楊建林，潘俊希，魯玲，張?zhí)m

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，云南 昆明 650032）

出生缺陷是指胎兒在母體子宮內(nèi)先天性發(fā)育不足，出生后表現(xiàn)為身體結(jié)構(gòu)、功能、代謝異常，其中染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常是導(dǎo)致出生缺陷的主要原因之一[1]。唐氏綜合征（down’s syndrome,DS）是最常見的非整倍體常染色體疾病，發(fā)生率約為1/400～1/1500，出生率約為1/600～1/800，發(fā)病率與母親年齡、既往生育史相關(guān)[2-4]。DS表型特征主要有智力障礙、身材矮小、肌張力低下、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、特殊外貌、先天性心臟病、胃腸道畸形、聽覺和視力障礙等，血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、白內(nèi)障、阿爾茨海默氏病發(fā)病率比正常人高[5-6]。大部分在5歲前死亡，平均壽命只有20歲左右，采取必要醫(yī)療技術(shù)治療生理缺陷，及早的康復(fù)訓(xùn)練可以提高壽命到55歲[7]。

中國每年約有90萬例新生兒發(fā)生出生缺陷，嚴(yán)重的影響我國人口素質(zhì)和兒童健康，出生缺陷是造成我國圍產(chǎn)兒死亡和兒童殘疾的主要原因之一[8]。隨著醫(yī)療技術(shù)的提高和建立三級(jí)預(yù)防體系，新生兒出生缺陷發(fā)生率有所下降，但依舊嚴(yán)峻?；純旱某錾o社會(huì)以及家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，采取產(chǎn)前篩查預(yù)防出生缺陷是非常有必要的[9]。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月至2017年7月于我院進(jìn)行產(chǎn)前檢查的9965例孕婦，超聲確定胎兒正常存活并且孕周要求15～21+6W，孕婦知情同意并認(rèn)可篩查的局限性，雙胎、多胎、雙胎一胎停育不在檢測范圍。

1.2 方法 超聲確定胎兒孕周在15～21+6W，采集孕婦出生日期、體重、糖尿病、孕產(chǎn)史等信息，簽署知情同意書，抽取空腹孕婦外周血3～4 ml，采用貝克曼ACCESS 2全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)定量檢測孕婦血清AFP、總β-HCG、uE3、INH A。室內(nèi)質(zhì)控品購買自伯樂公司，檢測系統(tǒng)每年校準(zhǔn)一次，室內(nèi)質(zhì)控變異系數(shù)要求CV<5%，參加衛(wèi)生部室間質(zhì)評(píng)。騰程孕中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查分析軟件（V1.1）結(jié)合孕婦的生化標(biāo)志物、分娩年齡、體重、IVF、糖尿病等信息計(jì)算胎兒罹患唐氏綜合征、18三體綜合征、神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)度，唐氏綜合征截?cái)嘀担?/300、18三體綜合征截?cái)嘀担?/334、神經(jīng)管缺陷截?cái)嘀担篈FP≥2.0 MOM。唐氏綜合征、18三體高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，建議進(jìn)行羊水穿刺確診，神經(jīng)管缺陷高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦建議行超聲檢查，低風(fēng)險(xiǎn)孕婦正常產(chǎn)檢。孕期B超提示胎兒異常軟指標(biāo)（如鼻骨缺失、四肢短小等），依舊建議進(jìn)行羊水穿刺排查胎兒染色體。

1.3 隨訪 本院羊水穿刺的孕婦隨訪查閱羊水穿刺結(jié)果，本院分娩的孕婦可通過醫(yī)院病歷系統(tǒng)進(jìn)行回訪，外院分娩孕婦通過電話進(jìn)行回訪，并對(duì)胎兒出生后健康情況進(jìn)行回訪登記，

2 結(jié)果

2.1 篩查結(jié)果 9965例篩查的孕婦中，平均年齡29.03歲，平均孕周17+3W。唐氏綜合征篩查高風(fēng)險(xiǎn)502例，篩查陽性率5.09%。18三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)17例，篩查陽性率0.17%。神經(jīng)管缺陷高風(fēng)險(xiǎn)289例，篩查陽性率2.90%。預(yù)產(chǎn)年齡大于35歲的孕婦唐氏高風(fēng)險(xiǎn)144例，篩查陽性率20.60%，18三體高風(fēng)險(xiǎn)7例，篩查陽性率1%，神經(jīng)管缺陷高風(fēng)險(xiǎn)24例，篩查陽性率3.4%。預(yù)產(chǎn)年齡小于35歲的孕婦唐氏綜合征高風(fēng)險(xiǎn)358例，篩查陽性率3.86%，18三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)10例，篩查陽性率1‰,神經(jīng)管缺陷高風(fēng)險(xiǎn)265例,篩查陽性率2.80%。年齡≥35歲的孕婦篩查陽性率高于≤35歲的孕婦，見表1。

