人或非裔美國人、西班牙或拉丁裔、夏威夷土著或其他太平洋島國居民、白人。需要指出的是，OMB標(biāo)準(zhǔn)上述對人種和種族的分類并非基于人類學(xué)或基于科學(xué)的分類名稱，而是采用描述當(dāng)前美國范圍內(nèi)的社會(huì)文化構(gòu)成的分類方式，不適用于美國以外的人種和種族分類[6]。

中國監(jiān)管機(jī)構(gòu)在2018年第13號通告《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》中提到人種和種族，但未對其定義和鑒別。其中提到“受試人群的差異對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能產(chǎn)生影響的因素包括：①內(nèi)在因素：指基于人類遺傳學(xué)特征或人口學(xué)特征的影響因素，包括人種、種族、年齡、性別等方面。②外在因素：指基于社會(huì)環(huán)境、自然環(huán)境、文化的影響因素，包括飲食習(xí)慣、宗教信仰、所暴露環(huán)境、吸煙、飲酒、疾病發(fā)生率、罕見或地域性共病、肥胖、治療理念、社會(huì)經(jīng)濟(jì)情況、教育程度、醫(yī)療依從性等方面[7]。上述的部分因素同時(shí)可基于內(nèi)在和外在因素而產(chǎn)生，例如種族差異?！币虼嗽撚^點(diǎn)既不同于ICH的內(nèi)涵，也不同于FDA的內(nèi)涵，將人種和種族同時(shí)歸因于遺傳學(xué)特征或人口學(xué)特征等內(nèi)在因素，但后面又強(qiáng)調(diào)種族差異可基于內(nèi)在和外在因素產(chǎn)生。

2 人種和種族差異在醫(yī)療器械設(shè)計(jì)開發(fā)各階段的考慮

2.1 設(shè)計(jì)輸入輸出階段

在一般情況下，醫(yī)療器械在不同的人種和種族之間都是基于同樣的工作原理或工作機(jī)制發(fā)揮預(yù)期用途，一般不受人體新陳代謝、藥理作用等影響，因此，受到人種和種族差異的影響相較于藥物要小。美國FDA曾進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)有20%的新藥在不同的人種和種族群體中呈現(xiàn)療效和安全性的差異[8]。我們可以合理推斷在不同的人種和種族間，醫(yī)療器械的使用存在安全性和有效性差異的產(chǎn)品可能不到20%。但是對于某些特定疾病或病癥類型，需要考慮人種和種族等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量對于醫(yī)療器械安全性和有效性的影響。例如，有研究報(bào)道左心房（LA）負(fù)性重塑作為幾種心血管疾病的發(fā)病率和死亡率的重要預(yù)測指標(biāo)，使用心臟MRI量化跟蹤多種族的動(dòng)脈粥樣硬化研究患者的LA結(jié)構(gòu)和功能，結(jié)果提示與美國白人相比，美籍華裔具有LA體積較小，LA功能較好的特點(diǎn)[9]。因此在進(jìn)行左心耳封堵器等與左心房相關(guān)的器械的設(shè)計(jì)輸入輸出時(shí)，要考慮不同人種和種族間的左心房（特別是左心耳）體積、形態(tài)、功能等差異，確認(rèn)輸出的規(guī)格型號能否充分滿足上述差異的存在。