表1 篩查結(jié)果

2.2 確診結(jié)果 9 965例孕婦中確診。其中12例DS，4例18三體綜合征，2例克氏綜合征，1例羅伯遜易位，3例神經(jīng)管缺陷。四聯(lián)篩查共篩查出唐氏綜合征10例，檢出率83.3%（10/12），唐氏綜合征漏篩2例，篩查風(fēng)險(xiǎn)值分別為1/304和1/2164，2例病例胎兒超聲均提示鼻骨缺失。18三體和神經(jīng)管缺陷未有漏篩，檢出率100%。確診為唐氏綜合征的胎兒孕中期超聲有5例提示鼻骨缺失，發(fā)生率42.0%，其中一例超聲提示右耳墩畸形且無耳道。確診孕婦平均預(yù)產(chǎn)年齡35.5歲，確診為唐氏綜合征的孕婦血清AFP MOM值范圍為0.47～1.55，平均值為0.93，總β-hCG MOM值范圍為1.24～4.84，平均值為2.87，uE3MOM值范圍為0.31～1.06，平均值為0.74，INH A MOM值范圍為1.70～4.35，平均值為2.70。確診DS的標(biāo)志物變化與文獻(xiàn)報(bào)道一致。見表2-4。

表2 唐氏綜合征確診結(jié)果

3 討論

產(chǎn)前篩查是降低出生缺陷的有效手段，由于區(qū)域差異以及經(jīng)濟(jì)情況不同，孕中期血清產(chǎn)前篩查主要有二聯(lián)、三聯(lián)、四聯(lián)，檢出率在60%～87%之間，四聯(lián)對(duì)唐氏綜合征胎兒檢出率82%～87%[10]。隨著孕婦年齡的增加，孕育唐氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn)就隨之增高，本文高齡孕婦（≥35歲）確診率高于預(yù)產(chǎn)年齡（＜35歲）的孕婦，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。本文中還檢出2例XXY和1例平衡易位，說明篩查對(duì)其他染色體非整倍體也有提示作用。

多種因素影響產(chǎn)前篩查的結(jié)果，孕婦信息的準(zhǔn)確性、基礎(chǔ)疾病是主要的原因。其中計(jì)算孕周的超聲參數(shù)頭臀長（CRL）、雙頂徑（BPD）存在的誤差，可以導(dǎo)致假陰性結(jié)果，唐氏綜合征風(fēng)險(xiǎn)值為1/304的病例，超聲重新校準(zhǔn)孕周后，風(fēng)險(xiǎn)值校正為1/153，將檢出率提升為91.6%，妊娠早期（＜14周），頭臀長是確定孕周的最好指標(biāo)，使用頭臀長（10 mm～84 mm）確定孕周較為準(zhǔn)確[11]，妊娠中晚期超聲確定孕周，需要聯(lián)合考慮雙頂徑、頭圍、腹圍和股骨長度等四項(xiàng)參數(shù)[12]，因此孕早期采用頭臀長（CRL）參數(shù)計(jì)算孕周比中晚期采用雙頂徑（BPD）計(jì)算的孕周準(zhǔn)確度要高。中孕期檢測的四項(xiàng)指標(biāo)，由胎盤或胎兒合成分泌，通過血液循環(huán)進(jìn)入母親血液，孕期母體基礎(chǔ)疾病、胎盤疾病、胎兒發(fā)育不良都會(huì)導(dǎo)致生化指標(biāo)異常，影響產(chǎn)前篩查的結(jié)果。母血清一項(xiàng)或多項(xiàng)生化指標(biāo)異常，反映胎兒、胎盤、母體異常，如果不加以干預(yù)則可能發(fā)展為不良妊娠結(jié)局[13]。AFP對(duì)胎兒的神經(jīng)管缺損、脊柱裂、無腦兒、胎死宮內(nèi)等都有較好的預(yù)測作用，HCG對(duì)異位妊娠、滋養(yǎng)層細(xì)胞疾病（葡萄胎、絨毛膜上皮癌）等有一定的輔助診斷作用，uE3對(duì)胎盤功能、胎兒生長情況有監(jiān)測作用，抑制素A對(duì)易位妊娠、子癇前期、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥等都有預(yù)測作用[14]。

表3 18三體確診結(jié)果

表4 其它染色體確診結(jié)果

1997年Lo等發(fā)現(xiàn)母血中含有胎兒的游離DNA[15]，孕7周以后隨著孕周的增加胎兒游離DNA的含量上升,并對(duì)胎兒游離DNA進(jìn)行檢測與分析，為胎兒非整倍體的檢測提供了新的技術(shù)路線。研究顯示[16]，無創(chuàng)產(chǎn)前篩查對(duì)21三體綜合征、18三體綜合征、13三體綜合征的靈敏度分別為95.9%、86.5%、77.5%,特異性分別為99.9%、99.8%、99.9%，其敏感性、特異性與染色體核型結(jié)果有較高的一致性。無創(chuàng)DNA雖然有較高的檢出率和較低的假陽性率，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)和不能篩查神經(jīng)管缺陷等局限性，目前還是普遍采用血清學(xué)篩查，篩查高風(fēng)險(xiǎn)或臨界風(fēng)險(xiǎn)再考慮無創(chuàng)DNA或羊水穿刺，減少羊水穿刺對(duì)胎兒和產(chǎn)婦的創(chuàng)傷[17]。