2.2 設(shè)計(jì)驗(yàn)證確認(rèn)階段

在設(shè)計(jì)驗(yàn)證階段，使用體外模型進(jìn)行臺架試驗(yàn)時(shí)，也要考慮模型的選擇是否適用不同人種和種族的人群。例如，對于主動(dòng)脈瓣狹窄，二葉式主動(dòng)脈瓣（bicuspid aortic valve,BAV）是其常見的病因之一，該疾病為一種常染色體顯性遺傳疾病，它與正常三葉瓣鈣化或風(fēng)濕性疾病引起的主動(dòng)脈瓣狹窄相比，二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄通常存在不對稱鈣化及瓣葉閉合、升主動(dòng)脈存在較大的角度、更容易伴主動(dòng)脈瘤或主動(dòng)脈夾層；其次，其還容易伴主動(dòng)脈關(guān)閉不全、瓣膜移位、瓣環(huán)破裂等問題。與國外人群相比，中國二葉式主動(dòng)脈狹窄患者的比例更高，已有研究發(fā)現(xiàn)在接受經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement,TARV）的患者中，中國人群的BAV比例達(dá)到37.5%～47.5%，遠(yuǎn)高于西方國家的2.7%～9.2%的比例；而且中國人群典型的0型患者比例較高，患者通常鈣化更嚴(yán)重[10]。因此，在中國人群中使用TAVR治療主動(dòng)脈瓣狹窄時(shí)，要重視二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄上述獨(dú)特的特點(diǎn)，因此進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣產(chǎn)品的設(shè)計(jì)輸入輸出時(shí)，要充分考慮上述解剖學(xué)、病理生理學(xué)、生物力學(xué)等差異要求，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)采用多個(gè)合適體外模型或者器械使用時(shí)臨床風(fēng)險(xiǎn)最大的體外模型進(jìn)行臺架試驗(yàn)完成設(shè)計(jì)驗(yàn)證。

同時(shí)，已證實(shí)有些器械的效果在不同的人種和種族間存在差異，如不同人種和種族在皮膚結(jié)構(gòu)和生理學(xué)上的差異可能會(huì)影響對皮膚病和局部應(yīng)用醫(yī)療器械產(chǎn)品的療效[11]；還發(fā)現(xiàn)在不同的人種和種族群體中透析患者死亡率具有差異性[12]。因此，在設(shè)計(jì)確認(rèn)階段，特別是進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)高度重視人種和種族的差異對產(chǎn)品安全性和有效性或風(fēng)險(xiǎn)收益比的影響。

目前一般有兩種策略：第一種策略是先在某個(gè)區(qū)域或國家進(jìn)行臨床試驗(yàn)，獲取滿足這個(gè)區(qū)域或國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)上市要求的數(shù)據(jù)后，再利用這些數(shù)據(jù)外推到新地區(qū)；第二種策略是進(jìn)行多區(qū)域臨床試驗(yàn)，以同時(shí)滿足不同區(qū)域和國家的監(jiān)管要求。

采用第一種策略時(shí)，應(yīng)綜合評估包括國外臨床數(shù)據(jù)的完整數(shù)據(jù)集是否滿足新地區(qū)的一般監(jiān)管要求，如是否符合當(dāng)?shù)谿CP的要求，疾病評估時(shí)所采用的治療和診斷的定義能否被新地區(qū)接受，研究是否充分、且具有良好對照；是否采用合適的有效性和安全性終點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)等；同時(shí)還應(yīng)重點(diǎn)醫(yī)療器械的療效是否受人種、種族等因素影響，導(dǎo)致臨床數(shù)據(jù)在安全性和有效性方面在不同人種、種族間存在差異，以評估國外臨床數(shù)據(jù)的安全性和有效性信息能否外推到新地區(qū)，必要時(shí)可以進(jìn)行橋接研究或者滿足新地區(qū)監(jiān)管要求的附加臨床試驗(yàn)來補(bǔ)充針對新地區(qū)的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)集[5]。例如近期在我國批準(zhǔn)上市創(chuàng)新醫(yī)療器械的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾及可操控導(dǎo)引導(dǎo)管（美國雅培心血管）就是采用上述策略，該產(chǎn)品在美國進(jìn)行了樣本量高達(dá)一千多例的EVEREST系列臨床研究，并通過這些臨床證據(jù)獲得了美國FDA的PMA批準(zhǔn)（Premarket Approval）。其后雅培公司將該數(shù)據(jù)信息外推到日本人群，同時(shí)在日本補(bǔ)充了一個(gè)30例左右的上市前臨床試驗(yàn)，并最終獲得日本厚生省的批準(zhǔn)。該產(chǎn)品2018年在中國申請注冊，除了提供在美國的上市前臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)外，還論證了該產(chǎn)品的療效在中國人群與美國人群間、亞太人群與美國人群間無明顯人種差異，可以合理地將美國臨床數(shù)據(jù)的安全性和有效性信息外推到中國人群。

采用第二種策略時(shí)，在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)階段，應(yīng)充分考慮擬定的預(yù)期使用人群，包括器械旨在治療或診斷的疾病或病癥的年齡、人種和種族流行率和其他相關(guān)協(xié)變量（如體型、生物標(biāo)志物、骨密度等），劑量選擇，主要終點(diǎn)選擇，樣本量大小及分配等，并評估區(qū)域間差異以及其能否被內(nèi)在和外在因素解釋的程度以及影響研究結(jié)果的可能性，可以采用最新的相關(guān)數(shù)據(jù)（如早期試驗(yàn)、既往同類產(chǎn)品研究經(jīng)驗(yàn)等）來研究區(qū)域差異的潛在來源，必要時(shí)可以對既往區(qū)域差異進(jìn)行分層分析，例如按照疾病嚴(yán)重程度或種族等內(nèi)在/外在因素對主要終點(diǎn)的反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整分析。通過上述分析，對于治療效果預(yù)期在年齡、人種和種族群體中存在差異時(shí)，必須進(jìn)行適當(dāng)設(shè)計(jì)，設(shè)置亞組，同時(shí)進(jìn)行關(guān)鍵試驗(yàn)和亞組特定試驗(yàn)。在臨床試驗(yàn)的實(shí)施階段，一般來說，為達(dá)到一般人群的治療效果無偏倚估計(jì)，應(yīng)當(dāng)制定合理的策略在一個(gè)或多個(gè)臨床試驗(yàn)中招募不同的人群（包括相關(guān)年齡、人種和種族群體）。在臨床試驗(yàn)完成后的分析階段，除應(yīng)當(dāng)對整體治療效果是否具有統(tǒng)計(jì)顯著性及臨床意義進(jìn)行判斷外，還應(yīng)按年齡、人種、種族群體提交招募患者的描述性統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，并在主要隨訪時(shí)間點(diǎn)對數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查，確認(rèn)在年齡、人種和種族等方面，主要有效性終點(diǎn)、主要安全性終點(diǎn)、關(guān)鍵次要終點(diǎn)是否存在臨床意義的亞組差異，調(diào)整其他協(xié)變量后等處理后亞組差異是否仍存在，以進(jìn)一步評估特定亞組（如年齡、人種和種族群體）是否存在受益風(fēng)險(xiǎn)比的差異[13-14]。目前囿于醫(yī)療器械注冊相關(guān)法規(guī)的限制，境外產(chǎn)品在中國申請注冊時(shí)首先必須滿足該產(chǎn)品在注冊申請人的注冊地或者生產(chǎn)地址所在國家（地區(qū)）已獲準(zhǔn)上市銷售的先決條件，因此尚無境外產(chǎn)品采用該策略在中國申請注冊，但在《醫(yī)療器械注冊管理辦法》等相關(guān)法規(guī)修訂后，有望一批產(chǎn)品采用該策略來迅速完成在全球的上市。

3 結(jié)語

人種和種族雖然不是唯一可以影響器械性能的人口統(tǒng)計(jì)變量，而且在不同的監(jiān)管機(jī)構(gòu)間，對于人種和種族的定義和鑒別也存在不同的理解和解釋，但仍是受高度關(guān)注但處理相對棘手的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量。在醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)全球化及醫(yī)療器械迭代日新月異的今天，讓新的醫(yī)療器械能及早在世界各地上市，減少不必要的資源浪費(fèi)和時(shí)間浪費(fèi)，全球的醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)和產(chǎn)業(yè)界有必要進(jìn)一步推動(dòng)對人種和種族認(rèn)識的統(tǒng)一，并推出可行的措施對這兩個(gè)變量進(jìn)行收集、統(tǒng)計(jì)、分析，為各國評估國外臨床數(shù)據(jù)的可接受性統(tǒng)一相關(guān)的技術(shù)指標(biāo)，加強(qiáng)醫(yī)療器械設(shè)計(jì)驗(yàn)證和確認(rèn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和可利用性。